含抗微生物金屬的二氟潑尼酯乳液組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種包含抗微生物金屬的二氟潑尼酯乳液組合物。更特別地，本發(fā)明 涉及一種含二氟潑尼酯的乳液組合物，其由于含抗微生物金屬而顯示出防腐功效的即時效 果。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 由于滴眼液、滴鼻液和滴耳液是反復使用的制劑，而非單次使用的配制劑，因此即 使在開蓋之前將其滅菌，開蓋藥物溶液被微生物如細菌等污染的風險仍極高。因此，為了防 止該二次污染，通常對含水制劑添加防腐劑，如苯扎氯銨、葡萄糖酸氯己定、對羥基苯甲酸 酯等。然而，與含水液體相比，難以賦予乳液以防腐功效，已報告了使用山梨酸、硼酸和乙二 胺四乙酸鈉作為適于乳液的防腐劑（美國專利6379688)。本發(fā)明人研究了即使在乳液被微 生物等二次污染時，也能在比常規(guī)乳液更短的時間內(nèi)根除微生物的防腐劑。特別地，在6小 時和24小時內(nèi)降低活細胞計數(shù)，即在短時間內(nèi)根除侵入的微生物在歐洲藥典的防腐功效 測試中被認為是重要的。
[0004] 二氟潑尼酯是強留體消炎藥，且在美國作為乳液滴眼液銷售。該含二氟潑尼酯的 乳液滴眼液包含0. 1 (W/V) %山梨酸作為防腐劑。
[0005] 另一方面，已報告了包含抗微生物金屬作為防腐劑的組合物。例如， TO2004/091567描述了用于局部施用的包含顏料的配制劑，其可通過攪拌包含一種或多種 有機顏料和氧化銀的懸浮液而獲得，并且描述也可以以乳液形式使用。W02007/012977描述 了一種可起泡的組合物，其包含留族化合物、治療活性油、表面活性劑和聚合物添加劑，并 且描述可添加銀作為額外的治療劑。
[0006]EP0028110B描述了一種可熱滅菌的眼科乳液組合物，其包含用三烯丙基蔗糖交聯(lián) 的聚丙烯酸的可藥用鹽的水溶液，并且描述了磺胺嘧啶銀作為可用的藥劑。
[0007]發(fā)明簡述
[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種包含二氟潑尼酯的穩(wěn)定乳液組合物，其顯示出防腐功效 的即時效果。
[0009] 本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)具有防腐功效的即時效果且包含二氟潑尼酯的乳液組合可通過添 加抗微生物金屬而制備。
[0010] 因此，本發(fā)明提供了如下：
[0011] [1] -種乳液組合物，其包含二氟潑尼酯和抗微生物金屬（除鋅之外）。
[0012] [2]根據(jù)上述[1]的乳液組合物，其中抗微生物金屬（除鋅之外）為抗微生物金屬 (除鋅之外）的鹽或配合物。
[0013] [3]根據(jù)上述[2]的乳液組合物，其中抗微生物金屬（除鋅之外）的鹽或配合物為 至少一種選自銀和銅的抗微生物金屬的鹽或配合物。
[0014] [4]根據(jù)上述[3]的乳液組合物，其中抗微生物金屬（除鋅之外）的鹽或配合物為 銀鹽或銀配合物。
[0015] [5]根據(jù)上述[4]的乳液組合物，其中銀鹽或銀配合物為選自硝酸銀、蛋白銀和植 酸銀配合物中的至少一種。
[0016] [6]根據(jù)上述[4]或[5]的乳液組合物，其中銀鹽或銀配合物具有不小于 0. 00005 (w/v) %且不大于0. 6 (w/v) %的銀離子濃度。
[0017] [7]根據(jù)上述[4]或[5]的乳液組合物，其中銀鹽或銀配合物具有不小于 0. 0005 (w/v) %且不大于0. 01 (w/v) %的銀離子濃度。
[0018] [8]根據(jù)上述[3]的乳液組合物，其中抗微生物金屬（除鋅之外）的鹽或配合物為 銅鹽或銅配合物。
[0019] [9]根據(jù)上述[8]的乳液組合物，其中銅鹽或銅配合物為硫酸銅。
[0020] [10]根據(jù)上述[8]或[9]的乳液組合物，其中銅鹽或銅配合物具有大于 0. 0001 (w/v) %且不大于0. 5 (w/v) %的銅離子濃度。
[0021] [11]根據(jù)上述[8]或[9]的乳液組合物，其中銅鹽或銅配合物具有不小于 0. 0005 (w/v) %且不大于0. 01 (w/v) %的銅離子濃度。
[0022] [12]根據(jù)上述[1]_[11]中任一項的乳液組合物，其為眼科組合物。
[0023] [13] -種賦予包含二氟潑尼酯的乳液組合物以防腐功效的即時效果的方法，所述 方法包括制備包含二氟潑尼酯和抗微生物金屬（除鋅之外）的乳液組合物。
[0024] [14]根據(jù)上述[13]的方法，其中防腐功效的即時效果為在接種后24小時內(nèi)活細 胞計數(shù)降低31og或更大。
[0025] [15]根據(jù)上述[13]的方法，其中防腐功效的即時效果為在接種后24小時內(nèi)活細 胞計數(shù)降低31og或更大且在接種后6小時內(nèi)活細胞計數(shù)降低21og或更大。
