于7的水溶液。諸多運(yùn)樣的鹽，特別是那些無(wú)機(jī)酸的和諸多有機(jī)酸的鹽可W是水溶性的。 但在選擇堿性的賦形劑時(shí)水溶解度不是限制因素。表面活性劑的金屬的鹽，無(wú)論是水溶性 或水分散性的，都是在如本文所定義的堿性的賦形劑范圍內(nèi)。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的堿 性賦形劑通常被認(rèn)為至少在所用的劑量是安全的。
[0049] 藥學(xué)上可接受的堿性的賦形劑包括，但不限于，任何無(wú)機(jī)酸，短鏈單-，二-，或 =-簇酸的鹽，或各種長(zhǎng)鏈脂肪酸或橫化脂肪酸鹽和醇類(lèi)和相關(guān)的表面活性劑。已選擇的 鹽應(yīng)該是惰性的，即它們本身將不會(huì)被預(yù)期或傾向于對(duì)被給予劑型的受試者顯示任何有害 或不適當(dāng)?shù)乃幚韺W(xué)作用。
[0050] 藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸的堿性賦形劑包括，例如：憐酸的堿性堿金屬鹽，如憐酸氨 二鋼，憐酸二鐘，和憐酸巧；正憐酸鹽，連二憐酸鹽，和焦憐酸鹽的堿性堿金屬鹽，如二-和 =鋼形式的正憐酸鹽，二-和=鐘正憐酸鹽，正憐酸儀，和焦憐酸儀，連二憐酸鋼或鐘，焦憐 酸鋼或鐘，連二憐酸巧和正憐酸巧，包括單，二和=-巧形式，焦憐酸巧，W及運(yùn)些各種憐酸 鹽的混合堿金屬鹽；硝酸的堿金屬鹽，如硝酸鋼，硝酸鐘，硝酸巧和硝酸儀；硫酸的堿金屬 鹽，如硫酸鋼，硫酸鐘，硫酸儀，和硫酸巧，和棚酸的堿金屬鹽，如棚酸鋼或棚酸鐘。
[0051] 藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑進(jìn)一步包括各種單，二或=-簇酸堿性堿金屬鹽，例 如碳酸的堿金屬鹽，例如碳酸氨鋼，碳酸鋼，碳酸鐘，碳酸氨鐘，碳酸鋼鐘，碳酸儀或碳酸巧， 可在本文使用。
[0052] 藥學(xué)上可接受的堿性的賦形劑進(jìn)一步包括有機(jī)酸堿金屬鹽和堿±金屬鹽，所述有 機(jī)酸如甲酸，乙酸，丙酸，乙醇酸，乳酸，丙酬酸，草酸，丙二酸，班巧酸，蘋(píng)果酸，馬來(lái)酸，富馬 酸，酒石酸，苯甲酸，桂皮（Cinnammic)酸和扁桃酸。
[0053] 如上所述，本發(fā)明提供了包含UDl-FA和水溶性表面活性劑（根據(jù)上述列舉的任一 實(shí)施方案）和至少一種藥學(xué)上可接受的堿性的賦形劑的固體組合物。在一些運(yùn)樣的實(shí)施方 案中，藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑選自憐酸=鋼，碳酸鐘，碳酸鋼，碳酸氨鋼，碳酸氨鐘，或 它們的混合物。在其它運(yùn)類(lèi)實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑是碳酸鋼和碳酸氨鋼 的混合物。在一些其它運(yùn)樣的實(shí)施方案中，藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑是碳酸鋼。
[0054] 在各種實(shí)施方案中，固體組合物中藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑的存在的量，使得 藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑與UDl(作為游離酸和/或其藥學(xué)上可接受的鹽）的相對(duì)量是 適于允許UDl在胃和/或小腸的上部（upperpart)的有效溶解。UDl與藥學(xué)上可接受的堿 性賦形劑的總量的合適比例可W取決于各種因素，其包括但不限于：固體組合物中存在或 不存在其他賦形劑（及其相對(duì)量）；其中包裝固體組合物的劑型；藥學(xué)上可接受的堿性的一 種或多種賦形劑的化學(xué)特性（包括的地b值）；制備所述固態(tài)組合物的方法；W及UDl存在 于劑型中的總量。在一些實(shí)施方案中，UDl與總藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑的重量/重量 比范圍為1 :3至25 :1，或1 :2至20 :1，或者1 :1至17 :1，或2 :1至15 :1。