阿昔莫司膠囊及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種阿昔莫司膠囊，本發(fā)明還涉及一種阿昔莫司膠囊的制備方法，屬 于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿昔莫司，化學(xué)名稱為：4_氧代-5-甲基吡嗪-2-羧酸；分子式：C6H6N203,；分子 量：154. 12 ;其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
[0004] 阿昔莫司由意大利FarmitaliaCarloErba公司研制開發(fā)，專利號(hào)為 US4002750 (1977)，用于各種原發(fā)性和繼發(fā)性高脂血癥，可降低血漿總膽固醇、甘油三酯、低 密度脂蛋白和極低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量。它可抑制脂肪組織釋放游離 脂肪酸，降低極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白的血中濃度，導(dǎo)致血中甘油三醇和總膽固醇 水平的降低，同時(shí)可以提高高密度脂蛋白一一膽固醇量，通常在服藥一個(gè)月之內(nèi)即可改善 血中脂質(zhì)的含量。因此，阿昔莫司是一種很有市場(chǎng)前景的降血脂藥。
[0005] 阿昔莫司口服吸收良好、迅速、完全，2小時(shí)后血漿濃度達(dá)峰值。阿昔莫司膠囊由意 大利FarmitaliaCarloErba公司研制開發(fā)，于1985年在意大利上市，規(guī)格為250mg/粒。 目前國(guó)內(nèi)外上市的阿昔莫司膠囊，其中包括輝瑞公司上市的阿昔莫司膠囊，在其說明書中 均規(guī)定藥品的儲(chǔ)存條件為"遮光、密封、在30°C以下保存"。根據(jù)研究，阿昔莫司原料藥對(duì)溫 度及濕度敏感，容易粘結(jié)成團(tuán)導(dǎo)致溶解速度下降。采用現(xiàn)有公開技術(shù)制備的阿昔莫司膠囊， 在常溫條件下儲(chǔ)存24月，或者在相對(duì)濕度75% ±5%、溫度40°C±2°C條件下存放6個(gè)月， 以及在高溫60°C條件下存放30天，膠囊內(nèi)容物性狀均發(fā)生變化，由疏松狀變成具備一定硬 度的圓柱體，膠囊崩解時(shí)間延長(zhǎng)3-5倍，溶出度（按照阿昔莫司膠囊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)）出現(xiàn)顯 著下降。崩解時(shí)間和溶出度發(fā)生變化，極大影響了本品口服吸收和血濃度達(dá)峰時(shí)間，藥品的 安全性和有效性存在風(fēng)險(xiǎn)。目前采用"遮光、密封、30°C以下保存"的儲(chǔ)存條件，警示了阿昔 莫司膠囊質(zhì)量變化的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)生產(chǎn)、運(yùn)輸、銷售、家庭儲(chǔ)藏使用環(huán)節(jié)提出了高要求，難以保 證藥物在有效期內(nèi)均得到合理保存，患者用藥療效出現(xiàn)不確定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明提供了一種阿昔莫司膠囊及其制備方法，制得的阿昔莫司膠囊不需特殊儲(chǔ) 存條件、質(zhì)量穩(wěn)定性良好。
[0007] 本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案：
[0008] 本發(fā)明提供一種阿昔莫司膠囊，其特征在于，包含以下重量份組份：阿昔莫司250 份，隔離劑30-100份，崩解劑5-20份。
[0009] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征，還包括：潤(rùn)滑劑1-7份， 增溶劑1-5份。
