專利名稱：抑制骨吸收的方法
本分案申請的母案申請日為1998年7月17日、申請?zhí)枮?00410055735.0、發(fā)明名稱為“抑制骨吸收的方法”。
相關(guān)申請的交叉引用本發(fā)明涉及申請日為1998年4月15日的美國申請流水號09/060,419和申請日為1997年7月23日的美國臨時申請流水號60/053,535和申請日為1997年7月22日的美國臨時申請流水號60/053,351申請，以上專利申請的內(nèi)容被收作本文參考。
本發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用于哺乳動物中抑制骨吸收，同時，減少胃腸副作用的發(fā)生或可能發(fā)生的口服方法。所述方法包括按照連續(xù)方案給需要治療的哺乳動物口服單位劑量的藥物有效量雙膦酸類，該方案具有一定用藥間隔選自每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥，每月2次用藥。本發(fā)明還涉及用于實施所述方法的藥用組合物和藥盒。
本發(fā)明背景人類和其它哺乳動物的多種疾病涉及異常的骨吸收或與之相關(guān)。這些疾病包括(但不限于)骨質(zhì)疏松、佩吉特氏(Paget)病、假體周骨損失或骨質(zhì)溶解、和惡性高血鈣病。所述疾病中最常見的是骨質(zhì)疏松，這種病在絕經(jīng)后女性中的發(fā)病表現(xiàn)最為常見。骨質(zhì)疏松是以骨質(zhì)量低和骨組織的微結(jié)構(gòu)損傷為特征的系統(tǒng)性骨骼疾病，其后果是增加了骨骼的脆性和容易骨折。由于骨質(zhì)疏松以及與骨損失相關(guān)的其它疾病是慢性疾病，據(jù)信，適當(dāng)?shù)闹委熗ǔＲ舐蕴幹谩?br> 被稱為破骨細胞的多核細胞決定著通過一種被稱為骨吸收的過程引起的骨損失。眾所周知的是，雙膦酸類是破骨骨吸收的選擇性抑制劑，這使得所述化合物成為治療或預(yù)防由異常骨吸收引起的或與異常骨吸收相關(guān)的多種全身性或局部骨吸收疾病的重要治療劑。參見H.Fleisch，“用于骨疾病的雙膦酸類，從實驗室到患者”，第2版，Parthenon出版(1995)，該書被全文收作本文的參考文獻。
目前，已有有效的雙膦酸類化合物阿侖膦酸類的大量臨床前資料和臨床資料。有證據(jù)表明，其它雙膦酸類，如瑞日膦酸類、替魯膦酸類、衣班膦酸類和唑侖膦酸類具有很多與阿侖膦酸類相同的特性，包括作為破骨骨吸收抑制劑的高效力。較早的雙膦酸類化合物-羥乙二膦酸類也能抑制骨吸收。不過，與更有效的雙膦酸類不同，羥乙二膦酸類在臨床使用的劑量下會妨礙礦物化，并可能導(dǎo)致骨軟化，即一種會導(dǎo)致不希望的骨礦化減弱的疾病。參見Boyce，B.F.Fogelman，I.，Ralston，S.等(1984)Lancet 1(8381)，pp.821-824(1984)，和Gibbs，C.J.，Aaron，J.E.；Peacock，M.(1986)“英國醫(yī)學(xué)雜志”292，pp.1227-1229(1986)，以上兩篇文獻被全文收作本文的參考文獻。
雙膦酸類盡管具有治療作用，但不易通過胃腸道吸收。參見B.J.Gertz等，“阿侖膦酸鈉的臨床藥理學(xué)，骨質(zhì)疏松抑制”，增補3S13-16(1993)和B.J.Gertz等，“阿侖膦酸類的口服生物利用率的研究”，“臨床藥理學(xué)&治療”，第58卷，No3，pp.288-298，1995年9月，以上文獻被全文收作本文的參考文獻。業(yè)已利用靜脈給藥法克服了這種生物利用率問題。不過，靜脈服用費用高，并且不方便，特別是當(dāng)必須對患者進行持續(xù)數(shù)小時的靜脈輸液并重復(fù)進行時尤其如此。
如果需要口服雙膦酸類，必須服用較大劑量，以補償胃腸道的低生物利用率。為了克服這種低生物利用率，通常建議患者在空腹時服用所述雙膦酸類，并且，在服用后至少過30分鐘再進食。不過，很多患者發(fā)現(xiàn)這種每天進行的禁食很不方便。而且，口服還伴有胃腸副作用，特別是對食管的不利作用。參見Fleisch的文獻(同上)。這些作用似乎與雙膦酸類在食管中的刺激作用相關(guān)，這一問題會由于回流胃酸的存在而加劇。例如，雙膦酸類、帕米膦酸類與食管潰瘍相關(guān)。參見E.G.Lufkin等，“帕米膦酸類胃腸道忍受性未被認(rèn)識的問題，骨質(zhì)疏松國際交流”，4320-322(1994)，該文獻被全文收作本文的參考文獻。盡管不是一個普通問題，但阿侖膦酸類的使用與食管炎和/或食管潰瘍相關(guān)。參見P.C.De Groen等，“與使用阿侖膦酸類相關(guān)的食管炎”，“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”，335卷，No.124，pp.1016-1021(1996)，D.O.Castell，“Pill食管炎-阿侖膦酸類治療病歷”，“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”，335卷，No.124，pp.1058-1059(1996)，和U.A.Liberman等，“食管炎和阿侖膦酸類”，“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”，335卷，No.124，pp.1069-1070(1996)，以上文獻被全文收作本文的參考文獻。業(yè)已證實雙膦酸類胃腸道副作用的程度隨著劑量的加大而提高。參見C.H.Chestnut等，“絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松女性的阿侖膦酸類治療多劑量對骨質(zhì)量和骨重建的影響”，“美國醫(yī)學(xué)雜志”，99卷，pp.144-152(1995年8月)，該文獻被全文收作本文的參考文獻。另外，這種食管副作用似乎在未服用含有適量液體的雙膦酸類的患者，或在服用后不久即躺下的患者(因為增加了食管回流的機會)中更普遍。
現(xiàn)有的口服雙膦酸類療法通常分成兩類(1)使用連續(xù)的每日治療療法，和(2)使用治療和休息階段循環(huán)方案療法。
連續(xù)的每日治療方案通常涉及長期給藥較低劑量的雙膦酸類化合物，其目的是在治療期的過程中輸送所需的累積治療劑量。不過，連續(xù)的每天服藥因為反復(fù)的、連續(xù)的、和累積性刺激胃腸道而導(dǎo)致不利的胃腸道作用潛在危害。另外，因為雙膦酸類應(yīng)當(dāng)在禁食之后空腹服用，并保持直立姿勢至少30分鐘，許多患者發(fā)現(xiàn)每天用藥十分麻煩。這些因素因此影響了患者的合作，嚴(yán)重時甚至需要中斷治療。
