一種阿昔莫司的精制方法
【專利摘要】本發(fā)明屬醫(yī)藥合成領(lǐng)域，具體涉及一種阿昔莫司粗品的精制方法，通過熱水溶、活性炭除雜、控制降溫速度條件下滴加丙酮二次降溫重結(jié)晶的方法實(shí)現(xiàn)；本發(fā)明技術(shù)方案通過控制析晶條件，一次精制即可得到純度更高、最大單雜更小，顏色更淺，適用于制劑的阿昔莫司；具有操作簡便，收率高，成本低的優(yōu)點(diǎn)，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】—種阿昔莫司的精制方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種阿昔莫司的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]阿昔莫司(acipimox)，化學(xué)名為5_甲基吡嗪_2_羧酸_4_氧化物，是一種抗脂化的降脂藥物，由美國Pifzer公司研發(fā)，1985年首次在意大利上市。其作用為:①抑制全身脂肪組織釋放游離脂肪酸，使膽固醇和甘油三酯合成原料減少，從而使血漿總膽固醇、首油三酯、低密度脂蛋白、極低密度脂蛋白含量降低。②增加血漿中高密度脂蛋白含量，有利于膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除。③增加肝糖原合成，使血糖含量減少，并促使脂肪酸分解以維持血糖，從而使膽固醇和甘油三酯合成原料更趨降低。④抗氧化作用，可抑制細(xì)胞膜脂質(zhì)的氧化，保護(hù)細(xì)胞膜。 [0003]阿昔莫司的合成路線有多種(J.0rg.Chem.1961,26(1) =126-131, Org.Prep.Proced.1nt.1991，23(2):188，CN1365974A, EP316945, JP639628, US5213973, CN1392143A,CN101899012B, CN128264C)。其中，合成所得阿昔莫司的精制或采用將反應(yīng)液直接降溫至室溫析晶、冷水洗滌(EP201934B1和US4866178 (Al))而得，或?qū)⒎磻?yīng)液直接傾入冷甲醇(US2005/261312A1，鈉鹽)或冷異丙醇(US2005/239803A1，鈉鹽)中沉淀而得，或采用乙酸乙酯萃取反應(yīng)液、然后濃縮得阿昔莫司，或?qū)⒎磻?yīng)液直接冷卻后抽濾、干燥而得粗品(如CN1282647C，CN101899012B)。上述精制方法所得阿昔莫司的純度不高，難以直接用于制劑制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]鑒于現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種阿昔莫司粗品的精制方法，一次精制，即可得到純度更高，最大單雜更小，適宜制劑使用的阿昔莫司。
[0005]本發(fā)明所解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn):
[0006]I)將阿昔莫司粗品，溶于溫度為80-100°C的熱水中，得阿昔莫司粗品水溶液；
[0007]2)向阿昔莫司粗品水溶液中加入活性炭保溫?cái)嚢?，抽濾，收集濾液；
[0008]3)將濾液以10-40°C /h的速度第一次降溫至終點(diǎn)溫度為40-60°C，然后邊攪拌邊向其中滴加丙酮；滴畢，攪拌均勻，然后再以5-30°C /h的速度第二次降溫至-5-5°C析晶4-7h ；
[0009]4)析晶完畢后，抽濾，用丙酮洗滌濾餅，烘干即得阿昔莫司精制品。
[0010]其中，優(yōu)選地，步驟I)熱水溫度為90-100°C ;兼顧純度、收率及晶體色度，優(yōu)選阿昔莫司粗品水溶液的濃度為40-50g阿昔莫司每100mL水；
[0011]優(yōu)選地，步驟2中所用活性炭的質(zhì)量為阿昔莫司粗品質(zhì)量的3-6% ；
[0012]優(yōu)選地，步驟3)中所用丙酮質(zhì)量為阿昔莫司粗品質(zhì)量的1-2.5倍；更優(yōu)選為阿昔莫司粗品質(zhì)量的2-2.2倍；步驟3)中濾液降溫的終點(diǎn)溫度為45-55°C ;第一次降溫速度為15-200C /h ;第二次降溫速度為10-15°C /h ;析晶溫度為0-5°C ;析晶時(shí)間為5_6h。[0013]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)點(diǎn)在于:
[0014](I)本發(fā)明所選溶劑毒性低、安全性高，沸點(diǎn)低，使用安全，后處理簡單。
[0015](2)尤其有利的是，本發(fā)明技術(shù)方案能一次精制，即可有效去除現(xiàn)有技術(shù)中難以一次去除的10.7min (相對(duì)保留時(shí)間為0.63)的雜質(zhì)，使得精制后的阿昔莫司純度可達(dá)99%以上，有關(guān)物質(zhì)HPLC檢測過程中面積歸一法主峰純度大于99.5%, 5-甲基吡嗪_2_羧酸小于0.5%，其余單雜均小于0.1%。
[0016](3)本發(fā)明技術(shù)方案采用更少的活性炭，所得阿昔莫司顏色更淺。
[0017](4)本發(fā)明技術(shù)方案一次精制即可制得適宜制劑使用的阿昔莫司，極大地簡化了操作步驟，提高了收率，節(jié)省生產(chǎn)成本，減少了環(huán)保壓力，有利于大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0018]以下內(nèi)容是結(jié)合具體的優(yōu)選實(shí)施方式對(duì)本發(fā)明所作的進(jìn)一步詳細(xì)說明，不能認(rèn)定本發(fā)明的具體實(shí)施只局限于這些說明。對(duì)于本發(fā)明所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干簡單推演或替換，都應(yīng)當(dāng)視為屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，
