), 泊洛沙姆，徑丙基甲基纖維素乙酸醋，徑丙基纖維素和徑乙基纖維素醋酸醋，聚丙締酸醋 或鹽，丙締酸甲基醋甲基丙締酸共聚物，丙締酸乙基醋甲基丙締酸共聚物，乙酸鄰苯二甲 酸纖維素，醋酸纖維素偏苯=酸醋，簇甲基乙基纖維素，徑乙基纖維素（肥C)，聚環(huán)氧乙燒 (polyox)，聚乙二醇，乙基纖維素，W及它們的混合物。
[0083] 在一些實施方案中，粘合劑是徑丙基甲基纖維素乙酸班巧酸化PMCA巧或聚乙締 化咯燒酬（PV巧或徑丙基甲基纖維素（HPMC)。在一些實施方案中，粘合劑是HPMCAS。在其 他實施方案中，粘合劑是PVP。在其他實施方案中，粘合劑是HPMC。
[0084] 在一些實施方案中，噴霧干燥制粒法包括噴霧溶液或懸浮液到固體藥用載體。如 本文所用，并作為本領(lǐng)域已知的，術(shù)語"藥學上可接受的載體"是指藥學上可接受的堿性的 賦形劑，如本文所描述的，藥學上可接受的惰性載體和/或它們的混合物。如本文所使用的 和本領(lǐng)域中已知，術(shù)語"藥學上可接受的惰性載體"是指那些無機和有機載體，其是生理上 無害的，并且不是堿性的賦形劑。除了上面列出的藥學上可接受的堿性賦形劑，固體藥學上 可接受的載體包括，但不限于可食用碳水化合物，例如淀粉，乳糖，薦糖，葡萄糖和甘露醇， 娃酸，碳酸巧，憐酸巧，憐酸鋼，交聚維酬，和高嶺±。
[0085] 在一些實施方案中，通過混合藥學上可接受的堿性賦形劑與粉末狀藥用載體形成 固體組合物，在粉末狀藥用載體噴霧含有UDl和任選的粘合劑的溶液或懸浮液。蒸發(fā)殘余 物在粉狀的藥學上可接受的載體上形成并與之混合，粉狀的藥學上可接受的載體可W預(yù)先 與藥學上可接受的堿性的賦形劑混合或在噴霧干燥步驟之后與藥學上可接受的堿性的賦 形劑混合。
[0086] 在又其他實施方案中，藥學上可接受的堿性賦形劑與含有UDl和任選的粘合劑的 蒸發(fā)殘余物混合。
[0087] 劑型
[0088] 本發(fā)明還提供用于口服給藥的形式的固體組合物，例如，作為獨立的單元，如膠囊 或片劑。是本領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的是，制備用于口服給藥形式的固體組合物，包括從 上面列出的組選擇藥學上可接受的另外成分，W提供藥學上美觀和可口的制劑。例如，本 發(fā)明的固體組合物可W通過藥物制劑領(lǐng)域已知的方法制備，例如，參見雷明頓的藥物科學， 第18版，（Mack出版公司，伊斯頓，賓夕法尼亞州，1990年HRemington'SPharmaceutical Sciences,18thed. ,(MackPublishingCompany,Easton,Pa. , 1990))。
[0089] 在各種不同的實施方案中，膠囊可W通過W下制備：例如，制備粉末混合物，其包 含UDl和水溶性表面活性劑（如任何上述實施方案的），和用明膠或其它一些合適的殼物質(zhì) 膠囊化粉末。另外成分，如上面列出的那些，并且包括助流劑和潤滑劑和崩解劑和增溶劑， 可W在膠囊化前加入至粉末。
[0090] 在各種其它實施方案中，片劑可通過W下制備：例如，制備粉末混合物，諸如在各 種實施方案中如上所述，并且壓制該混合物成片劑。另外成分，例如上述那些，并且包括助 流劑和潤滑劑，崩解劑和增溶劑，粘合劑，溶解阻滯劑，和吸收劑，可壓制成片劑之前被添加 到該粉末中。該粉末混合物可W是如下被濕法制粒，用粘合劑如糖漿，淀粉糊，阿拉伯膠漿 (acadiamucilage)或纖維素或聚合物質(zhì)的溶液，并迫使通過篩網(wǎng)?；蛘撸谄渌麑嵤┓桨?中，所述粉末混合物可W通過壓片機，產(chǎn)生預(yù)壓片（slug),其破裂成顆粒。然后顆?？蒞被 潤滑，然后壓成片劑。在進一步的實施方案中，粉末混合物可未經(jīng)制?；蝾A(yù)壓片而直接壓縮 成片劑。