例如，在一些實(shí) 施方案中，所述比為約I:2,或約2:3,或約1:1，或約2:1，或約5:1，或約7:1，或約10 :1，或 約12 :1，或約15 :1。在一些實(shí)施方案中，UDl與總藥學(xué)可接受的堿性賦形劑的重量/重量 比范圍為1 :1至3 :1。在一些其他實(shí)施方案中，UDl與總藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑的重 量/重量比為1 :1至1 :3。藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑的量也可W部分地取決于選擇的特 定堿性賦形劑而變化。
[00財(cái)粘合劑
[0056] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，固體組合物包含UDl和水溶性表面活性劑（如 任何上述實(shí)施方案），并且還包含粘合劑。合適的粘合劑包括，但不限于，聚乙締化咯燒 酬（PVP)，徑丙基甲基纖維素乙酸班巧酸醋化PMCAS)，徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋 (HPMCP)，徑丙基甲基纖維素（HPMc)，泊洛沙姆，徑丙基甲基纖維素乙酸醋，徑丙基纖維素和 徑乙基纖維素乙酸醋，聚丙締酸醋或鹽，丙締酸甲基醋甲基丙締酸共聚物，丙締酸乙基醋甲 基丙締酸共聚物，乙酸鄰苯二甲酸纖維素，乙酸偏苯=甲酸纖維素，簇甲基乙基纖維素，徑 乙基纖維素化Ec),聚環(huán)氧乙燒（Polyox),聚乙二醇，乙基纖維素，W及它們的混合物。
[0057] 在一些實(shí)施方案中，粘合劑是徑丙基甲基纖維素乙酸班巧酸醋化PMCA巧或聚乙 締化咯燒酬（PV巧或徑丙基甲基纖維素（HPMc)。在一些實(shí)施方案中，粘合劑是徑丙基甲基 纖維素乙酸班巧酸化PMCA巧。在一些實(shí)施方案中，粘合劑是聚乙締化咯燒酬（PVP)。在一 些實(shí)施方案中，粘合劑是徑丙基甲基纖維素（HPMc)。
[0058] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，粘合劑存在于固體組合物中的量使得UDl與粘合劑 的重量/重量比范圍是25 :1至400 :1，或35 :1至300 :1，或50 :1至250 :1，或65 :1至200 : 1，或75 :1至150 :1。在一些實(shí)施方案中，UDl與粘合劑的重量/重量比為約50 :1，或約75 : 1，或約100 :1，或約125 :1，或約150 :1，或約200 :1，在本發(fā)明的固體組合物中粘合劑的量 可W變化，部分取決于固體組合物的具體的特征，包括UDl的量。
[0059] 蒸發(fā)殘余物
[0060] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，固體組合物包含蒸發(fā)殘余物，其包括UDl(根據(jù)上述 列舉的任一實(shí)施方案）。在一些運(yùn)樣的實(shí)施方案中，蒸發(fā)殘余物還包括其它的賦形劑。在 一些運(yùn)樣的實(shí)施方案中，蒸發(fā)殘余物包括UDl和水溶性表面活性劑（根據(jù)上述列舉的任一 實(shí)施方案）。在一些進(jìn)一步運(yùn)樣的實(shí)施方案中，蒸發(fā)殘余物包含UD1，水溶性表面活性劑，和 藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑和/或粘合劑的一種或兩種（各自根據(jù)上述列舉的任一實(shí)施方 案）。在其他實(shí)施方案中，蒸發(fā)殘余物包含UD1，但不包含任何顯著量的藥學(xué)上可接受的堿 性賦形劑（例如，小于5 %重量，或小于3 %重量，或小于1 %重量，或小于0. 5 %重量的蒸發(fā) 殘余物的總重量）。