由于某些雙膦酸類，如羥乙二膦酸類每天服用，幾天以后，確實會導(dǎo)致骨礦化下降，即骨軟化的缺陷，提出了周期性治療方案。被全文收作本文參考文獻的1988年8月2日授予Flora等的US4,761,406披露了一種為了減輕骨礦化減弱，同時又能提供治療性抗吸收作用的周期性方案。一般，周期性方案的特征是與連續(xù)治療方案相反是間斷性的，并具有雙膦酸類給藥治療期和使雙膦酸類的系統(tǒng)水平恢復(fù)到基礎(chǔ)水平的非治療階段。不過，與連續(xù)用藥相比，所述周期性方案似乎會導(dǎo)致治療性抗吸收效力減弱。有關(guān)瑞日膦酸類的資料表明，對于增加抗骨吸收效果來說，周期性用藥確實不如連續(xù)的每日用藥有效。參見L.Mortensen等，“通過瑞日膦酸類預(yù)防早期絕經(jīng)后骨損失”，“骨質(zhì)和礦物研究雜志”，10卷，增補1，p.s140(1995)，該文獻被全文收作本文參考文獻。另外，所述周期性方案未消除或降低不利的胃腸道作用，因為這種方案通常使用每日多劑量用藥階段。另外，周期性方案使用起來比較麻煩，并具有患者不愿接受的缺陷，因此，損害了其治療效力。被全文收作本文參考文獻的于1994年11月22日授予Strein的US5,366,965，試圖通過口服、皮下、或靜脈內(nèi)施用多膦酸類化合物解決不利的胃腸作用問題，按照具有骨吸收抑制階段和非治療恢復(fù)階段的間斷用藥方案進行。不過，該方案具有不連續(xù)和不規(guī)律的缺陷，并且需要20到120天的非治療階段。被全文收作本文的參考文獻的授予Goodship等的公開于1995年11月16日的PCT申請WO95/30421披露了用各種雙膦酸類化合物預(yù)防假肢松動和移動的方法。披露了每周1次服用部分雙膦酸類劑量的方法。不過，該參考文獻未能具體解決不利的胃腸作用問題或者披露較大或多個劑量給藥法。
從現(xiàn)有的知識可以了解，每日治療方案和周期性治療方案都具有缺陷，并且有必要開發(fā)一種能克服所述缺陷的用藥方案。
在本發(fā)明中，可能與每日或周期性用藥相關(guān)的不利的胃腸道作用可以通過按照連續(xù)的方案服用較大單位劑量的雙膦酸類而減弱，該方案選自下列用藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥，和每月2次用藥。換句話說，與以較高的用藥頻率服用較低劑量的方案相比，以較大的劑量和較低的用藥頻率服用雙膦酸類可產(chǎn)生較小胃腸副作用，特別是食管副作用。考慮到有關(guān)報導(dǎo)表明胃腸副作用將會隨著雙膦酸類劑量的加大而增加，這一結(jié)果是另人吃驚的。本發(fā)明的所述服用方法特別有利于治療業(yè)已被確診為患有或易感上胃腸道疾病的患者。例如，胃腸道回流疾病(即“GERD”)，食管炎、消化不良(即胃灼熱)、潰瘍、及其它相關(guān)疾病。在所述患者中，常規(guī)雙膦酸類治療能潛在地加劇或誘發(fā)上述胃腸道疾病。
從患者的生活方式角度來看，本發(fā)明的方法也比每日或周期性用藥方案方便。患者較少經(jīng)受必須空腹服藥，并且必須在服藥后禁食至少30分鐘的不方便之處。另外，患者也不必遵循復(fù)雜的服藥方案。本發(fā)明的方法可能具有改善患者的合作的優(yōu)點，這種合作可能轉(zhuǎn)變成更好的治療效果。
本發(fā)明的一個目的是提供一種抑制骨吸收及其相關(guān)癥狀的方法。
本發(fā)明的一個目的是提供一種治療異常骨吸收及其相關(guān)癥狀的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種預(yù)防異常骨吸收及其相關(guān)癥狀的方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種口服方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于人類的所述方法。
本發(fā)明的再一個目的是提供用于以下患者的方法所述患者業(yè)已確診為患有或易感上胃腸道疾病，例如，胃腸道回流疾病(即“GERD”)、食管炎、消化不良(即胃灼熱)、潰瘍、及其它相關(guān)疾病。
本發(fā)明的又一個目的是提供同時能減少胃腸副作用的發(fā)生或可能發(fā)生的所述方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供這樣的方法，該方法包括連續(xù)的用藥方案，該方案選用下述用藥間隔每周1次用藥、每周2次用藥、每2周1次用藥、和每月2次用藥。
本發(fā)明的另一個目的是提供包括連續(xù)用藥方案的方法，所述用藥方案有大約每3天1次到大約每16天1次的用藥周期。
本發(fā)明的另一個目的是提供所述連續(xù)用藥方案被維持到獲得期望的治療效果為止的方法。
本發(fā)明的另一個目的是為骨質(zhì)疏松哺乳動物，優(yōu)選骨質(zhì)疏松人類治療或預(yù)防異常骨吸收。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于本發(fā)明方法的藥用組合物和藥盒。
通過以下詳細說明可以方便地理解本發(fā)明的上述及其它目的。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及用于為需要治療的哺乳動物中抑制骨吸收的方法，同時，能減小胃腸副作用的發(fā)生或可能發(fā)生。所述方法包括按照連續(xù)方案以單位劑量給所述哺乳動物口服藥物有效量的膦酸類，該方案選用下述用藥間隔每周1次用藥、每周2次用藥、每2周1次用藥、和每月2次用藥，其中，所述連續(xù)方案被維持到使所述哺乳動物獲得希望的治療效果為止。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及包括下述連續(xù)用藥方案的方法，該用藥方案有大約每3天1次到大約每16天1次的用藥周期。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及為需要這種治療的哺乳動物治療異常骨吸收的方法。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及為需要預(yù)防的哺乳動物預(yù)防異常骨吸收的方法。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及可用于人類的所述方法。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及可用于被確診為患有或易感上胃腸道疾病的人類的所述方法。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防哺乳動物骨質(zhì)疏松的方法。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防人類骨質(zhì)疏松的方法。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及用于人類抑制骨吸收，或治療或預(yù)防異常骨吸收的方法，該方法包括給所述人類服用含相當(dāng)大約8.75-大約140mg阿侖膦酸活性物的雙膦酸類，所述雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類、其可藥用的鹽、及其混合物。
在其它實施方案中，本發(fā)明涉及含有大約8.75-大約140mg阿侖膦酸活性物的雙膦酸類的藥用組合物，所述雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類、其可藥用的鹽、及其混合物。
本文所采用的所有百分比和比例除非另有說明，都是以重量為單位的。本文所披露的發(fā)明可以包含必需成分以及視需要添加的成分、組分以及本文所披露的方法，或者說由這些組成，或基本上由這些組成。
附圖的簡要說明

圖1是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自用5天連續(xù)時間，分5次服用5個單獨劑量的50ml的模擬胃液，最后一次輸注之后馬上宰殺的動物。
