使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治療或預防神經(jīng)變性障礙的制作方法
【專利說明】使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治療或預防神經(jīng)變性障礙
[0001]背景
[0002]概括而言，本申請涉及用于治療或預防神經(jīng)變性障礙的方法和組合物。更具體而言，本申請涉及包含薄荷醇、芳樟醇(Linalool)或冰素(Icilin)中至少一種的組合物，還涉及包括施用這類組合物的方法。
[0003]神經(jīng)變性障礙特征在于神經(jīng)元的結構和功能的進行性損失，最終導致神經(jīng)元死亡。在許多疾病例如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓舞蹈病中，神經(jīng)變性過程是調節(jié)疾病過程的主要有害要素。
[0004]神經(jīng)變性疾病的最大風險因素是衰老。這些疾病中許多是遲發(fā)的，意思是存在一些隨著人變老而改變的因素。一個恒定的因素是:在每種疾病中，當疾病隨年齡進展時，神經(jīng)元逐步喪失功能。這類神經(jīng)元功能的連續(xù)的嚴重的損失的進一步后果是認知能力的損失，如在不同形式的癡呆中所表現(xiàn)出的那樣。因此，正常的認知功能可以被例如記憶、注意力或精神集中、語言和解決問題的能力的損失影響。尤其是在神經(jīng)變性病癥的晚期階段，受侵害的人可能無法認清時間、地點和人。盡管經(jīng)常可以在一定程度上治療，但是神經(jīng)變性障礙通常是由進展性的且不可治愈的原因導致的。
[0005]神經(jīng)變性過程的主要原因之一是興奮性中毒(excitotoxicity)，其是一種病理過程，經(jīng)由該過程神經(jīng)細胞通過神經(jīng)遞質例如谷氨酸的過度刺激而被損害和殺傷，還有其它一些原因，例如氧化應激水平增加、線粒體功能障礙、炎性改變、鐵蓄積和蛋白質聚集。谷氨酸拮抗劑是常用的神經(jīng)保護治療。這些拮抗劑抑制谷氨酸與NMDA受體的結合，從而能避免Ca2+蓄積并因此能避免興奮性中毒。然而，谷氨酸拮抗劑的使用存在巨大障礙，因為治療干擾標準條件下谷氨酸的正常作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙中已經(jīng)作為選項探索了大量谷氨酸拮抗劑，但發(fā)現(xiàn)許多都缺乏功效或具有不可忍受的副作用。
[0006]對預防和治療神經(jīng)變性障礙、特別是衰老人群的神經(jīng)變性障礙存在清晰的持續(xù)的需求。
[0007]概述
[0008]本發(fā)明的發(fā)明人令人驚奇地、預料不到地發(fā)現(xiàn)，來自香料的幾種活性化合物能抑制新皮質和杏仁核中的神經(jīng)活動。這些化合物是薄荷醇和芳樟醇，它們是瞬時感受器電位M8 (transient receptor potential M8, TRPM8)通道激動劑。雖然冰素的結構與薄荷醇無關，但是本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了與TRPM8離子通道合成超激動劑冰素相同的作用。
[0009]因此，在一個一般性的實施方案中，本申請?zhí)峁┝擞糜谥委熒窠?jīng)變性障礙的方法。所述方法包括給具有神經(jīng)變性障礙的個體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。
[0010]在一個實施方案中，所述神經(jīng)變性障礙選自阿爾茨海默病、其它癡呆、變性神經(jīng)疾病、遺傳性腦障礙、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓舞蹈病、朊病毒病及其組合。
[0011 ] 在一個相關的實施方案中，所述組合物選自藥劑、食物產(chǎn)品和食物產(chǎn)品補充劑。