[0091] 在本發(fā)明的一些實施方案中，片劑是多部分或多層片劑，例如，與水溶性表面活性 劑，和至少一種另外的成分混合的UD1，被壓縮W形成多部分或多層片劑的一個部分或一 層。至少一種藥學上可接受的堿性賦形劑被壓縮W形成多部分或多層片劑的另一部分或另 一層。在至少一個實施方案中，UDl部分或?qū)优c堿性賦形劑部分或?qū)颖唤M合W形成多部分 或多層片劑。在進一步的實施方案中，UDl部分或?qū)优c堿性賦形劑部分或?qū)油ㄟ^另外的部 分或?qū)臃蛛x，所述另外的部分或?qū)影硗獬煞掷纾瑢⑴cUDl或二甲雙脈反應(yīng)的成分。
[0092] 本發(fā)明的片劑可W是未包衣或包衣的。在各種不同的實施方案中，片劑包有透明 或不透明的保護性包衣，其可W例如包括蟲膠密封包衣，糖或聚合物質(zhì)的包衣，和/或蠟的 拋光包衣。在各種不同的實施方案中，片劑被包衣W延遲在胃腸道中崩解和吸收，從而提供 較長時期的持續(xù)作用。運樣的包衣可W包括單硬脂酸甘油醋或二硬脂酸甘油醋。另外，染 料可W加入到運些包衣W區(qū)分不同的單元劑量。
[0093] 相對于不包括UDl和水溶性表面活性劑的固體組合物，本發(fā)明的固體組合物可W 表現(xiàn)出，UDl給藥到受試者后的改善的生物利用度。
[0094] 如本文所用，術(shù)語"改善的生物利用度"是指相在本發(fā)明的固體組合物中遞送的 UDl的生物利用度被增加并且可為對于常規(guī)的組合物的生物利用度的大約至少1. 3倍，或 1. 5倍，或兩倍，例如常規(guī)的組合物的生物利用度的至少=倍，至少五倍或至少10倍。是本 領(lǐng)域技術(shù)人員能力范圍內(nèi)的是，使用本領(lǐng)域中普遍接受的方法確定化合物或組合物的生物 利用度。例如，在給藥后UDl在血漿中最大濃度（CmJ或UDl在血漿中的總量，例如，曲線 下面積（AUC)，可用于比較。運些藥物動力學測量可能通過常規(guī)技術(shù)來確定。例如，在各種 實施方案中，UD1在血漿中的濃度，可W在蛋白質(zhì)沉淀步驟后，用乙臘通過LC-MS/MS分析測 定。在另外的實施方案中，藥代動力學分析可使用WinNonlin?軟件程序來執(zhí)行，所述軟件 程序可獲自化arsi曲t公司，MountainView的公司，加利福尼亞州，美國（Pharsi曲t,Inc. ofMountainView,化Iifornia,USA)。血漿濃度-時間曲線（AUC。t)下的面積可從第一 時間點（0分鐘）到具有可測量藥物濃度的最后一次時間點來計算。AUCuiM可W被計算為 AUC。t和Cpred/AZ，其中Cpred是在最后可定量濃度的時間預(yù)測的濃度的總和。
[0095] 在一些實施方案中，改善生物利用度可W基于，部分地根據(jù)的至少一種水溶性表 面活性劑和任選的至少一種藥學上可接受的堿性的賦形劑或粘合劑的選擇和量。
[009引治療方法
[0097] 本發(fā)明還設(shè)及使用本發(fā)明的固體組合物中的任何一個治療2型糖尿病或高的血 糖水平的方法.例如，在至少一個方面，本發(fā)明設(shè)及治療2型糖尿病或高血糖的水平的方 法，其中該方法包括給予受試者（例如，人）固體組合物，所述固體組合物包含治療有效量 的UD1。
