使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治療或預(yù)防由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷的制作方法
【專利說明】使用薄荷醇、芳樟醇和/或冰素治療或預(yù)防由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷
[0001]背景
[0002]概括而言，本申請涉及用于預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷的方法和組合物。更具體而言，本申請涉及包含薄荷醇、芳樟醇(Linalool)或冰素(Icilin)中至少一種的組合物，還涉及包括施用這類組合物的方法。
[0003]在腦損傷期間，谷氨酸蓄積導(dǎo)致具有細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷的突觸后谷氨酸受體的過度刺激和神經(jīng)元細(xì)胞死亡。例如，甚至短暫的缺血性卒中也可能觸發(fā)以進(jìn)行性方式導(dǎo)致細(xì)胞凋亡性和壞死性神經(jīng)元細(xì)胞死亡的復(fù)雜細(xì)胞事件。因此，谷氨酸拮抗劑是常用的神經(jīng)保護(hù)治療。這些拮抗劑抑制谷氨酸與NMDA受體的結(jié)合，從而能避免Ca2+蓄積并因此能避免興奮性中毒(excitotoxicity)。然而，谷氨酸拮抗劑的使用存在巨大障礙，因?yàn)橹委煾蓴_標(biāo)準(zhǔn)條件下谷氨酸的正常作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙中已經(jīng)作為選項(xiàng)探索了大量谷氨酸拮抗劑，但發(fā)現(xiàn)許多都缺乏功效或具有不可忍受的副作用。
[0004]對實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用以及預(yù)防和治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷存在清晰的持續(xù)的需求。
[0005]概述
[0006]本發(fā)明的發(fā)明人令人驚奇地、預(yù)料不到地發(fā)現(xiàn)，來自香料的幾種活性化合物能抑制新皮質(zhì)和杏仁核中的神經(jīng)活動(dòng)。這些化合物是薄荷醇和芳樟醇，它們是瞬時(shí)感受器電位M8 (transient receptor potential M8, TRPM8)通道激動(dòng)劑。雖然冰素的結(jié)構(gòu)與薄荷醇無關(guān)，但是本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了與TRPM8離子通道合成超激動(dòng)劑冰素相同的作用。
[0007]因此，在一個(gè)一般性的實(shí)施方案中，本申請?zhí)峁┝擞糜谥委熡蛇x自腦外傷、中風(fēng)及其組合的病癥引起的非炎性神經(jīng)元損傷的方法。所述方法包括給具有這類損傷的個(gè)體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。
[0008]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物選自藥劑、食物產(chǎn)品和食物產(chǎn)品補(bǔ)充劑。
[0009]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防由選自腦外傷、中風(fēng)及其組合的病癥引起的非炎性神經(jīng)元損傷的方法。所述方法包括給具有所述病癥的個(gè)體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。
[0010]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物選自藥劑、食物產(chǎn)品和食物產(chǎn)品補(bǔ)充劑。
[0011]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防由選自腦外傷、中風(fēng)及其組合的病癥引起的非炎性神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的方法。所述方法包括給個(gè)體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。
[0012]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物選自藥劑、食物產(chǎn)品和食物產(chǎn)品補(bǔ)充劑。
[0013]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于預(yù)防非炎性神經(jīng)元壞死的方法。所述方法包括給具有所述病癥的個(gè)體施用包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物的組合物。
[0014]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物選自藥劑、食物產(chǎn)品和食物產(chǎn)品補(bǔ)充劑。
[0015]在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了用于針對由選自腦外傷、中風(fēng)及其組合的病癥引起的非炎性神經(jīng)元損傷進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)的組合物。所述組合物包含治療有效量的選自薄荷醇、芳樟醇、冰素及其組合的化合物。
[0016]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物是藥劑。
[0017]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物是食物產(chǎn)品。所述食物產(chǎn)品可以包含選自蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪及其組合的組分。
[0018]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物是食物產(chǎn)品補(bǔ)充劑。
[0019]在一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案中，所述組合物是食物產(chǎn)品補(bǔ)充劑。
[0020]本申請的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是比谷氨酸拮抗劑更有效和/或更安全地針對由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷提供神經(jīng)保護(hù)。
[0021]本申請的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷。
[0022]本申請的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是用能容易地且安全地用在食物產(chǎn)品中的化合物預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷。
[0023]本申請的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過靶向于神經(jīng)元放電的突觸前階段來預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷。