[0012]在一個相關的實施方案中，所述組合物被定期施用至少I年。
[0013]在另一個實施方案中，提供了用于預防神經(jīng)變性障礙的方法。所述方法包括對需要其的個體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。
[0014]在一個相關的實施方案中，所述神經(jīng)變性障礙選自阿爾茨海默病、其它癡呆、變性神經(jīng)疾病、遺傳性腦障礙、帕金森病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓舞蹈病、朊病毒病及其組入口 ο
[0015]在一個相關的實施方案中，所述個體是衰老的人。
[0016]在一個相關的實施方案中，所述個體是中老年人(elderly human)。
[0017]在一個相關的實施方案中，所述組合物被定期施用至少I年。所述組合物可以被每天施用。
[0018]在另一個實施方案中，提供了用于治療或預防神經(jīng)變性障礙的組合物。所述組合物包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物。
[0019]在一個相關的實施方案中，所述組合物是藥劑。
[0020]在一個相關的實施方案中，所述組合物是食物產(chǎn)品。所述食物產(chǎn)品可以包含選自蛋白質、碳水化合物、脂肪及其組合的組分。
[0021]在一個相關的實施方案中，所述組合物是食物產(chǎn)品補充劑。
[0022]本申請的一個優(yōu)點是比谷氨酸拮抗劑更有效和/或更安全地預防或治療神經(jīng)變性障礙。
[0023]本申請的另一個優(yōu)點是在不干擾標準條件下谷氨酸的正常作用的情況下預防或治療神經(jīng)變性障礙。
[0024]本申請的另一個優(yōu)點是用能容易地且安全地用在食物產(chǎn)品中的化合物預防或治療神經(jīng)變性障礙。
[0025]本申請的另一個優(yōu)點是通過靶向于神經(jīng)元放電的突觸前階段來預防或治療神經(jīng)變性障礙。
[0026]本申請的另一個優(yōu)點是通過靶向于神經(jīng)元放電的突觸前階段、同時降低興奮性中毒的可能性來預防或治療神經(jīng)變性障礙。
[0027]本申請的另一個優(yōu)點是用能在香料中發(fā)現(xiàn)的天然存在的化合物預防或治療神經(jīng)變性障礙。
[0028]本申請的另一個優(yōu)點是在具有可忍受的副作用或沒有副作用的情況下預防或治療神經(jīng)變性障礙。
[0029]另外的特征和優(yōu)點如本文所述，并且可以從下面的詳細描述和附圖中變得顯而易見。
[0030]附圖簡要說明
[0031]圖1顯示了能用在本申請的組合物的實施方案中的化合物的化學結構。
[0032]圖2顯示了在不存在(對照)和存在芳樟醇、冰素或薄荷醇的情況下外側杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖。
[0033]圖3顯示了在每個5min記錄期間(洗脫1min)隨著細胞外應用的gabazine的濃度增加外側杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖。
[0034]圖4顯示了外側杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖，其顯示了增強的猝發(fā)(burst)細節(jié)。
[0035]圖5顯示了在每個5min記錄期間(洗脫1min)隨著細胞外應用的gabazine的濃度增加(同時在暴露于不同濃度的gabazine之前10分鐘或在暴露于不同濃度的gabazine期間還細胞外應用250 μΜ薄荷醇)外側杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細胞電流鉗記錄圖。
[0036]詳細描述