[0026] [16]根據(jù)上述[13]_[15]中任一項的方法，其中抗微生物金屬（除鋅之外）為抗 微生物金屬（除鋅之外）的鹽或配合物。
[0027] [17]根據(jù)上述[16]的方法，其中抗微生物金屬（除鋅之外）的鹽或配合物為至少 一種選自銀和銅的抗微生物金屬的鹽或配合物。
[0028] [18]根據(jù)上述[17]的方法，其中抗微生物金屬（除鋅之外）的鹽或配合物為銀鹽 或銀配合物。
[0029] [19]根據(jù)上述[18]的方法，其中銀鹽或銀配合物為選自硝酸銀、蛋白銀和植酸銀 配合物中的至少一種。
[0030] [20]根據(jù)上述[18]或[19]的方法，其中銀鹽或銀配合物具有不小于0. 00005 (w/ v) %且不大于0. 6 (w/v) %的銀離子濃度。
[0031] [21]根據(jù)上述[18]或[19]的方法，其中銀鹽或銀配合物具有不小于0. 0005 (w/ v) %且不大于0. 01 (w/v) %的銀離子濃度。
[0032] [22]根據(jù)上述[17]的方法，其中抗微生物金屬（除鋅之外）的鹽或配合物為銅鹽 或銅配合物。
[0033] [23]根據(jù)上述[22]的方法，其中銅鹽或銅配合物為硫酸銅。
[0034] [24]根據(jù)上述[22]或[23]的方法，其中銅鹽或銅配合物具有大于0.0001 (w/ v) %且不大于0. 5 (w/v) %的銅離子濃度。
[0035] [25]根據(jù)上述[22]或[23]的方法，其中銅鹽或銅配合物具有不小于0. 0005 (w/ v) %且不大于0. 01 (w/v) %的銅離子濃度。
[0036] [26]根據(jù)上述[13]_[25]中任一項的方法，其中所述乳液組合物為眼科組合物。
[0037] [27] -種賦予包含二氟潑尼酯的乳液組合物以防腐功效的即時效果的方法，包括 向包含二氟潑尼酯的乳液組合物中添加抗微生物金屬（除鋅之外）。
[0038] [28]根據(jù)上述[27]的方法，其中防腐功效的即時效果為在接種后24小時內(nèi)活細 胞計數(shù)降低31og或更大。
[0039] [29]根據(jù)上述[27]的方法，其中防腐功效的即時效果為在接種后24小時內(nèi)活細 胞計數(shù)降低31og或更大且在接種后6小時內(nèi)活細胞計數(shù)降低21og或更大。
[0040] 發(fā)明詳述
[0041] 本發(fā)明提供了一種包含二氟潑尼酯和抗微生物金屬（除鋅之外）的乳液組合物。 更特別地，本發(fā)明提供了一種水包油乳液組合物，其包含二氟潑尼酯、油、水、乳化劑和抗微 生物金屬（除鋅之外），其顯示出防腐功效的即時效果（在下文中稱為本發(fā)明的組合物）。 [0042] 在本說明書中，除非另有說明，具有防腐功效的即時效果意指細菌的活細胞 計數(shù)在短時間內(nèi)在例如防腐功效測試中降低。例如，其意指細菌（金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、大腸桿菌（Escherichiacoli)和銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa))的活細胞計數(shù)在接種后24小時內(nèi)降低31og或更大。此外，其意指細菌的活 細胞計數(shù)在接種后24小時內(nèi)降低31og或更大，且在接種后6小時內(nèi)降低21og或更大。上 述標準為在實施歐洲藥典7. 0中所述的防腐功效測試（歐洲藥典7. 0,抗微生物防腐功效） 時的標準之一。
[0043] 歐洲藥典7. 0中所述的防腐功效測試的操作方法包括使用細菌（金黃色葡萄球 菌和銅綠假單胞菌）和真菌（白色念珠菌（Candidaalbicans)和黑曲霉菌（Aspergillus brasiliensis(niger)))作為測試微生物，和下述操作（i)-(iv)。需要的話，可在測試微生 物中增加微生物如大腸桿菌等。
[0044] (i)將上述用于測試的5種微生物品種接種于斜瓊脂媒介上并預培養(yǎng)。作為用于 預培養(yǎng)的瓊脂媒介，對細菌使用大豆酪蛋白消化瓊脂媒介，對真菌使用薩布羅葡萄糖瓊脂 媒介。將細菌在30-35°C下預培養(yǎng)18-24小時，將白色念珠菌在20-25°C下預培養(yǎng)40-48小 時，將黑曲霉菌在20-25°C下預培養(yǎng)1周或者直至獲得良好的孢子形成。
[0045] (ii)使用待測試的含水液體組合物作為樣品，將該樣品分配至5個滅菌的有塞試 管，每個10mL。將（i)的測試微生物以105-106細胞/mL接種，從而制得混合樣品，并將該 樣品在20-25°C下在防光下保存。將測試微生物單獨接種至樣品而不混合。
[0046] (iii)在從開始保存起保存24小時后，提取lmL各混合樣品，用鹽水將所述溶液稀 釋（9mL)。實施類似的稀釋2-3次，每次將稀釋的溶液（lmL)