圖2是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自用5天連續(xù)時間，分5次服用5個單獨劑量的50ml含有0.20mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液，最后一次輸注之后馬上宰殺的動物。
圖3是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自輸注單一劑量的50ml含有0.8mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液之后24小時宰殺的動物。
圖4是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自輸注單一劑量的50ml含有0.8mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液之后7天宰殺的動物。
圖5是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自每周1次，即每7天1次服用4個分開的50ml含有0.8mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液的劑量，最后一次輸注之后7天宰殺的動物。
圖6是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自每周2次，即每3-4天1次服用8個分開的50ml含有0.40mg/ml阿侖膦酸類的模擬胃液的劑量，最后一次輸注之后4天宰殺的動物。
圖7是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自5天連續(xù)時間分5次服用5個單獨劑量的50ml含有0.20mg/ml瑞日膦酸類的模擬胃液，最后一次輸注之后馬上宰殺的動物。
圖8是犬食管組織(用石蠟包埋，并用蘇木精和洋紅染色)的顯微照片(共放大270倍)，所述組織獲自5天連續(xù)時間分5次服用5個單獨劑量的50ml含有4.0mg/ml替魯膦酸類的模擬胃液，最后一次輸注之后馬上宰殺的動物。
本發(fā)明說明本發(fā)明涉及用于抑制需要治療的哺乳動物骨吸收的方法，優(yōu)選口服方法，同時，能減少胃腸副作用的發(fā)生或潛在發(fā)生。本發(fā)明涉及治療或預(yù)防需要這種治療或預(yù)防的哺乳動物異常骨吸收的方法。本發(fā)明的方法包括以單位劑量給哺乳動物口服藥物有效量的雙膦酸類，其中，所述劑量是按照連續(xù)方案服用的，該方案選用下述給藥間隔每周1次用藥，每周2次用藥，每2周1次用藥，以及每月2次用藥。在其它實施方案中，本發(fā)明涉及包括連續(xù)用藥方案的方法，該方案有大約每3天1次到大約每16天1次的用藥周期。通常，所述連續(xù)用藥方案一直維持到所述哺乳動物獲得希望的治療效果為止。
本發(fā)明每一次用藥時，使用比以前通常用量更大的單位劑量雙膦酸類，而因用藥方案的選擇，降低了可能的胃腸副作用。而且，所述方法更為方便，因為減弱了與每天服藥相關(guān)的缺陷。
本發(fā)明的方法通常為需要雙膦酸類治療的哺乳動物給藥。所述哺乳動物優(yōu)選為人類患者，特別是需要抑制骨吸收的患者，如需要治療或預(yù)防異常骨吸收的患者。
本發(fā)明的服用方法特別適用于對業(yè)已被確診為患有或易感上胃腸道疾病，例如GERD、食管炎、消化不良、潰瘍等的患者實施雙膦酸類治療。在所述患者中，常規(guī)雙膦酸類治療可能潛在地加劇或誘發(fā)胃腸道疾病。
本文所說的術(shù)語“藥物有效量”指按照需要的治療方案服用時能產(chǎn)生希望的治療效果或產(chǎn)生反應(yīng)的所述雙膦酸類化合物的量。所述雙膦酸類的優(yōu)選藥物有效量是抑制骨吸收量。
本文所說的術(shù)語“減少胃腸副作用的發(fā)生或可能發(fā)生”是指減輕、預(yù)防、減弱、或減少在胃腸道，即食管、胃、腸、和直腸，特別是上胃腸道，即食管和胃，產(chǎn)生不希望的副作用的發(fā)生或可能發(fā)生。非限定性的胃腸副作用包括(但不限于)GERD，食管炎、消化不良、潰瘍、食管刺激、食管穿孔、腹痛、和便秘。
本文所使用的術(shù)語“異常骨吸收”是指骨吸收的程度超過了骨生成的程度，這種異常是局部的或發(fā)生在整個骨骼中。另外，“異常骨吸收”可能與有異常結(jié)構(gòu)的骨骼形成相關(guān)。
本文所說的術(shù)語“抑制骨吸收”是指通過直接或間接方式改變破骨細胞的形成或其活性的治療或預(yù)防骨吸收的方法。抑制骨吸收是指治療或預(yù)防骨損失，特別是通過直接或間接方式改變破骨細胞形成或其活性，將礦化階段和/或有機基質(zhì)階段出現(xiàn)的排除現(xiàn)有骨骼的現(xiàn)象加以抑制。
本文所使用的“連續(xù)方案”或“連續(xù)劑量用藥方案”是指所述用藥方案被重復(fù)到獲得希望的治療效果。所述連續(xù)方案或連續(xù)劑量用藥方案有別于周期性或間斷性用藥。
本文所使用的術(shù)語“直到獲得希望的治療效果”是指按照所選擇的用藥方案連續(xù)地服用雙膦酸類化合物，直到醫(yī)師或研究者觀察到針對所述疾病或癥狀所期望的臨床或醫(yī)學(xué)效果。對于本發(fā)明的治療方法來說，連續(xù)地服用雙膦酸類化合物，直到觀察到在骨質(zhì)或結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)希望的變化。在這種情況下，所希望的目標(biāo)是獲得骨質(zhì)的增加或用最正常的骨結(jié)構(gòu)取代異常骨結(jié)構(gòu)。對于本發(fā)明的預(yù)防方法來說，根據(jù)需要連續(xù)地服用雙膦酸類化合物，以預(yù)防不希望的癥狀。在這種情況下，其目的通常是維持骨質(zhì)密度。服用期的非限定性例子可以從大約2周至哺乳動物的剩余生命期。對于人類來說，服用期可以優(yōu)選為大約2周到大約20年，更優(yōu)選為大約1個月到大約20年，更優(yōu)選為大約6個月到大約10年，最優(yōu)選為大約1年到大約10年。
本發(fā)明方法本發(fā)明包括抑制哺乳動物骨吸收的方法。本發(fā)明還包括治療哺乳動物異常骨吸收的方法。本發(fā)明還包括用于預(yù)防哺乳動物異常骨吸收的方法。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述哺乳動物是人類。
本發(fā)明的方法沒有現(xiàn)有治療方法可能導(dǎo)致或增加胃腸副作用的可能，或需要煩瑣的、無規(guī)律的、或復(fù)雜的用藥方案。
本發(fā)明包括一種連續(xù)用藥方案，以便按照下列用藥間隔有規(guī)律地服用單位劑量的雙膦酸類每周1次用藥、每周2次用藥、每2周1次用藥、和每月2次用藥。
每周1次用藥是指每周1次服用單位劑量的雙膦酸類，即在為期7天的時間內(nèi)服用1次，優(yōu)選在每1周的同一天服用。在所述每周1次的用藥方案中，所述單位劑量通常約為每7天服用。每周1次用藥方案的非限定性例子是在每個星期天服用單位劑量的雙膦酸類。優(yōu)選不連續(xù)幾天服用所述單位劑量，但每周1次用藥方案可以包括分別落入兩個不同星期內(nèi)的兩個連續(xù)日子里服用單位劑量的用藥方案。