[0098] 本發(fā)明還設(shè)及使用本發(fā)明的固體組合物中的任何一個治療1型糖尿病或高的血 糖水平的方法。例如，在至少一個方面，本發(fā)明設(shè)及治療1型糖尿病或高血糖的水平的方 法，其中該方法包括給予受試者（例如，人）固體組合物，所述固體組合物包含治療有效量 的UD1。
[0099] 本發(fā)明還設(shè)及在受試者中降低血糖濃度的方法，包括給予受試者（例如，人）本發(fā) 明的固體組合物中的任一種。例如，本發(fā)明設(shè)及在受試者中降低血糖濃度的方法，包括給予 受試者固體組合物，所述固體組合物包含治療有效量的UD1。在進一步的實施方案中，該方 法在受試者中降低了空腹血糖濃度。在另一個實施方案中，該方法在受試者中降低餐后血 糖濃度。在另一個實施方案中，受試者患有2型糖尿病。
[0100] 本發(fā)明還設(shè)及激活受試者的葡糖激酶的方法，包括給予受試者（例如，人）本發(fā)明 的固體組合物中的任一種。例如，本發(fā)明設(shè)及激活受試者的葡糖激酶的方法，包括向受試者 給予固體組合物，所述固體組合物包含治療有效量的UD1。在各種實施方案中，受試者患有 2型糖尿病。
[0101] 本發(fā)明還設(shè)及在受試者中激活肝葡糖激酶的方法，包括給予受試者（例如，人）本 發(fā)明的固體組合物中的任一種。例如，本發(fā)明設(shè)及在在受試者中激活肝葡糖激酶的方法，包 含給受試者給予固體組合物，所述固體組合物包含治療有效量的UD1。在各種實施方案中， 受試者是患有2型糖尿病。
[0102] 本發(fā)明還設(shè)及在受試者中提高肝臟葡萄糖利用的方法，包括給予受試者（例如， 人）本發(fā)明的固體組合物中的任一種。例如，本發(fā)明設(shè)及到在受試者中增加肝臟葡萄糖利 用的方法，包括給予受試者固體組合物，所述固體組合物包含治療有效量的UDl。在各種實 施方案中，受試者是患有2型糖尿病。
[0103] 本發(fā)明還設(shè)及一種治療疾病，障礙或病癥（例如，人）的方法，包括給予受試者本 發(fā)明的固體組合物中的任一種，其中所述疾病，障礙或病癥選自代謝綜合征，葡萄糖耐受不 良，高血糖，血脂異常，高甘油=醋血癥，X綜合征，膜島素抵抗，葡萄糖耐受不良（IGT)JE 胖癥，糖尿病性血脂異常，高脂血癥，動脈硬化，動脈粥樣硬化，其它屯、血管疾病，高血壓，代 謝素亂，其中GK的活化是有益的，或有糖尿病造成的或與糖尿病相關(guān)的并發(fā)癥，包括，但不 限于，神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病，腎病，和受損的傷口愈合。
[0104] 在本發(fā)明的運些方法中給藥（給予）的固體組合物在各種實施方案中是相同的， 并具有相同的優(yōu)選的實施方案，如W上討論的那些。因此，在上述任意一個方法的實施方案 中，固體組合物可W被給予，其中所述固體組合物包括UDl和粘合劑，W及任選的藥學上可 接受的堿性的賦形劑或水溶性的表面活性劑的至少一種。
[0105] 在任何上述的治療方法中任一個的其他實施方案中，固體組合物可W被給予，其 中固體組合物包含至少一種藥學上可接受的堿性賦形劑和蒸發(fā)殘余物，其含UDl。在進一步 的實施方案中，蒸發(fā)殘余物還可W包括至少一種粘合劑。 實施例