[0061] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"蒸發(fā)殘余物"是指從溶液和/或懸浮液大量除去溶劑后剩余的 固體，所述溶液和/或懸浮液包括單獨(dú)或與另外成分組合的UDl。例如，蒸發(fā)殘余物含，基于 所述蒸發(fā)殘余物的總重量，少于1 %重量，或小于0. 5%重量，或小于0. 2%重量的溶劑。在 一些實(shí)施方案中，從溶液或懸浮液中除去溶劑，包括噴霧干燥所述溶液或懸浮液W形成粉 末。在其他實(shí)施方案中，通過(guò)例如使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（rotovap)或平板干燥器蒸發(fā)W形成蒸 發(fā)殘余物除去溶液。
[0062] 另外成分
[0063] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，固體組合物還包含至少一種另外的藥物成分。如本 文所用的術(shù)語(yǔ)"另外的藥物成分"是指非粉末狀的可藥用載體的組分或賦形劑，只要該物質(zhì) 當(dāng)固體組合物W給藥量給藥時(shí)一般不對(duì)人類(lèi)受試者有害即可。另外的成分的非限制性的例 子包括：
[0064]a)助流劑和潤(rùn)滑劑如膠態(tài)二氧化娃，滑石，硬脂酸儀，硬脂酸觀硬脂酸，固體聚乙 二醇，油酸鋼，硬脂酸鋼，苯甲酸鋼，乙酸鋼，氯化鋼，硬脂酷富馬酸鋼，和月桂基硫酸鋼；
[00財(cái)b)崩解劑和增溶劑，如瓊脂（agar-agar)，碳酸觀碳酸鋼，交聯(lián)簇甲基鋼，淀粉， 預(yù)膠化淀粉，淀粉徑乙酸鋼，交聚維酬，甲基纖維素，瓊脂，膨潤(rùn)±，黃原膠，藻酸，和某些娃 酸鹽；
[0066] C)溶液阻滯劑，如聚合物，例如生物可降解聚合物如聚乳酸，聚e己內(nèi)醋，聚徑基 下酸，聚原酸醋，聚縮醒，聚二氨化喃，聚氯基丙締酸醋，和親水凝膠石蠟的交聯(lián)的或兩親嵌 段共聚物，和蠟，例如，石蠟；
[0067] d)吸收加速劑，如季錠化合物；
[0068] e)吸收劑，如季錠化合物，膨潤(rùn)±，高嶺±，或憐酸二巧；
[0069] f)填充劑，例如無(wú)水乳糖，微晶纖維素，甘露醇，憐酸巧，預(yù)膠化淀粉，和薦糖。
[0070] 在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力中的是，選擇至少一種另外的藥物成分和所述另外成分 的量。至少一種另外的藥物成分的選擇和量是基于，部分地基于其與制劑中的另外成分的 相容性，UDl的量，已經(jīng)W下考慮：當(dāng)W給予劑量給予固體組合物時(shí)另外的藥物成分是一般 無(wú)害于人類(lèi)受試者。
[0071] 制備固體組合物的方法
[0072] 本發(fā)明的固體組合物可W通過(guò)在藥物制劑領(lǐng)域已知的各種方法制備。合適的方法 包括，但不限于W下：濕法制粒方法，包括標(biāo)準(zhǔn)濕法制粒技術(shù)，W及專(zhuān)口的濕法制粒技術(shù)，諸 如高-剪切混合物制粒，流化床制粒，擠出，和滾圓，噴霧制粒（例如，噴霧干燥制粒法），等； 干法制粒技術(shù)，包括標(biāo)準(zhǔn)干法制粒和專(zhuān)口干法制粒技術(shù)，如擊塊制顆粒法（slugging)，娠壓 等；蒸氣制粒技術(shù)；烙融制粒技術(shù)，如熱塑性烙融制粒；水分活化的干法制粒技術(shù)（MDG); 濕潤(rùn)制粒技術(shù)（MGT);熱粘合制粒方法（TAGP);泡沫制粒技術(shù)；等。在本發(fā)明的一些實(shí)施 方案中，濕法制粒技術(shù)用于制備固體組合物，所述固體組合物包含UDl(根據(jù)上述列舉的任 一實(shí)施方案）。在一些實(shí)施方案中，流化床濕法制粒技術(shù)是用來(lái)制造固體組合物，其包含 UDl(根據(jù)上述列舉的任一實(shí)施方案）。在一些實(shí)施方案中，噴霧制粒技術(shù)是用來(lái)制造固體 組合物，其包括UDl(根據(jù)上述列舉的任一實(shí)施方案）。
[0073] 上述制粒技術(shù)可W產(chǎn)生固體組合物，所述固體組合物包含含有UDl(根據(jù)上述列 舉的任一實(shí)施方案）的顆粒。根據(jù)實(shí)現(xiàn)釋放性質(zhì)、溶出和類(lèi)似物的已知技術(shù)可W調(diào)整粒度 和顆粒粒度分布。在一些運(yùn)樣的實(shí)施方案中，至少80%，或至少85%，或至少90%，或至 少95% (重量）所述的顆粒具有的粒度為Iym至1mm。另外，在一些運(yùn)種實(shí)施方案中，至 少80 %，或至少85 %，或至少90 %，或至少95 % (重量）所述的顆粒具有的粒度為1ym至 500Um〇