[0037]除非另有說明，否則本文所表達的所有百分比均是以占組合物的總重的重量計的。當提及PH時，數(shù)值對應于用標準設備在25°C測定的pH。除非上下文清楚地有相反表示，否則本申請以及所附的權利要求書中所用的單數(shù)形式“一種”、“一個”和“該”、“所述”包括所指物的復數(shù)。本文所用的“約”應理解為是指數(shù)字周圍范圍的數(shù)。此外，本文的所有數(shù)值范圍均應理解為包括該范圍內的所有整數(shù)或分數(shù)。本文所公開的食品組合物可以缺少本文未具體公開的任意要素。因此，“包含”包括“基本上由……組成”和“由……組成”。
[0038]本文所用的“神經(jīng)變性障礙”是以進行性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙為特征的遺傳性或散發(fā)性病癥。這些障礙常常與神經(jīng)系統(tǒng)的受侵害的中樞或外周結構萎縮相關。神經(jīng)變性障礙的非限制性實例包括阿爾茨海默病和其它癡呆、變性神經(jīng)疾病、遺傳性腦疾病、帕金森病、肌萎縮性側索硬化(ALS或Lou Gehrig病)、亨廷頓舞蹈病和朊病毒病。
[0039]“預防”包括降低神經(jīng)變性障礙的風險和/或嚴重性。術語“治療”、“處理”和“緩解”包括預防性或防止性處置(預防所靶向的病理學病癥或障礙和/或減緩其發(fā)展)和治愈性、治療性或疾病改善性處置，包括治愈、減緩、減輕診斷的病理學病癥或障礙的癥狀和/或阻止其進展的治療措施；以及治療有感染疾病風險的或疑似已經(jīng)感染了疾病的患者和患病或已經(jīng)被診斷為患有疾病或醫(yī)學病癥的患者。該術語不必然表示對個體治療至完全恢復。術語“治療”和“處理”還指維持和/或促進未患病、但可能易于發(fā)生不健康情況的個體的健康。術語“治療”、“處理”和“緩解”還旨在包括加強或增強一種或多種主要的預防性或治療性措施。術語“治療”、“處理”和“緩解”還旨在包括疾病或病癥的膳食控制或者用于預防或防止疾病或病癥的膳食控制。治療可以是患者-或醫(yī)生-相關的。
[0040]本文所用的“治療有效量”是在個體中預防缺陷、治療疾病或醫(yī)學病癥的量，或更概括地是減輕癥狀、控制疾病進展或給個體提供營養(yǎng)、生理或醫(yī)學益處的量。
[0041]“動物”包括、但不限于哺乳動物，其包括、但不限于嚙齒動物、水生動物、家養(yǎng)動物例如狗和貓、農(nóng)場動物例如綿羊、豬、牛和馬、以及人。如果使用“動物”、“哺乳動物”或其復數(shù)形式，則這些術語也適用于能顯示出或在傳代的情況下顯示出效果的任意動物。本文所用的術語“患者”應理解為包括接受或預期接受治療、如本文所定義的治療的動物、尤其是哺乳動物、更尤其是人。盡管術語“個體”和“患者”在本文中通常用于指人，但是本申請并不限于此。因此，術語“個體”和“患者”是指具有能受益于所述治療的醫(yī)學病癥或處于其風險中的任意動物、哺乳動物或人。
[0042]“衰老的”動物就其特定種屬和/或種屬內繁殖而言具有超過50%平均壽命。如果動物已經(jīng)超過其來源國家中平均預期壽命的前三分之二、優(yōu)選如果動物已經(jīng)超過其來源國家中平均預期壽命的前四分之三、更優(yōu)選如果動物已經(jīng)超過其來源國家中平均預期壽命的前五分之四，則該動物被視為“中老年”?！爸欣夏耆恕币庵妇哂?5歲或更大的實足年齡的人。
[0043]本文所用的“食物產(chǎn)品”和“食品組合物”應理解為包含任意數(shù)量的任選的另外的成分，包括常規(guī)食品添加劑，例如一種或多種蛋白質、碳水化合物、脂肪、酸化劑、增稠劑、緩沖劑或用于pH調節(jié)的物質、螯合劑、著色劑、乳化劑、賦形劑、矯味劑、礦物質、滲透壓調節(jié)劑(osmotic agent)、藥學上可接受的載體、防腐劑、穩(wěn)定劑、糖、甜味劑、組織形成劑和/或維生素。所述任選的成分可以以任意適合的量添加。
[0044]如上文所述，本發(fā)明的發(fā)明人令人驚奇地、預料不到地發(fā)現(xiàn)，來自香料的幾種活性化合物能抑制新皮質和杏仁核中的神經(jīng)活動。這些化合物是薄荷醇和芳樟醇，其是瞬時感