每周2次用藥是指每周2次服用單位劑量的雙膦酸類，即在為期7天的時間內(nèi)服用2次，優(yōu)選在每1周時間內(nèi)的相同兩天服用。在每周2次的用藥方案中，每1個單位劑量通常每3-4天服用1次。每周2次用藥方案的非限定性例子是在每個星期天和星期三服用單位劑量的雙膦酸類。所述單位劑量優(yōu)選不在同一天或連續(xù)幾天里服用，但每周2次用藥方案可以包括在同一周或不同周連續(xù)二天里服用單位劑量。
每2周1次用藥是指在為期2周的時間里服用1個單位劑量的雙膦酸類，即在為期14天的時間內(nèi)服用1次，優(yōu)選在每2周的同一天服用。在每周2次的用藥方案中，通常大約每隔14天服用1個單位劑量。每2周1次用藥方案的非限定性例子是在每隔1周的星期天服用1個單位劑量的雙膦酸類。優(yōu)選不連續(xù)幾天服用所述單位劑量，但每2周1次的用藥方案可以包括在兩個不同周的時間內(nèi)連續(xù)二天服用所述單位劑量。
每月2次用藥是指在日歷上的一個月時間內(nèi)服用2個單位劑量的雙膦酸類，即服用2次。對于每月2次的方案來說，所述劑量優(yōu)選是在每個月的相同的2天服用。在每月2次的用藥方案中，通常大約每14-16天服用1個單位劑量。每月2次的用藥方案的非限定性例子是在每個月的第1天前后和每個月的第15天，即每個月的中間點前后用藥。所述單位劑量優(yōu)選不在同一天或連續(xù)幾天里服用，但可以包括在1個月內(nèi)的或在不同月份內(nèi)的連續(xù)二天里服用所述單位劑量。本文所定義的每月2次方案不同于，并且不包括每2周1次的用藥方案，因為這兩種方案具有不同的周期，并導(dǎo)致在長時間內(nèi)服用不同的劑量數(shù)。例如，在1年時間內(nèi)，按照每月2次的方案一共要服用大約24個劑量(在1年中有12個月)，而按照每2周1次的用藥方案一共要服用大約26個劑量(因為1年有42周)。
在本發(fā)明的其它實施方案或說明中，所述單位劑量是從大約每3天1次到大約每16天1次范圍內(nèi)的周期性服用。
本發(fā)明的方法和組合物可用于抑制骨吸收，并用于治療和預(yù)防異常骨吸收以及相關(guān)癥狀。所述癥狀包括全身性和局部的骨損失。另外，具有異常結(jié)構(gòu)的骨的形成，如佩吉特氏病中的情況，可能與異常骨吸收相關(guān)。術(shù)語“全身性骨損失”是指在多個骨骼部位或在整個骨骼系統(tǒng)上的骨損失。術(shù)語“局部骨損失”是指在一個或幾個特定的骨骼部位的骨損失。
全身性骨損失通常與骨質(zhì)疏松相關(guān)。骨質(zhì)疏松最常見于絕經(jīng)后女性，其中，雌激素產(chǎn)量已大大減少。不過，骨質(zhì)疏松也可以由類固醇引起，并且業(yè)已在男性中觀察到由于衰老而出現(xiàn)。骨質(zhì)疏松可以由疾病引起，例如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，它還可以由繼發(fā)性原因引起，例如，糖皮質(zhì)素治療，或者可能由不明確的原因引起，即自發(fā)性骨質(zhì)疏松。在本發(fā)明中，優(yōu)選方法包括治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松人的異常骨吸收。
局部骨損失與牙周疾病、骨折、假體周骨質(zhì)溶解(換句話說，在接近假體置入部位附近發(fā)生的骨吸收)相關(guān)。
全身性或局部骨損失可能因為不活動而發(fā)生，這是被限制在床上或輪椅上的病人，或者肢體被打石膏或做牽引的患者中經(jīng)常遇到的問題。
本發(fā)明的方法和組合物可用于治療和或預(yù)防以下癥狀或疾病骨質(zhì)疏松，可以包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松，類固醇引起的骨質(zhì)疏松，男性骨質(zhì)疏松，疾病引起的骨質(zhì)疏松，自發(fā)性骨質(zhì)疏松，佩吉特氏(Paget)??；異常增加的骨翻轉(zhuǎn)；牙周疾病；與假體周骨質(zhì)溶解相關(guān)的局部骨損失；和骨折。
本發(fā)明的方法是具體由用于治療和/或預(yù)防哺乳動物的假體松動和假體移動所排除的方法，如在1995年11月16日授予Goodship等的PCT申請WO95/30421中所披露的，該文獻被全文收作本文的參考文獻。
雙膦酸類本發(fā)明的方法和組合物包括雙膦酸類。本發(fā)明的雙膦酸類相當(dāng)于以下化學(xué)式 其中A和X分別各自選自下列一組H、OH、鹵素、NH2、SH、苯基、C1-C30烷基、C1-C30取代烷基、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、C1-C10烷氧基、C1-C10烷基或苯基取代的硫基、C1-C10烷基取代的苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、和芐基。
在上述化學(xué)式中，所述烷基可以是直鏈的、支鏈的、或環(huán)狀的，其前提是能為該化學(xué)式選擇足夠的原子。C1-C10取代烷基可以包括多種取代基，其非限定性例子包括選自下列一組的取代基苯基、吡啶基、呋喃基、吡咯烷基、咪唑基、NH2、C1-C10烷基或二烷基取代的NH2、OH、SH、和C1-C10烷氧基。
在上述化學(xué)式中，A可以包括X，而X可以包括A，這樣這兩個基團可以構(gòu)成同一個環(huán)狀結(jié)構(gòu)的部分。
上述化學(xué)式還可以包括A和/或X取代基的復(fù)合碳環(huán)、芳族、和雜原子結(jié)構(gòu)，其非限定性例子包括萘基、喹啉基、異喹啉基、金剛烷基、和氯苯硫基。
優(yōu)選結(jié)構(gòu)是這樣的，其中，A選自H、OH、和鹵素，而X選自C1-C30烷基、C1-C30取代烷基、鹵素、和C1-C10烷基或苯基取代的硫基。
更優(yōu)選的結(jié)構(gòu)是這樣的，其中，A選自H、OH、和Cl，而X選自C1-C30烷基、C1-C30取代烷基、Cl和氯苯硫基。
最優(yōu)選的是，A是OH，而X是3-氨丙基部分，因此，所產(chǎn)生的化合物是4-氨基-1，-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸類，即阿侖膦酸類。
所述雙膦酸類的藥用鹽及衍生物也可用于本發(fā)明。鹽的非限定性例子包括選自下列一組的鹽堿金屬、堿土金屬、銨、和一-、和二-、三-、或四-C1-C30烷基取代的銨。優(yōu)選的鹽選自下列一組鈉、鉀、鈣、鎂、和銨鹽。衍生物的非限定性例子包括選自下列一組的衍生物酯、水合物、和酰胺。
本文所使用的“可藥用的”是指所述雙膦酸類的鹽和衍生物具有與產(chǎn)生這種鹽和衍生物的游離酸形式相同的總體藥理學(xué)特性，并且從毒性角度看可以接受。
應(yīng)當(dāng)指出的是，本文所使用的術(shù)語“雙膦酸類”在表示本發(fā)明的治療劑時其含義還包括二膦酸類、雙膦酸和二膦酸，以及所述物質(zhì)的鹽及衍生物。在表示雙膦酸類或若干雙膦酸類時，具體名稱的使用其用意并非限定本發(fā)明的范圍，除非特別指明。由于本領(lǐng)域技術(shù)人員或普通技術(shù)人員目前使用混合命名法，本發(fā)明中有關(guān)雙膦酸類化合物的具體重量或百分比是以酸的活性重量為基礎(chǔ)的，除非另有說明。例如，短語“選自阿侖膦酸類的大約70mg抑制骨吸收雙膦酸類，其可以藥用的鹽，及其混合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎(chǔ)計算”是指所選擇的雙膦酸類化合物的例子是以70mg阿侖膦酸為基礎(chǔ)計算的。