[0074] 濕法制粒
[00巧]如上所述，在一些實(shí)施方案中，濕法制粒技術(shù)是用來(lái)制造固體組合物，其含有UD1。 通常，濕法制粒設(shè)及使用液體粘合劑溶液，將其與粉末混合，W使粉末輕微結(jié)塊，由此形成 顆粒。在顆粒形成后，顆粒通常被干燥，篩分的（使用，例如，篩網(wǎng)）。在某些情況下，可W將 顆粒研磨，從而達(dá)到所需的尺寸。低剪切和高剪切混合設(shè)備是合適的。
[0076] 濕法制粒通常需要使用的粘合劑溶液。合適的粘合劑是本領(lǐng)域公知的，并包括，但 不限于玉米淀粉，各種天然樹(shù)膠，如阿拉伯膠，各種纖維素衍生物，如甲基纖維素和徑丙基 甲基纖維素，明膠，聚維酬，和類(lèi)似物的水溶液。粘合劑溶液也含有表面活性劑，如上述的那 些。粘合劑溶液的量將根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種因素而變化，所述因素包括，不限于 在，干組分的組合，粘合劑溶液的組成和濃度，混合速度等
[0077] 濕法制?？蒞發(fā)生在單階段或在多個(gè)階段。在一個(gè)典型的單階段過(guò)程中，在干燥 (例如，在流化床干燥機(jī)中）之前所有的干成分與粘合劑溶液進(jìn)行混合。W運(yùn)種方式，所得 到的顆粒整體具有相對(duì)均勻的組分。但在多個(gè)階段的過(guò)程中，如兩階段過(guò)程中，有第一混合 步驟，之后是干燥步驟。然后將所得的顆粒進(jìn)行另一混合步驟（與至少一種其它干成分）， 然后在其后是第二干燥步驟，運(yùn)樣的兩階段過(guò)程可導(dǎo)致顆粒不一定具有整體均勻的組分 (因?yàn)榈谝换旌喜襟E和第二混合步驟可W包含不同的固體成分和/或不同量的固體成分）。
[0078]噴霧干燥制粒
[0079] 如上所述，在一些實(shí)施方案中，噴霧干燥制粒技術(shù)用于制備固體組合物，所述固體 組合物包含UDl。一般而言，噴霧干燥制粒設(shè)及噴霧液體溶液到固體粉末，它通常會(huì)導(dǎo)致粉 末顆粒輕微結(jié)塊。在大多數(shù)情況下，干燥發(fā)生在結(jié)塊過(guò)程期間，雖然它可W是理想的，在一 些情況下，W干燥得到的顆粒從而驅(qū)除殘余水分（例如，在流化床中）。顆粒形成之后，可W 將顆粒篩選（使用，例如，篩網(wǎng)）。在一些情況下，將顆粒研磨，從而達(dá)到所需的尺寸。
[0080]噴霧干燥制粒技術(shù)可W采用粘合劑溶液或懸浮液，其被噴到固體顆粒。粘合劑溶 液或懸浮液含有溶解或懸浮在溶劑中的粘合劑物質(zhì)和其他物質(zhì)。一旦溶劑蒸發(fā)時(shí)，在粘合 劑溶液或懸浮液中的殘留成分形成蒸發(fā)殘余物，如上述?？山邮艿娜軇┌ǎ幌抻冢?或其它極性溶劑如醇，例如乙醇和異丙醇，酬如丙酬，W及它們的混合物。在各種實(shí)施方式 中，溶劑選自水，乙醇，丙酬或它們的混合物。在一些實(shí)施方案中，溶劑是水。在其他實(shí)施方 案中，溶劑是極性較小的溶劑，如THF。
[0081] 粘合劑溶液或懸浮液可W含有粘合劑。在一些實(shí)施方案中，粘合劑的溶液或懸浮 液還包括UDl。在一些運(yùn)樣的實(shí)施方案中，粘合劑溶液或懸浮液還含有其它賦形劑，如藥學(xué) 上可接受的堿性的賦形劑。在其它的實(shí)施方案中，粘合劑溶液或懸浮液包括UDl，但不包含 任何顯著量的藥學(xué)上可接受的堿性賦形劑（例如，小于5%重量，或小于3%重量，或小于 1%重量，或小于0.5%重量的蒸發(fā)殘余物總重量）。在一些進(jìn)一步的實(shí)施方案中，任意上述 實(shí)施方案的蒸發(fā)殘余物可W還含有粘合劑或可W不還含有粘合劑。
[0082]如上所述，粘合劑包括，但不限于，聚乙締化咯燒酬（PVP)，徑丙基甲基纖維素乙酸 班巧酸（HPMCAS)，徑丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸醋（HPMCP)，徑丙基甲基纖維素（HPMc