°C干燥至水分 < 5%，整粒。與交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻。采用圓盤式膠囊填充機(jī)，選擇1號膠囊進(jìn) 行填充。
[0118] 本實施方式中：隔離劑是：氫化蓖麻油、聚維酮和羥丙甲纖維素。崩解劑是：交聯(lián) 聚維酮。潤滑劑是：硬脂酸鎂。增溶劑是：泊洛沙姆。
[0119] 〈實施例十三〉
[0120] 本實施例的阿昔莫司膠囊配方如下：
[0121]
[0122] 采用濕法制粒制備阿昔莫司膠囊：將配方量的十二烷基硫酸鈉溶解在50%乙醇 里面，加入阿昔莫司原料中，攪拌制成濕軟材。50%乙醇的添加量以能夠形成濕軟材的形態(tài) 為準(zhǔn)。然后加入硬脂酸、聚維酮、羥丙甲纖維素繼續(xù)攪拌5min，過24目篩制粒，50°C干燥至 水分< 5%，整粒。與海藻酸鈉、滑石粉混合均勻。采用圓盤式膠囊填充機(jī)，選擇1號膠囊進(jìn) 行填充。
[0123] 本實施方式中：隔離劑是：硬脂酸、聚維酮、羥丙甲纖維素。崩解劑是：海藻酸鈉。 潤滑劑是：滑石粉。增溶劑是：十二烷基硫酸鈉。
[0124] 〈實施例十四〉
[0125] 本實施例的阿昔莫司膠囊配方如下：
[0126]
[0127] 采用濕法制粒制爸|?」苜旲司脫襲：符配力重的眾山栄_浴舺仕bU%乙醇里面，加 入阿昔莫司原料中，攪拌制成濕軟材。50%乙醇的添加量以能夠形成濕軟材的形態(tài)為準(zhǔn)。 然后加入氫化蓖麻油、二氧化硅、硬脂酸繼續(xù)攪拌5min，過24目篩制粒，50°C干燥至水分 < 5%，整粒。與羧甲基維素鈉、滑石粉混合均勻。采用圓盤式膠囊填充機(jī)，選擇1號膠囊進(jìn) 行填充。
[0128] 本實施方式中：隔離劑是：氫化蓖麻油、二氧化硅和硬脂酸。崩解劑是：羧甲基纖 維素鈉。潤滑劑是：滑石粉。增溶劑是：聚山梨酯。
[0129] 〈實施例十五〉
[0130] 本實施例的阿昔莫司膠囊配方如下：
[0131]
[0132] 采用濕法制粒制備阿昔莫司膠囊：將配方量的泊洛沙姆溶解在50%乙醇里面，加 入阿昔莫司原料中，攪拌制成濕軟材。50%乙醇的添加量以能夠形成濕軟材的形態(tài)為準(zhǔn)。然 后加入二氧化硅、氫化蓖麻油、羥丙甲纖維素繼續(xù)攪拌5min，過24目篩制粒，50°C干燥至水 分< 5%，整粒。與交聯(lián)羧甲基維素鈉、滑石粉混合均勻。采用圓盤式膠囊填充機(jī)，選擇1號 膠囊進(jìn)行填充。
[0133] 本實施方式中：隔離劑是：二氧化硅、氫化蓖麻油和羥丙甲纖維素。崩解劑是：交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉。潤滑劑是：滑石粉。增溶劑是：泊洛沙姆。
[0134] 〈實施例十六〉
[0135] 阿昔莫司膠囊穩(wěn)定性研究
[0136] 試驗方案：
[0137] 1、樣品：按照對比例中公布的阿昔莫司膠囊處方制備阿昔莫司顆粒并填充膠囊 (編號為1，即表格中的樣品1)作為參比制劑，未公布輔料的用量和生產(chǎn)工藝，按照藥劑學(xué) 通常的濕法制粒工藝進(jìn)行制備。該膠囊與實施例一到實施例十五（編號分別為2、3、4…… 16,對應(yīng)表格中的樣品2~16)制備的膠囊進(jìn)行穩(wěn)定性對比研究。
[0138] 2、穩(wěn)定性考察采用以下實驗方案進(jìn)行：
[0139] 試驗1、加速試驗：阿昔莫司膠囊（無包裝）分別置于40°C+75%RH條件下，于1、 2、3、6月取樣，按照阿昔莫司膠囊轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)（WSl-(X-277)-2003Z)進(jìn)行性狀、含量、有關(guān)物 質(zhì)、溶出度檢測，判斷質(zhì)量變化趨勢。
[0140] 試驗2、影響因素試驗：阿昔莫司膠囊（無包裝）分別置于溫度60°C恒溫實驗箱 中，于0天、5天、10天、20天、30天取樣，按照阿昔莫司膠囊轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)（WSl-(X-277) -2003Z) 進(jìn)行性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度檢測，判斷質(zhì)量變化趨勢。
[0141] 實驗3、長期試驗：阿昔莫司膠囊（無包裝）分別常溫放置，分別于0月、3月、6月、 12月、24月取樣，按照阿昔莫司膠囊轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)（WSl-(X-277)-2003Z)進(jìn)行性狀、含量、有關(guān) 物質(zhì)、溶出度檢測，判斷質(zhì)量變化趨勢。
[0142] 3、實驗結(jié)果
[0143] 表4加速試驗結(jié)果表
[0144]
[0145]
[0146]
[0147J
[0148]
[0149]
[0150] 表5影響因素試驗結(jié)果表（60°C條件下放置30天）
[0151]
[0152]
[0154]
[0155]
[0156] 表6長期試驗結(jié)果表（常溫下放置24月）
[0157]
[0158]
[0159]
[0160]
[0161]
[0162]
[0163]
[0164] 上述實驗結(jié)果說明：按照現(xiàn)有技術(shù)制備的阿昔莫司膠囊在加速試驗40°C+75%RH 條件下放置6個月，溶出度從99. 8%下降至89. 3% ;在60°C影響因素試驗條件下放置30 天，溶出度下降至20. 3% ;在常溫下放置24月，下降至80. 0%。通過隔離技術(shù)制備的阿昔 莫司膠囊，在加速試驗40°C+75%RH條件下放置6個月、在60°C影響因素試驗條件下放置 30天、在常溫下放置24月，溶出度未出現(xiàn)顯著變化，其它反應(yīng)制劑質(zhì)量的檢測指標(biāo)（包括性 狀、含量、有關(guān)物質(zhì)）也無顯著變化。本發(fā)明制備的阿昔莫司膠囊穩(wěn)定性明顯高于普通方法 制備的阿昔莫司膠囊，且能耐受極端的儲存條件，是對現(xiàn)有技術(shù)的重大突破。