可用于本發(fā)明的雙膦酸類的非限定性例子包括以下化合物阿侖膦酸，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸。
阿侖膦酸類(又稱為阿侖膦酸鈉或一鈉三水合物)，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物。
阿侖膦酸和阿侖膦酸類披露于1990年5月1日授予Kieczykowski等的US4,922,007，和1991年5月28日授予Kieczykowski等的US5,019,651中，以上兩件專利被全文收作本文的參考文獻。
環(huán)庚基氨基亞甲基-1，1-雙膦酸，YM175，Yamanouchi(西馬膦酸類)，披露于1990年11月13日授予Isomura等的US4,970,335中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
1，1-二氯亞甲基-1，1-二膦酸(氯屈膦酸)，和二鈉鹽(氯屈膦酸鹽，寶潔公司)，披露于比利時專利672,205(1966)和“有機化學(xué)雜志”32，4111(1967)中，以上兩份文件被全文收作本文的參考文獻。
1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基-1，1-雙膦酸(EB-1053)。
1-羥基乙烷1，1-二膦酸(羥乙二膦酸)。
1-羥基-3-(N-甲基-N-戊氨基)亞丙基-1，1-雙膦酸，又被稱作BM-210955，Boehringer-Mannheim(衣班膦酸類)，披露于1990年5月22日授權(quán)的US4,927,814中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
6-氨基-1-羥基亞己基-1，1-雙膦酸(內(nèi)里膦酸類)。
3-(二甲基氨基)-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(奧帕膦酸類)。
3-氨基-1-羥基亞丙基-1，1-雙膦酸(帕米膦酸類)。-1，1-雙膦酸(吡膦酸類)，披露于US4,761,406中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基-1，1-雙膦酸(瑞日膦酸類)。
(4-氯苯基)硫代甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸類)，披露于1989年10月24日授予Breliere等的US4,876,248中，該專利被全文收作本文的參考文獻。
1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基-1，1-雙膦酸(唑侖膦酸類)。
優(yōu)選的雙膦酸類選自下列一組阿侖膦酸類、西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，及可以藥用的鹽，及其混合物。
更優(yōu)選的是阿侖膦酸類，其可藥用的鹽，及其混合物。最優(yōu)選阿侖膦酸一鈉三水合物。
藥用組合物可用于本發(fā)明的組合物含有藥物有效量的雙膦酸類。所述雙膦酸類通常是以與合適的藥用稀釋劑、賦形劑、或載體混合物的形式服用的。所述載體在本文中統(tǒng)稱為“載體材料”，所述載體材料是以宜于口服給藥適當(dāng)選擇的，即片劑、膠囊、酏劑、糖漿、泡騰組合物、粉劑等，并且與常規(guī)藥物學(xué)實踐一致。例如，為了以片劑、膠囊或粉劑形式口服，所述活性成分可以與能口服、無毒、可以藥用的惰性載體混合，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露醇、山梨醇、和交聯(lián)羧甲纖維素鈉等；為了以液體形式服用，例如，酏劑和糖漿、泡騰組合物，所述口服藥物成分可以與任何能口服、無毒、可以藥用的惰性載體混合，如乙醇、甘油、和水等。而且，在需要或必需時，還可以摻入合適的粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑、緩沖劑、包衣劑、和著色劑。合適的粘結(jié)劑可以包括淀粉、凝膠、天然糖類，如葡萄糖、無水乳糖、自由流動的乳糖、β乳糖和玉米甜味劑、天然和合成樹膠，如阿拉伯膠、瓜耳膠、黃耆膠、或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟等，用于所述劑型的潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、和氯化鈉等。阿侖膦酸一鈉三水合物特別優(yōu)選的片劑形式是披露于1994年10月25日授予Bechard等的US5,358,941中的片劑，該專利被全文收作本文的參考文獻。用于本發(fā)明方法的化合物還可以與可溶性聚合物結(jié)合，如可定向的藥物載體。所述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、和聚羥基丙基甲基丙烯酰胺等。
所述雙膦酸類的確切劑量隨著用藥方案、所選擇的具體雙膦酸類的口服效力、哺乳動物或人類的年齡、大小、性別、接受治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及其它相關(guān)的醫(yī)學(xué)和身體因素而變化。因此，確切的藥物有效量無法事先確定，并可以由護理人員或醫(yī)師方便地加以確定。合適的用量可以通過用動物模型進行的常規(guī)實驗和人類臨床研究加以確定。通常，選擇合適的雙膦酸類用量，以獲得骨吸收抑制效果，即服用骨吸收抑制量的雙膦酸類。對于人類來說，雙膦酸類的有效口服劑量通常為大約1.5-大約6000μg/kg體重，優(yōu)選為大約10-大約2000μg/kg體重。
對于含有阿侖膦酸類、其可以藥用的鹽、或其可以藥用的衍生物的人類口服組合物來說，單位劑量通常含有大約8.75-大約140mg的阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎(chǔ)計算。
對于每周1次用藥來說，一個口服單位劑量含有大約17.5-大約70mg阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎(chǔ)計算。每周口服劑量的例子包括可用于預(yù)防骨質(zhì)疏松的單位劑量，含有大約35mg的阿侖膦酸類化合物；以及可用于治療骨質(zhì)疏松的單位劑量，含有大約70mg的阿侖膦酸類化合物。
對于每周2次用藥來說，口服單位劑量含有大約8.75-大約35mg的阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎(chǔ)計算。每周2次口服劑量的例子包括可用于骨質(zhì)疏松預(yù)防的單位劑量，含有大約17.5mg的阿侖膦酸類化合物，以及可用于治療骨質(zhì)疏松的單位劑量，含有大約35mg的阿侖膦酸類化合物。