[0019]其中，檢測方法執(zhí)行WSl-(X-370)-2003Z標(biāo)準(zhǔn)。 [0020]實(shí)施例1:
[0021]向20g阿昔莫司粗品中加入40ml水，加熱至80°C，攪拌溶解后加入0.6g活性炭繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，抽濾；將濾液以40°C /h降溫至40°C，然后向其中滴加30g丙酮，滴畢，以30°C /h降溫至_5°C析晶4h，抽濾，用IOml丙酮洗滌濾餅，烘干(0.01MPa, 80°C )即得類白色的阿昔莫司，收率為76.5%。含量為99.6%，5-甲基吡嗪_2_羧酸含量為0.11%，其它最大單雜為0.04%。
[0022]實(shí)施例2:
[0023]向40g阿昔莫司粗品中加入88ml水，加熱至85°C，攪拌溶解后加入2.4g活性炭繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，抽濾；將濾液以30°C /h降溫至45°C，然后向其中滴加50g丙酮，滴畢，以20°C/h降溫至-2°C析晶5h，抽濾，用丙酮洗滌濾餅，烘干(0.01MPa，80°C)即得類白色的阿昔莫司，收率為87.3%。含量為99.6%，5_甲基吡嗪_2_羧酸含量為0.16%，其它最大單雜為0.06%。
[0024]實(shí)施例3:
[0025]向50g阿昔莫司粗品中加入125ml水,加熱至90°C,攪拌溶解后加入2.5g活性炭繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，抽濾；將濾液以20°C /h降溫至50°C，然后向其中滴加125g丙酮，滴畢，以5°C/h降溫至0°C析晶6h，抽濾，用丙酮洗滌濾餅，烘干(0.01MPa，80°C)即得類白色的阿昔莫司，收率為88.6%。含量為99.8%，5_甲基吡嗪_2_羧酸含量為0.11%，其它最大單雜為0.03%。
[0026]實(shí)施例4:
[0027]向60g阿昔莫司粗品中加入120ml水，加熱至95°C，攪拌溶解后加入2.4g活性炭繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，抽濾；將濾液以20°C /h降溫至55°C，然后向其中滴加120g丙酮，滴畢，以15°C/h降溫至2°C析晶6h，抽濾，用丙酮洗滌濾餅，烘干(0.01MPa，80°C )即得類白色的阿昔莫司，收率為89.2 %。含量為99.3 %，5-甲基吡嗪_2_羧酸含量為0.22%，其它最大單雜為0.05%。
[0028]實(shí)施例5:
[0029]向100g阿昔莫司粗品中加入200ml水，加熱至100°C，攪拌溶解后加入3.0g活性炭繼續(xù)保溫?cái)嚢?0分鐘，抽濾；將濾液以10°C/h降溫至60°C，然后向其中滴加220g丙酮，滴畢，以10°C /h降 溫至5°C析晶7h，抽濾，用丙酮洗滌濾餅，烘干(0.01MPa,80°C )即得類白色的阿昔莫司，收率為90.2%。含量為99.1%,5-甲基吡嗪-2-羧酸含量為0.49%，其它最大單雜為0.07%。
【權(quán)利要求】
1.一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于，包含以下步驟: 1)將阿昔莫司粗品，溶于溫度為80-100°C的熱水中，得阿昔莫司粗品水溶液； 2)向阿昔莫司粗品水溶液中加入活性炭保溫?cái)嚢?，抽濾，收集濾液； 3)將濾液以10-40°C/h的速度第一次降溫至終點(diǎn)溫度為40-60°C，然后邊攪拌邊向其中滴加丙酮，滴畢，攪拌均勻，然后再以5-30°C /h的速度第二次降溫至-5-5°C析晶4-7h ； 4)析晶完畢后，抽濾，用丙酮洗滌濾餅，烘干即得阿昔莫司精制品。
2.如權(quán)利要求1所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟I)中熱水溫度為90-100。。。
3.如權(quán)利要求1所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟I)中所述阿昔莫司粗品水溶液的濃度為40-60g阿昔莫司粗品每100mL水。
4.如權(quán)利 要求1所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟2)中所用活性炭的質(zhì)量為阿昔莫司粗品質(zhì)量的3-6%。
5.如權(quán)利要求1~4任一權(quán)利要求所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟3)中所用丙酮質(zhì)量為阿昔莫司粗品質(zhì)量的1-2.5倍。
6.如權(quán)利要求5所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟3)中所用丙酮質(zhì)量為阿昔莫司粗品質(zhì)量的2-2.2倍。
7.如權(quán)利要求5所述的精制方法，其特征在于步驟3)中濾液第一次降溫的終點(diǎn)溫度為45-55。。。
8.如權(quán)利要求5所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟3)中第一次降溫速度為 15-200C /h。
9.如權(quán)利要求5所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟3)中第二次降溫速度為 10-15。。/h。
10.如權(quán)利要求5所述的一種阿昔莫司的精制方法，其特征在于步驟3)中析晶溫度為0_5°C，析晶時(shí)間為5-6h。
【文檔編號(hào)】C07D241/24GK103923024SQ201410168203
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2014年4月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月25日
【發(fā)明者】趙志全, 提文利, 趙桂芳 申請(qǐng)人:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司