[0010] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征：其中，隔離劑包含二氧 化硅、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚維酮、羥丙甲纖維素中的一種或幾種。
[0011] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征：其中，隔離劑包含二氧 化硅、聚維酮、羥丙甲纖維素中一種或幾種。
[0012] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征：其中，崩解劑包含羧甲 基纖維素鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、海藻酸鈉中的一種或幾種。
[0013] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征：其中，潤(rùn)滑劑為硬脂酸 鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種組成。優(yōu)選硬脂酸鎂、微粉硅膠或二者的組合。
[0014] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征：其中，增溶劑為十二烷 基硫酸鈉、聚山梨酯或泊洛沙姆。
[0015] 本發(fā)明還提供一種制備上述任意一項(xiàng)所提供的阿昔莫司膠囊的方法，其特征在 于，包括如下步驟：
[0016] 步驟一，將配方量的增溶劑溶解于預(yù)定濃度的乙醇溶液中，與阿昔莫司混合制備 成濕軟材；
[0017] 步驟二，將隔離劑與濕軟材通過噴霧、攪拌混合、擠壓混合等方式，均勻粘附在阿 昔莫司粒子表面后制粒；
[0018] 步驟三，將配方量的崩解劑、潤(rùn)滑劑與顆?；旌暇鶆?，填充膠囊。
[0019] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征：步驟二中，制粒時(shí)首先 將混合后的藥物組合物在50~60°C條件下干燥至顆粒水分< 5%。
[0020] 優(yōu)選的，本發(fā)明的阿昔莫司膠囊，還可以具有這樣的特征：步驟二中，在干燥后還 包括整粒的步驟，控制顆粒粒度小于24目。
[0021] 本發(fā)明再提供一種制備上述任意一項(xiàng)所提供的阿昔莫司膠囊的方法，其特征在 于，包括如下步驟：
[0022] 步驟一，將配方量的阿昔莫司與增溶劑混勻后，加入配方量的隔離劑，充分研磨至 阿昔莫司與隔離劑混合粉遇水不再立即形成粘結(jié)物；
[0023] 步驟二，在阿昔莫司混合粉中加入20% -80%配方量的崩解劑混合均勻，通過壓 制的方式制備顆粒；
[0024] 步驟三，將步驟二中所得顆粒與剩余配方量崩解劑以及潤(rùn)滑劑混合均勻，填充膠 囊。
[0025] 優(yōu)選的，本發(fā)明的制備阿昔莫司膠囊的方法，還可以具有這樣的特征：在步驟一之 前，還包括控制各組份的水分< 5. 5%的步驟。
[0026] 優(yōu)選的，本發(fā)明的制備阿昔莫司膠囊的方法，還可以具有這樣的特征：步驟二中， 顆粒的大小為24-80目。
[0027] 本發(fā)明又提供一種制備上述任意一項(xiàng)所提供的阿昔莫司膠囊的方法，其特征在 于，包括如下步驟：
[0028] 步驟一，將配方量的阿昔莫司與增溶劑混合均勻后，與隔離劑混合，通過噴霧制粒 法制成阿昔莫司隔離物；
[0029] 步驟二，在阿昔莫司隔離物中加入崩解劑和潤(rùn)滑劑，混合均勻，填充膠囊。
[0030] 優(yōu)選的，本發(fā)明的制備阿昔莫司膠囊的方法，還可以具有這樣的特征：在步驟一之 前，還包括篩取粒度為60-100目增溶劑的步驟。
[0031] 優(yōu)選的，本發(fā)明的制備阿昔莫司膠囊的方法，還可以具有這樣的特征：其中，各物 料水分低于4%。
[0032] 優(yōu)選的，本發(fā)明的制備阿昔莫司膠囊的方法，還可以具有這樣的特征：步驟二中， 步驟二中，加入所述崩解劑和潤(rùn)滑劑時(shí)采用的方法是：加入預(yù)定量的崩解劑和預(yù)定量的阿 昔莫司隔離物，混合均勻后再分批加入預(yù)定量的阿昔莫司隔離物，混合均勻；然后加入潤(rùn)滑 劑和剩余的阿昔莫司隔離物，混合均勻，然后倒出混合粉，填充膠囊。