對于每2周1次或每月2次用藥來說，口服單位劑量含有大約35-大約140mg的阿侖膦酸類化合物，以阿侖膦酸活性重量為基礎(chǔ)計算。每2周1次或每月2次口服劑量的例子，包括可用于骨質(zhì)疏松預(yù)防的單位劑量，含有大約70mg阿侖膦酸類化合物，以及可用于治療骨質(zhì)疏松的單位劑量，含有大約140mg的阿侖膦酸類化合物。
含有阿侖膦酸類，以及其它雙膦酸類的口服組合物的非限定例子，在下面的實施例中說明。
按順序服用組胺H2受體阻斷劑和/或質(zhì)子泵抑制劑與雙膦酸類在其它實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物還可以含有組胺H2受體阻斷劑(即拮抗劑)和/或質(zhì)子泵抑制劑。組胺H2受體阻斷劑和質(zhì)子泵抑制劑是眾所周知的用于提高腸道pH的治療劑。參見L.J.Hixson等的“消化潰瘍疾病的藥物治療現(xiàn)行趨勢”，Arch.Intern.Med.，152卷，pp.726-732(1992年4月)，該文獻被全文收作本文的參考文獻。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，按順序口服組胺H2受體阻斷劑和/或質(zhì)子泵抑制劑，接著再服用雙膦酸類可能有助于進一步減弱胃腸副作用。在所述實施方案中，組胺H2受體阻斷劑和/或質(zhì)子泵抑制劑是在服用雙膦酸類之前大約30分鐘至24小時服用的。在優(yōu)選的實施方案中，組胺H2受體阻斷劑和/或質(zhì)子泵抑制劑是在服用所述雙膦酸類之前大約30分鐘至大約12小時服用的。
組胺H2受體阻斷劑和/或質(zhì)子泵抑制劑的劑量取決于所選擇的特定化合物以及與接受治療的哺乳動物相關(guān)的因素，即體重、健康等。
組胺H2受體阻斷劑和/或質(zhì)子泵抑制劑的非限定性例子包括選自下列一組的化合物西米替丁，法莫替丁、尼唑替丁、雷尼替丁、奧美拉唑、和蘭索拉唑。
治療藥盒在其它實施方案中，本發(fā)明涉及一種用于方便和有效地實施本發(fā)明方法的藥盒。所述藥盒特別適用于輸送固體口服劑型，如片劑或膠囊。所述藥盒優(yōu)選包括許多單位劑量。所述藥盒可以包括一個卡片，在卡片上有標(biāo)明其預(yù)期用途的劑量。所述藥盒的一個例子是“泡狀包裝”。泡狀包裝在包裝領(lǐng)域是眾所周知的，并且被廣泛用于包裝藥物單位劑型。如果需要，可以提供一個輔助記憶裝置，例如，數(shù)字、字母、或其它標(biāo)記形式，或者帶有一個日歷卡片，標(biāo)明治療方案中可以服用所述劑量的日期。另外，可以包括安慰劑劑量，或鈣或營養(yǎng)補劑，其劑型與所述雙膦酸類的劑型相同或不同，以提供一種每天服用一個劑量的藥盒。在所述包括組胺H2受體和/或質(zhì)子泵抑制劑的實施方案中，這些制劑可以作為該藥盒的一部分加入。
實施例以下實施例進一步披露和說明了本發(fā)明范圍內(nèi)的實施方案。這些實施例的提出僅僅是為了說明目的，不構(gòu)成對本發(fā)明的限定，因為在不脫離本發(fā)明的構(gòu)思和范圍的前提下，可以提出多種變化。
例1食管刺激可能性用狗模型評價所述雙膦酸類的食管刺激可能性。
所述實驗證實了以下用藥方案的相對可能刺激性安慰劑(第一組)，單一的高濃度劑量阿侖膦酸一鈉三水合物(第二組)，低濃度劑量阿侖膦酸一鈉三水合物，連續(xù)服用5天(第三和四組)，高濃度劑量的阿侖膦酸一鈉三水合物，每周1次共服用4周(第五組)，中等濃度劑量的阿侖膦酸一鈉三水合物，每周服用2次，共服用4周(第六組)，低劑量的瑞日膦酸鈉，連續(xù)服用5天(第七組)，和低劑量的替魯膦酸二鈉，連續(xù)服用5天(第八組)。
配制下列溶液(1)模擬胃液(pH大約2)，即對照溶液。
(2)含有大約0.20mg/ml阿侖膦酸一鈉三水合物的模擬胃液(pH大約2)，以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算。
(3)含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸一鈉三水合物的模擬胃液(pH大約2)，以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算。
(4)含有大約0.40mg/ml阿侖膦酸一鈉三水合物的模擬胃液(pH大約2)，以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算。
(5)含有大約0.20mg/ml瑞日膦酸鈉的模擬胃液(pH大約2)，以瑞日膦酸活性物為基礎(chǔ)計算。
(6)含有大約4.0mg/ml替魯膦酸二鈉的模擬胃液(pH大約2)，以替魯膦酸活性物為基礎(chǔ)計算。
所述模擬胃液是通過將大約960mg胃蛋白酶(L-585，228000B003，F(xiàn)isher Chemical)溶解在大約147ml的0.90(重量百分比)氯化鈉(水溶液)中，加入大約3ml的1.0M鹽酸(水溶液)，并用去離子水將體積調(diào)節(jié)到大約300ml而制備的。測定所得到的溶液pH值，如果需要，用1.0M鹽酸(水溶液)或1.0M氫氧化鈉(水溶液)調(diào)節(jié)到大約2。
將用于所述實驗的動物麻醉，并在大約30分鐘時間內(nèi)通過使用輸液泵和橡膠插管向食管中輸液，服用大約50ml的合適溶液。進行下列治療實驗第一組該對照組包括4只動物。每一只動物在連續(xù)5天中的每一天服用一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(1)]。在服用最后一劑之后馬上將所述動物宰殺。
第二組這一組包括4只動物。在連續(xù)5天中的每一天給每一只動物服用含有大約0.20mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(2)]。在服用最后一劑之后馬上將所述動物宰殺。
第三組該組包括5只動物。在一個治療日給每一只動物服用含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(3)]。在服用所述劑量之后大約24小時將所述動物宰殺。
第四組該組包括5只動物。在一個治療日給每一只動物服用含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml模擬胃液[溶液(3)]。在服用所述劑量之后大約7天將所述動物宰殺。
第五組該組包括6只動物。每周1次，即每7天一次給每一只動物服用含有大約0.80mg/ml阿侖膦酸類[溶液(3)]的一劑大約50ml的模擬胃液，共服用4周。所述動物共服用4個劑量。在服用所述最后的劑量之后大約7天將所述動物宰殺。
第六組該組包括6只動物。每周2次，即每3-4天一次給每一只動物服用含有大約0.40mg/ml阿侖膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(4)]，共服用4周。所述動物共服用8個劑量。在服用所述最后的劑量之后大約4天將所述動物宰殺。
第七組該組包括8只動物。在連續(xù)5天中的每一天給每一只動物服用含有大約0.20mg/ml瑞日膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(5)]。在服用最后一劑之后馬上將所述動物宰殺。