【主權(quán)項】
1. 一種阿昔莫司膠囊，其特征在于，包含以下重量份組份： 阿昔莫司250份，隔離劑30-100份，崩解劑5-20份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司膠囊，其特征在于，還包括： 潤滑劑1-7份，增溶劑1-5份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司膠囊，其特征在于： 其中，所述隔離劑包含二氧化硅、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚維酮、羥丙甲纖維素中的其中 一種或幾種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司膠囊，其特征在于： 其中，所述隔離劑包含二氧化硅、聚維酮、羥丙甲纖維素的其中一種或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿昔莫司膠囊，其特征在于： 其中，所述崩解劑包含羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚 維酮、海藻酸鈉中的其中一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿昔莫司膠囊，其特征在于： 其中，所述潤滑劑包含硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的其中一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿昔莫司膠囊，其特征在于： 其中，所述增溶劑為十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯或泊洛沙姆。8. -種制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟一，將配方量的增溶劑溶解于預(yù)定濃度的乙醇溶液中，與阿昔莫司混合制備成濕 軟材； 步驟二，將隔離劑與濕軟材通過噴霧、攪拌混合或擠壓混合等方式混合后制粒； 步驟三，將配方量的崩解劑、潤滑劑與顆?；旌暇鶆颍畛淠z囊。9. 如權(quán)利要求8所述的制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于： 步驟二中，制粒時首先將混合后的藥物組合物在50~60°C條件下干燥至顆粒水分< 5%〇10. 如權(quán)利要求9所述的制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于： 步驟二中，在干燥后還包括整粒的步驟，控制顆粒粒度小于24目。11. 一種制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟一，將配方量的阿昔莫司與增溶劑混勻后，加入配方量的隔離劑，充分研磨至阿昔 莫司與隔離劑混合粉遇水不再立即形成粘結(jié)物； 步驟二，在所述阿昔莫司混合粉中加入20% -80%配方量的崩解劑混合均勻，通過壓 制的方式制備顆粒； 步驟三，將步驟二中所得顆粒與剩余配方量的崩解劑以及潤滑劑混合均勻，填充膠囊。12. 如權(quán)利要求11所述的制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于： 在步驟一之前，還包括控制各組份的水分< 5. 5%的步驟。13. 如權(quán)利要求11所述的制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于： 步驟二中，所述顆粒的大小為24-80目。14. 一種制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于，包括如下步驟： 步驟一，將配方量的阿昔莫司與增溶劑混合均勻后，與隔離劑混合，通過噴霧制粒法制 成阿昔莫司隔離物； 步驟二，在所述阿昔莫司隔離物中加入所述崩解劑和所述潤滑劑，混合均勻，填充膠 囊。15. 如權(quán)利要求14所述的制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于： 在所述步驟一之前，還包括篩取粒度為60-100目增溶劑的步驟。16. 如權(quán)利要求14所述的制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于： 其中，各物料水分低于4%。17. 如權(quán)利要求14所述的制備阿昔莫司膠囊的方法，其特征在于： 步驟二中，加入所述崩解劑和潤滑劑時采用的方法是：加入預(yù)定量的崩解劑和預(yù)定量 的阿昔莫司隔離物，混合均勻后再分批加入預(yù)定量的阿昔莫司隔離物，混合均勻；然后加入 潤滑劑和剩余的阿昔莫司隔離物，混合均勻，然后倒出混合粉，填充膠囊。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種阿昔莫司膠囊，其特征在于，包含以下重量份組份：阿昔莫司250份，隔離劑30-100份，崩解劑5-20份。根據(jù)本發(fā)明的阿昔莫司膠囊及其制備方法，通過使用特定輔料將阿昔莫司粒子有效隔離，改善了其易粘結(jié)的特性。
【IPC分類】A61K47/32, A61K47/04, A61P3/06, A61K31/4965, A61K47/38, A61K9/48
【公開號】CN105106173
【申請?zhí)枴緾N201510675333
【發(fā)明人】楊宗輯, 黃磊, 譚小青, 簡曉娜, 晏梅
【申請人】地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年12月2日
【申請日】2015年10月16日