AVICEL PH101，0. 40克的玉米淀粉，和0. 03克硬脂酸儀充分混合，運形成了碳酸鹽層的共混物。采 用主要國際的SC-2單站壓片機將含有藥物的共混物和含有碳酸鹽的共混物兩者壓制成雙 層片劑。每個片劑有8-12化的硬度。每個雙層片劑重達567mg，并含有IOOmg的UD1-FA。
[0156] 實施例16
[0157] 0. 24克吐溫80和0. 06克HPMCE3LV溶解于2毫升水中。UDl-FA用研鉢和巧研 磨，并通過#60目篩。6. 39克的UDl-FA被稱重并與1. 11克AVICELPHlOLl. 11克乳糖一 水合物和0. 73克的AC-DI-S化在混合器中混合。該HPMC/吐溫80溶液然后加入混合器同 時混合1-2分鐘。加入另外的水完成制粒。將濕顆粒在烘箱中在50°C干燥，直至干燥。將 干燥的顆粒通過#30目篩，并與0. 6克的AC-DI-S0L，0. 6克預膠化淀粉和1. 11克AVICEL PH101混合15分鐘。加入0.06克的硬脂酸儀并混合另外的5分鐘。然后將得到的混合物 裝入瑞典語澄色不透明膠囊。每個膠囊重190mg和含有IOOmg的UD1-FA。
[015引實施例17
[0159]UDl-FA用研鉢和巧研磨，并通過#60目篩。6. 39克UDl-FA被稱重并與2. 30克 AVICELPHlOLO. 72克的AC-DI-S0L，0. 3克的月桂基硫酸鋼，0. 06克膠體二氧化娃，0. 6克 的預膠化淀粉，和0. 04克的硬脂酸儀在混合器中混合。將該混合物壓制成片劑（預制片）。 使用配有#050R篩的Comil對片劑進行研磨。將研磨的物質通過#30目篩和#60目篩。保 留在#30目篩上的物質再次通過具有#032R篩的Comil研磨，并通過#30目篩，和#60目篩。 通過60目篩的所有物質再次被預制片并研磨，如先前所述的。所有研磨和篩分物質（干法 制粒）與0. 6克AVICELPHlOl，0. 36克的AC-DI-S0L，0. 6克的預膠化淀粉，和0. 03克的混 合硬脂酸儀在混合器混合15分鐘。將得到的混合物然后填充在瑞典澄色不透明膠囊。每 個膠囊重380mg，含有200mg的UD1-FA。
[0160] 實施例18
[0161] 實施例1至17的產物各自使用狗（雄性，比格犬（n= 3)，體重6. 5-9. 0公斤）和/ 或大鼠（n= 3,體重300-400克）分析在體內的生物利用度。在微膠囊（PCcaps，Capsugel, 格林伍德，SC,USA) (PCcaps,Capsugel,Greenwood,SC,USA)中，或作為粉末共混物給予大鼠 中測試的產物。劑量被口服給藥于在禁食狀態(tài)的動物（其中食物被扣留過夜）。給藥后，用 于藥物動力學評估的血液樣本從每只動物在給藥前（t= 0)，和在給藥后0. 5,1，2, 3,4,6， 8，12,和24小時收集。血液收集入肝素裡化的管。每個時間點后，收集所有的血液樣品，進 行處理，并冷凍在約-70°C。
[0162] 在大鼠和/或狗血漿中化合物的濃度在蛋白質沉淀步驟后，通過用乙臘 的LC-MS/MS分析測定。使用WinNonlinTM軟件程序卿iarsi曲t公司，加州山景城） 卿iarsi曲t,Inc. ,MountainView,化Iif.)進行藥物代謝動力學分析。血漿濃度-時間曲 線（AUCet)下的面積是從第一時間點（0分鐘）至具有可測量藥物濃度的最后時間點計算 的。AUC。inf被計算為AUC。t和Cpred/AZ的總，其中Cpred是在最后可定量濃度的時間預 測的濃度。
[0163] 實施例1-13的固體組合物的大鼠藥代動力學分析的結果示于下表3。實施例3， 4,6,7,11，14-17的固體組合物在狗中的藥代動力學分析的結果，被示于下表4中。
[0164]表 3

【主權項】
1. 一種固體組合物，所述固體組合物包含{2-[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己 基）_脲基]-噻唑-5-基硫烷基} _乙酸和水溶性表面活性劑。2. 權利要求1的固體組合物，其中所述水溶性表面活性劑是硫酸烷基酯鹽，膽汁酸鹽， 丙二醇脂肪酸單酯或二酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙 烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物表面活性劑，生育酚或生育三烯酚的聚氧乙烯衍生物， 天然油或蠟的聚氧乙烯衍生物，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，或它們的混合物。3. 權利要求1或權利要求2的固體組合物，其中所述水溶性表面活性劑是硫酸烷基酯 鹽，聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，生育酚或生育三烯酚的聚氧乙烯衍生物，或它們的混 合物。4. 