第八組該組包括4只動物。在連續(xù)5天中的每一天給每一只動物服用含有大約4.0mg/ml替魯膦酸類的一劑大約50ml的模擬胃液[溶液(6)]。在服用最后一個劑量之后馬上將所述動物宰殺。
從每一只宰殺的動物體內(nèi)取出食管，并用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進行組織病理學(xué)制備，將所述組織包埋在石蠟中，用蘇木精和洋紅染色。對其切片進行顯微鏡檢查。其組織病理學(xué)結(jié)果歸納在表1中。
對于第一組動物(對照組)來說，顯微照片顯示其食管是正常的，具有完好的上皮細胞，而且粘膜下層無炎性細胞。圖1是第一組動物的代表性顯微照片。
對于第二組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面的深度潰瘍，并表現(xiàn)出粘膜下層發(fā)炎和空泡形成。圖2是第二組動物的代表性顯微照片。
對于第三組動物來說，顯微照片顯示其食管具有完好的上皮表面，具有很輕微的粘膜下層發(fā)炎和空泡形成。圖3是第三組動物的代表性顯微照片。
對于第四組動物來說，顯微照片顯示其食管具有完好的上皮，很少發(fā)炎(5只動物中有2只)或沒有發(fā)炎(5只動物中有3只)，并且無空泡形成。圖4是顯示很少炎癥的第四組動物的代表性顯微照片。
對于第五組動物來說，顯微照片顯示其食管是正常的，具有完好的上皮，并且粘膜下層無炎性細胞。圖5是第五組動物的代表性顯微照片。
對于第六組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面的深度潰瘍，并表現(xiàn)出粘膜下層發(fā)炎和空泡形成。圖6是第六組動物的代表性顯微照片。
對于第七組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面的深度潰瘍，并表現(xiàn)出粘膜下層發(fā)炎和空泡形成。圖7是第七組動物的代表性顯微照片。
對于第八組動物來說，顯微照片顯示其食管有上皮表面輕度潰瘍，和輕度粘膜下層發(fā)炎和空泡形成。圖8是第八組動物的代表性顯微照片。
以上實驗表明，服用高濃度單一劑量的阿侖膦酸類(第三和四組)所產(chǎn)生的食管刺激(與對照組l相當(dāng))明顯低于連續(xù)5天服用低濃度劑量(第二組)產(chǎn)生的刺激。以上實驗還表明，每周1次(第五組)或每周2次(第六組)服用高濃度單一劑量的阿侖膦酸類所產(chǎn)生的食管刺激明顯低于連續(xù)5天服用低濃度劑量產(chǎn)生的刺激。上述實驗還表明，當(dāng)連續(xù)5天以低劑量服用其它雙膦酸類，如瑞日膦酸類(第七組)或替魯膦酸類(第八組)時，食管刺激可能性很高。
表1
例2每周1次用藥方案。
骨質(zhì)疏松的治療。
配制以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約70mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每周1次給人類患者口服所述片劑或液體制劑，即優(yōu)選大約每7天1次(例如，每個星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于治療骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是對食管副作用。該方法還可以促進患者的接受和合作。
骨質(zhì)疏松的預(yù)防。
制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約35mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每周1次給人類患者口服所述片劑或液體制劑，即優(yōu)選大約每7天1次(例如，每個星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可以促進患者的接受和合作。
例3每周2次用藥方案。
骨質(zhì)疏松的治療。
制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約35mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每周2次給人類患者口服所述片劑或液體制劑，即優(yōu)選大約每3或4天1次(例如，每個星期天和星期三)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于治療骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
骨質(zhì)疏松的預(yù)防。
制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約17.5mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每周2次給人類患者口服所述片劑或液體制劑，優(yōu)選大約每3天或4天1次(例如，每個星期天和星期三)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
例4每2周1次用藥方案。
骨質(zhì)疏松的治療。
制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約140mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每2周1次給人類患者口服所述片劑或液體制劑，即優(yōu)選大約每14天1次(例如，隔一個星期的星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于治療骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
骨質(zhì)疏松的預(yù)防。
制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約70mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每2周1次給人類患者口服所述片劑或液體制劑，即優(yōu)選大約每14天1次(例如，隔一個星期的星期天)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
例5每月2次用藥方案。
骨質(zhì)疏松的治療。
制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約140mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每月2次給人類口服所述片劑或液體制劑，即優(yōu)選大約每14-16天1次(例如，在每個月的第一天和第14天前后)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于治療骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
骨質(zhì)疏松的預(yù)防。