[0106] 提供W下實施例僅作為本發(fā)明的說明，并且不旨在W任何方式限制專利權(quán)利要求 的范圍。在權(quán)利要求描述本發(fā)明的字面范圍，并提供元素，針對元素包括任何等價物。
[0107]W下可商購的物質(zhì)在下面的實施例中使用：
[010引HPMCAS聚合物粘合劑（AQ0AT，MG和LG型），可獲自信越化學工業(yè)株式會社，東京， 日本（ShinetsuChemicalIndustriesCo. ,Ltd. ,Tokyo,Japan)；
[0109]AvicelPHlOl，微晶纖維素，購自FMC生物聚合物，紐瓦克DE，USA(FMC Biopolymer,NewarkDB,USA)；
[0110]C油osil，煙霧硅膠，可得自塔斯科拉的卡博特，比，USA(C油Otof Tuscola,IL,USA)；
[01U]PlasdoneK29-32,聚乙締化咯燒酬，可從加迪納的全化學，CA,美國（Spectrum ChemicalsofGardena,CA,USA)；
[011引普朗尼克（Plutonic)F127,泊洛沙姆表面活性劑，可得自Mt.Olive的BASF,NJ，美 國度ASFofMt.Olive,NJ,USA);W及
[0113] 聚山梨醇醋（Polysorbate) 80(吐溫80)表面活性劑，購自Spectrum化學品的加 迪納，CA,USA(SpectrumQiemicalsofGardena,CA,USA)。
[0114] 例如A-未微粉化的UDI的PX畑
[0115] 將含有結(jié)晶口- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脈基]-嚷挫-5-基 硫烷基}-乙酸被通過使用化-Ka福射作為入射福射的粉末X-射線衍射分析。在分析之 前，樣品未微粉化。X射線衍射圖被記錄，并使用標準的數(shù)據(jù)分析軟件對數(shù)據(jù)進行分析。表 1陳述所記錄的衍射角，在樣品中相應(yīng)的d間距，和在衍射圖中峰的相對強度。
[0116] 表 1


[0120] 實施例B-微粉化的UDI的PX畑
[0121] 將含有結(jié)晶口- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脈基]-嚷挫-5-基 硫烷基}-乙酸的樣品通過使用化-Ka福射作為入射福射的粉末X-射線衍射分析。在分 析之前，將樣品用空氣噴射微粉化?？諝鈬娚湮⒎刍ǔa(chǎn)生顆粒，其尺寸范圍為約1至 約100ym。記錄微粉化的樣品的X射線衍射圖和對數(shù)據(jù)使用標準的數(shù)據(jù)分析軟件進行分 析。表2敘述所記錄的衍射角，在樣品中相應(yīng)的d間距，和在衍射圖中峰的相對強度。
[0心]表2


[0126] 實施例I
[0127] 0. 51 克HPMC(METH0(ELE3IV，USP，陶氏化學公司，Midland,MI,USA)和溶于 101.I克水中的0.41克月桂基硫酸鋼。18.0克的UDl-FA加入到該溶液中，形成懸浮液。將 該懸浮液使用珠磨機值yno-Mill，格倫磨坊公司）研磨1. 5小時。將1.Og吐溫80溶解在 67. 0克制備的納米懸浮液。然后用流化床制粒（向量實驗室微流化床（VectorL油oratory MicroFluidBed))設(shè)備將所得的納米懸浮液噴霧干燥到6.Og的AVICELP化01，6. 0克乳 糖，2. 8克交聚維酬和2. 0克預(yù)膠化淀粉的混合物，W得到細粉末和小顆粒的混合物。16. 6 克的運種粉末被與3. 6克AV