[0033] 發(fā)明的有益效果
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的阿昔莫司膠囊及其制備方法，通過使用特定輔料將阿昔莫司粒子有 效隔離，改善了其易粘結(jié)的特性。
[0035] 另外，本發(fā)明明確了有效隔離所需選擇的輔料和制備工藝，并對(duì)制粒過程水分、輔 料粒度等參數(shù)進(jìn)行了范圍界定，按照本發(fā)明提供的參數(shù)制備阿昔莫司膠囊，能有效保證持 續(xù)規(guī)模化生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。
[0036] 此外，本發(fā)明制備的阿昔莫司膠囊穩(wěn)定性好，在室溫下儲(chǔ)存24月，在相對(duì)濕度 75% ±5%、溫度40°C±2°C條件下存放6個(gè)月，60°C條件下存放30天，含量和有關(guān)物質(zhì)均 無顯著變化，無需像傳統(tǒng)方法制備的阿昔莫司膠囊那樣"在30°C以下溫度保存"。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行進(jìn)一步的說明。
[0038] 實(shí)施例一至實(shí)施例三是采用不用的制備方法制備阿昔莫司隔離物的效果對(duì)比實(shí) 驗(yàn)。
[0039] 〈實(shí)驗(yàn)一〉采用研磨法制備阿昔莫司隔離物
[0040] 實(shí)驗(yàn)方案：將阿昔莫司與增溶劑均勻混合后，按照表1中所記載的隔離劑的種類 和用量加入隔離劑，充分研磨。當(dāng)阿昔莫司與隔離劑混合粉遇水不再立即形成粘結(jié)物時(shí)視 為隔離成功。潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。隔離效果見表1。 表1中聚維酮和二氧化硅混合物中，
[0041] 表1 :實(shí)驗(yàn)一中各種隔離劑的隔離效果比較
[0042]
[0043] 〈實(shí)驗(yàn)二〉采用噴霧制粒制備阿昔莫司隔離物
[0044] 實(shí)驗(yàn)方案：按照表2中所記載的隔離劑的種類和用量加入隔離劑和阿昔莫司，同 時(shí)加入增溶劑，本實(shí)施方式中的增溶劑使用十二烷基硫酸鈉，將上述試劑溶解或者混懸在 水、乙醇或者乙醇-水溶液中，進(jìn)行噴霧制粒，當(dāng)制備的小顆粒遇水不再立即形成粘結(jié)物視 為隔離成功。增溶劑為十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯或泊洛沙姆。
[0045] 表2 :實(shí)驗(yàn)二中各種隔離劑的隔離效果比較
[0046]
[0047]
[0048] 〈實(shí)驗(yàn)三〉采用隔離劑溶脹制粒制備阿昔莫司隔離物
[0049] 實(shí)驗(yàn)方案：按照表1中所記載的隔離劑的種類和用量，將隔離劑混懸在少量乙醇 或者乙醇-水溶液中，待充分溶脹后加入阿昔莫司中攪拌制粒，當(dāng)制備的小顆粒干燥后遇 水不再立即形成粘結(jié)物視為隔離成功。
[0050] 表3 :實(shí)驗(yàn)三中各種隔離劑的隔離效果比較
[0051]
[0052] 實(shí)驗(yàn)一、實(shí)驗(yàn)二、實(shí)驗(yàn)三表明：本發(fā)明所提供的部分隔離劑和隔離工藝，能有效隔 離阿昔莫司粒子，改善阿昔莫司原料的表面特性。
[0053] 〈對(duì)比例〉采用濕法制粒制備傳統(tǒng)配方的阿昔莫司膠囊
[0054]
[0055] 制備方法：將配方量十二烷基硫酸鈉溶解在50%乙醇里面，加入阿昔莫司原料 中，攪拌制成濕軟材，加入二氧化娃繼續(xù)攪拌5min，過24目篩制粒，50°C干燥至水分< 5%， 整粒。與羧甲基維素鈉、硬脂酸鎂混合均勻。采用圓盤式膠囊填充機(jī)，選擇1號(hào)膠囊進(jìn)行填 充。