權利要求1至3中的任一項的固體組合物，其中所述水溶性表面活性劑是月桂基硫 酸鈉，聚山梨醇酯80,d-a-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，或它們的混合物。5. 權利要求1至4中的任一項的固體組合物，其中，所述水溶性表面活性劑是聚山梨醇 酯80。6. 權利要求1至4中的任一項的固體組合物，其中，所述水溶性表面活性劑是月桂基硫 酸鈉。7. 權利要求1至4中的任一項的固體組合物，其中所述水溶性表面活性劑為d-a-生 育酚聚乙二醇琥珀酸酯。8. 權利要求1至7中任一項的固體組合物，其中在固體組合物中的{2-[3_環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸與水溶性表面活性 劑的重量/重量比范圍是10 :1至100 :1，或15 :1至60 :1，或18 :1至50 :1，或22 :1至40 : 1，或 27 :1 至 35 :1。9. 權利要求1至8中的任一項的固體組合物，其中所述固體組合物還包含藥學上可接 受的堿性賦形劑。10. 權利要求9所述的固體組合物，其中所述藥學上可接受的堿性賦形劑是碳酸鹽，碳 酸氫鹽，或它們的混合物。11. 權利要求9或10所述的固體組合物，其中所述藥學上可接受的堿性賦形劑是碳酸 鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，碳酸氫鉀，或它們的混合物。12. 權利要求9至11中任一項的固體組合物，其中所述藥學上可接受的堿性賦形劑是 碳酸鈉，碳酸氫鈉，或它們的混合物。13. 權利要求9至11中任一項的固體組合物，其中所述藥學上可接受的堿性賦形劑是 碳酸鉀，碳酸氫鉀，或它們的混合物。14. 權利要求9至13中的任一項的固體組合物，其中{2-[3_環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸與藥學上可接受的堿性賦形劑的重量 /重量比范圍為1 :3至25 :1，或1 :2至20 :1，或1 :1至17 :1，或2 :1至15 :1。15. 權利要求1至14中的任一項的固體組合物，其中所述固體組合物還包含粘合劑。16. 權利要求15的固體組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基纖維 素乙酸琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素，泊洛沙姆，羥丙基 甲基纖維素乙酸酯，羥丙基纖維素，羥乙基纖維素乙酸酯，聚丙烯酸酯或鹽，丙烯酸甲基酯 甲基丙烯酸共聚物，丙烯酸乙基酯甲基丙烯酸共聚物，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸纖維素 偏苯三酸酯，羧甲基乙基纖維素，羥乙基纖維素，聚環(huán)氧乙烷，聚乙二醇，乙基纖維素，或它 們的混合物。17. 權利要求15或16的固體組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮，羥丙基甲基 纖維素乙酸琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素，或它們的混合 物。18. 權利要求15至17中的任一項的固體組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮， 羥丙基甲基纖維素乙酸琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素，或 它們的混合物。19. 權利要求15至18中的任一項的固體組合物，其中，所述粘合劑是羥丙基甲基纖維 素乙酸琥珀酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，或它們的混合物。20. 權利要求15至19中的任一項的固體組合物，其中，所述粘合劑是羥丙基甲基纖維 素乙酸琥珀酸酯。21. 權利要求15至18中的任一項的固體組合物，其中所述粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。22. 權利要求15至18中的任一項的固體組合物，其中所述粘合劑是羥丙基甲基纖維 素。23. 權利要求15至22中的任一項的固體組合物，其中{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸與粘合劑的重量/重量比范圍為25 :1 至 400 :1，或 35 :1 至 300 :1，或 50 :1 至 250 :1，或 65 :1 至 200 :1，或 75 :1 至 150 :1。24. 權利要求1至23中的任一項的固體組合物，其中所述固體組合物還包含藥學上可 接受的載體或稀釋劑，或它們的混合物。25. 權利要求1至24中任一項的固體組合物，其中所述固體組合物是粉末的形式。26. 權利要求1至24中任一項的固體組合物，其中所述固體組合物是膠囊的形式。27. 