[0024]本申請的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是通過靶向于神經(jīng)元放電的突觸前階段、同時(shí)降低興奮性中毒的可能性來預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷。
[0025]本申請的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是用能在香料中發(fā)現(xiàn)的天然存在的化合物預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷。
[0026]本申請的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在具有可忍受的副作用或沒有副作用的情況下預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷。
[0027]本申請的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在不干擾谷氨酸在標(biāo)準(zhǔn)條件下的正常作用的情況下預(yù)防或治療由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷。
[0028]另外的特征和優(yōu)點(diǎn)如本文所述，并且可以從下面的詳細(xì)描述和附圖中變得顯而易見。
[0029]附圖簡要說明
[0030]圖1顯示了能用在本申請的組合物的實(shí)施方案中的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0031]圖2顯示了在不存在(對照)和存在TRPM8配體芳樟醇、冰素或薄荷醇的情況下外側(cè)杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細(xì)胞電流鉗記錄圖。
[0032]圖3顯示了在每個(gè)5min記錄期間(洗脫1min)隨著細(xì)胞外應(yīng)用的gabazine (GABAA阻滯劑)的濃度增加外側(cè)杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細(xì)胞電流鉗記錄圖。
[0033]圖4顯示了外側(cè)杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細(xì)胞電流鉗記錄圖，其顯示了增強(qiáng)的猝發(fā)(burst)細(xì)節(jié)。
[0034]圖5顯示了在每個(gè)5min記錄期間(洗脫1min)隨著細(xì)胞外應(yīng)用的gabazine (GABAA阻滯劑)的濃度增加(同時(shí)在暴露于不同濃度的gabazine之前10分鐘或在暴露于不同濃度的gabazine期間還細(xì)胞外應(yīng)用250 μ M薄荷醇)外側(cè)杏仁核谷氨酸能神經(jīng)元中(小鼠腦切片中)的全細(xì)胞電流鉗記錄圖。
[0035]詳細(xì)描述
[0036]除非另有說明，否則本文所表達(dá)的所有百分比均是以占組合物的總重的重量計(jì)的。當(dāng)提及PH時(shí)，數(shù)值對應(yīng)于用標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備在25°C測定的pH。除非上下文清楚地有相反表示，否則本申請以及所附的權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式“一種”、“一個(gè)”和“該”、“所述”包括所指物的復(fù)數(shù)。本文所用的“約”應(yīng)理解為是指數(shù)字周圍范圍的數(shù)。此外，本文的所有數(shù)值范圍均應(yīng)理解為包括該范圍內(nèi)的所有整數(shù)或分?jǐn)?shù)。本文所公開的食品組合物可以缺少本文未具體公開的任意要素。因此，“包含”包括“基本上由……組成”和“由……組成”。
[0037]本文所用的“神經(jīng)保護(hù)”是指促進(jìn)神經(jīng)元存活、促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)、限制神經(jīng)元氧化應(yīng)激和/或限制細(xì)胞損傷。“細(xì)胞損傷”是神經(jīng)元中的任意功能受損，包括細(xì)胞死亡。作為非限制性實(shí)例，“細(xì)胞死亡”包括細(xì)胞凋亡和壞死?！胺茄仔浴币庵概c神經(jīng)原性炎癥不相關(guān)的或不是由神經(jīng)原性炎癥導(dǎo)致的。
[0038]“預(yù)防”包括降低由腦外傷和中風(fēng)引起的非炎性神經(jīng)元損傷的風(fēng)險(xiǎn)和/或嚴(yán)重性。術(shù)語“治療”、“處理”和“緩解”包括預(yù)防性或防止性處置(預(yù)防所靶向的病理學(xué)病癥或障礙和/或減緩其發(fā)展)和治愈性、治療性或疾病改善性處置，包括治愈、減緩、減輕診斷的病理學(xué)病癥或障礙的癥狀和/或阻止其進(jìn)展的治療措施；以及治療有感染疾病風(fēng)險(xiǎn)的或疑似已經(jīng)感染了疾病的患者和患病或已經(jīng)被診斷為患有疾病或醫(yī)學(xué)病癥的患者。該術(shù)語不必然表示對個(gè)體治療至完全恢復(fù)。術(shù)語“治療”和“處理”還指維持和/或促進(jìn)未患病、但可能易于發(fā)生不健康情況的個(gè)體的健康。術(shù)語“治療”、“處理”和“緩解”還旨在包括加強(qiáng)或增強(qiáng)一種或多種主要的預(yù)防性或治療性措施。術(shù)語“治療”、“處理”和“緩解”還旨在包括疾病或病癥的膳食控制或者用于預(yù)防或防止疾病或病癥的膳食控制。治療可以是患者-或醫(yī)生-相關(guān)的。
[0039]本文所用的“治療有效量”是在個(gè)體中預(yù)防缺陷、治療疾病或醫(yī)學(xué)病癥的量，或更概括地是減輕癥狀、控制疾病進(jìn)展或給個(gè)體提供營養(yǎng)、生理或醫(yī)學(xué)益處的量。
[0040]“動(dòng)物”包括、但不限于哺乳動(dòng)物，其包括、但不限于嚙齒動(dòng)物、水生動(dòng)物、家養(yǎng)動(dòng)物例如狗和貓、農(nóng)場動(dòng)物例如綿羊、豬、牛和馬、以及人。如果使用“動(dòng)物”、“哺乳動(dòng)物”或其復(fù)數(shù)形式，則這些術(shù)語也適用于能顯示出或在傳代的情況下顯示出效果的任意動(dòng)物。本文所用的術(shù)語“患者”應(yīng)理解為包括接受或預(yù)期接受治療、如本文所定義的治療的動(dòng)物、尤其是哺乳動(dòng)物、更尤其是人。盡管術(shù)語“個(gè)體”和“患者”在本文中通常用于指人，但是本申請并不限于此。因此，術(shù)語“個(gè)體”和“患者”是指具有能受益于所述治療的醫(yī)學(xué)病癥或處于其風(fēng)險(xiǎn)中的任意動(dòng)物、哺乳動(dòng)物或人。
[0041]本文所用的“食物產(chǎn)品”和“食品組合物”應(yīng)理解為包含任意數(shù)量的任選的另外的成分，包括常規(guī)食品添加劑，例如一種或多種蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪、酸化劑、增稠劑、緩沖劑或用于PH調(diào)節(jié)的物質(zhì)、螯合劑、著色劑、乳化劑、賦形劑、矯味劑、礦物質(zhì)、滲透壓調(diào)節(jié)劑(osmotic agent)、藥學(xué)上可接受的載體、