制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約70mg阿侖膦酸類的阿侖膦酸類片劑或液體制劑(參見例7和8)。每月2次給人類口服所述片劑或液體制劑，即優(yōu)選大約每14-16天1次(例如，在每個月的第一天和第14天前后)，服用期至少1年。該服用方法可用于、并且有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松，并減少胃腸副作用，特別是食管副作用。該方法還可促進患者的接受和合作。
例6在其它實施方案中，阿侖膦酸類片劑或液體制劑是按照例2-5的用藥方案以所需劑量配成的口服劑量形式，用于治療或預(yù)防與異常骨吸收相關(guān)的其它疾病。
在另外的實施方案中，其它雙膦酸類化合物是按照例2-5的用藥方案以所需劑量配成的口服劑量形式，用于治療或預(yù)防與異常骨吸收相關(guān)的其它疾病。
例7雙膦酸類片劑。
用披露于1994年10月25日授予Bechard等的US5,358,941中的標(biāo)準(zhǔn)混合和制備技術(shù)制備含有雙膦酸類的片劑，所述專利被全文收作本文的參考文獻。
使用下列相對重量的成分制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有大約35mg阿侖膦酸類的片劑。
成分每1片每4000片阿侖膦酸一鈉三水合物45.68mg 182.72g無水乳糖，NF71.32mg 285.28g微晶纖維素，NF 80.0mg 320.0g硬脂酸鎂，NF1.0mg4.0g交聯(lián)羧甲纖維素鈉，NF2.0mg8.0g所得片劑可按照本發(fā)明方法服用，用于抑制骨吸收。
類似地，制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算含有相對重量的其它阿侖膦酸類片劑，例如，每片大約8.75、17.5、70、和140mg。同樣制備含有合適活性水平的其它雙膦酸類的片劑，例如，西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，及其可以藥用的鹽。同樣制備多種雙膦酸類相結(jié)合的片劑。
例8液體雙膦酸類制劑。
用標(biāo)準(zhǔn)混合技術(shù)制備液體雙膦酸類制劑。
用以下相對重量的成分制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算每大約75ml的液體含有大約70mg的阿侖膦酸一鈉三水合物的制劑。
成分用量阿侖膦酸一鈉三水合物91.35mg羥苯丙酯鈉 22.5mg羥苯丁酯鈉 7.5mg檸檬酸鈉二水合物1500mg無水檸檬酸 56.25mg糖精鈉 7.5mg水 適量，至75ml1N NaOH(含水) 適量，至pH6.75所得到的液體制劑可用于本發(fā)明的方法作為一個單位劑量服用，用于抑制骨吸收。
類似地，制備以阿侖膦酸活性物為基礎(chǔ)計算每單位劑量含有相對重量的其它阿侖膦酸類的液體制劑例如，每75ml體積大約8.75。17.5、35、和140mg。另外，將所述液體制劑配制成提供其它不同體積的單位劑量，例如，大約135ml。另外，將所述液體制劑配制為含有適當(dāng)活性水平的其它雙膦酸類制劑西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，及其可以藥用的鹽。另外，同樣制備含有不同雙膦酸類相結(jié)合的液體制劑。
權(quán)利要求
1.用于治療人類骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其含有一種雙膦酸，及其可藥用鹽，及其混合物，以及與其一起的可藥用載體，其中所述組合物適于以每周一次的單位劑量口服。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述雙膦酸選自阿侖膦酸、西馬膦酸、氯屈膦酸、替魯膦酸、羥乙二膦酸、衣班膦酸、瑞日膦酸、吡膦酸、帕米膦酸、唑侖膦酸，及其可藥用鹽，及其混合物。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述雙磷酸是瑞日膦酸。
4.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中所述雙磷酸是阿侖膦酸。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中以阿侖膦酸活性物重量為基礎(chǔ)計算，所述藥物組合物包含70mg的阿侖膦酸或其可藥用鹽、或其混合物，以及與其一起的可藥用載體，其中所述組合物適于以每周一次的單位劑量口服。
6.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中所述阿侖膦酸的可藥用鹽選自鈉、鉀、鈣、鎂和銨鹽。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述可藥用鹽為鈉鹽。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中所述可藥用鹽為阿侖膦酸的一鈉鹽。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述阿侖膦酸或其可藥用鹽是水合的。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述可藥用鹽是阿侖膦酸的一鈉三水合物。
11.權(quán)利要求1-10中任一項的藥物組合物，其中所述藥物是片劑的形式。
12.權(quán)利要求1-10中任一項的藥物組合物，其中所述藥物是膠囊的形式。
13.權(quán)利要求1-10中任一項的藥物組合物，其中所述藥物是液體形式。
14.雙膦酸或其可藥用鹽、或其混合物在制備用于治療有需要的人類的骨質(zhì)疏松的藥物中的用途，其中所述藥物適于按照用藥間隔為每周一次的連續(xù)方案口服，所述藥物包含雙膦酸或其可藥用鹽、或其混合物。
15.阿侖膦酸或其可藥用鹽、或其混合物在制備用于治療有需要的人類的骨質(zhì)疏松的藥物中的用途，其中所述藥物適于按照用藥間隔為每周一次的連續(xù)方案口服，以阿侖膦酸活性物重量為基礎(chǔ)計算，所述藥物包含70mg的阿侖膦酸或其可藥用鹽、或其混合物。
16.用于治療人類骨質(zhì)疏松的藥物組合物，以阿侖膦酸活性物重量為基礎(chǔ)計算，所述藥物組合物包含35mg的阿侖膦酸或其可藥用鹽、或其混合物，以及與其一起的可藥用載體，其中所述組合物適于以每周一次的單位劑量口服。
17.阿侖膦酸或其可藥用鹽、或其混合物在制備用于治療有需要的人類的骨質(zhì)疏松的藥物中的用途，其中所述藥物適于按照用藥間隔為每周一次的連續(xù)方案口服，以阿侖膦酸活性物重量為基礎(chǔ)計算，所述藥物包含35mg的阿侖膦酸或其可藥用鹽、或其混合物。
全文摘要
披露了用于哺乳動物抑制骨吸收，同時，能減少胃腸副作用發(fā)生或可能發(fā)生的方法。還披露了用于實施本文所披露的治療方法的藥用組合物和藥盒。所述化合物是選自下列一組的雙膦酸類阿侖膦酸類、西馬膦酸類、氯屈膦酸類、替魯膦酸類、羥乙二膦酸類、衣班膦酸類、瑞日膦酸類、吡膦酸類、帕米膦酸類、唑侖膦酸類，視需要與組胺H2拮抗劑相結(jié)合使用。
文檔編號A61P19/00GK1919200SQ20061010030
公開日2007年2月28日 申請日期1998年7月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月22日
發(fā)明者A·G·戴福蒂斯, A·C·桑托拉二世, A·J·雅特斯 申請人:默克公司