權利要求1至24中任一項的固體組合物，其中所述固體組合物是片劑的形式。28. 權利要求1至27中的任一項的固體組合物，其中所述固體組合物包含結晶 {2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。29. 權利要求1至28中的任一項的固體組合物，其中所述固體組合物還包括蒸發(fā)殘余 物，其中的蒸發(fā)殘余物至少包含{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻 唑-5-基硫烷基}-乙酸。30. -種制造固體組合物的方法，其包括： a) 在溶劑的存在下混合{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻 唑-5-基硫烷基}-乙酸和水溶性表面活性劑，以形成溶液或懸浮液；以及 b) 從所述溶液或懸浮液中除去所述溶劑以形成粉末。31. 權利要求30的方法，其中混合步驟包括在溶劑的存在下，混合{2-[3_環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，藥學上可接受的 堿性賦形劑，和水溶性的表面活性劑，以形成溶液或懸浮液。32. 權利要求30的方法，其中混合步驟包括在溶劑的存在下，混合{2-[3_環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，粘合劑，和水溶性 表面活性劑，以形成溶液或懸浮液。33. 權利要求30的方法，其中混合步驟包括在溶劑的存在下，混合{2-[3_環(huán)己 基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，藥學上可接受的 堿性賦形劑，粘合劑，和水溶性的表面活性劑，以形成溶液或懸浮液。34. 權利要求30至33中的任一項的方法，其中，所述除去步驟包括噴霧干燥所述溶液 或懸浮液以形成粉末。35. 權利要求34的方法，其中所述噴霧干燥包括將溶液或懸浮液噴霧到固體藥學上可 接受的載體上以形成粉末。36. 權利要求34或35所述的方法，其中所述噴霧干燥包括在噴霧干燥器或流化床干燥 器/制粒機中噴霧干燥所述溶液或懸浮液以形成粉末。37. 權利要求35的方法，其中所述固體藥學上可接受的載體包括藥學上可接受的堿性 的賦形劑，藥學上可接受的惰性載體，或它們的混合物。38. 權利要求30至33中的任一項的方法，其中，所述除去步驟包括任選在比空氣溫度 高的溫度，空氣干燥所述溶液。39. 權利要求30至33中的任一項的方法，其中，所述除去步驟包括，任選在比空氣溫度 高的溫度，流化床干燥該溶液。40. 權利要求30至39中的任一項的方法，其中所述粉末包括附加藥物成分。41. 權利要求30至40中的任一項的方法，還包括： c)使粉末形成片劑。42. 權利要求30至40中的任一項的方法，還包括： c)使粉末膠囊化。43. 權利要求30至40中的任一項的方法，還包括： c)將粉末包裝入小藥囊（sachet)中。44. 權利要求41的方法，其中使該粉末形成片劑包括形成多層片劑。45. 治療2型糖尿病的方法，包括：給予人權利要求1至29中任何一項的固體組合物， 其中所述固體組合物包括治療有效量的{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲 基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。46. 治療1型糖尿病的方法，包括：給予人權利要求1至29中任何一項的固體組合物， 其中所述固體組合物包括治療有效量的{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脲 基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸。47. 降低人血糖濃度的方法，包括：給予人權利要求1至29中任一項的固體組合物。48. 激活人葡糖激酶的方法，包括：給予人的權利要求1至29中任一項的固體組合物。49. 增加人肝葡萄糖利用的方法，包括：給予人權利要求1至29中任一項的固體組合 物。
【專利摘要】本發(fā)明涉及固體組合物，其包括{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基)-脲基]-噻唑-5-基硫烷基}-乙酸，和制造和使用這種固體組合物的方法。
【IPC分類】A61K9/14, A61K9/20, A61K9/16, A61K31/426
【公開號】CN105188676
【申請?zhí)枴緾N201480011657
【發(fā)明人】E·本杰明, T·索爾斯坦森, S·K·拉普魯
【申請人】Vtv治療有限責任公司
【公開日】2015年12月23日
【申請日】2014年2月28日
【公告號】CA2903440A1, EP2964197A1, US20160015816, WO2014137799A1