也可以是具有兩個Ig單元的二聚體如IgA、具有四個Ig單元的四聚體如硬骨魚(teleost fish)的IgM、或具有五個Ig單元的五聚體如哺乳動物的IgM。
[0099]Ig單體是“Y”形分子，其由四條多肽鏈組成；兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈，它們通過半胱氨酸殘基之間的二硫鍵連接。每條重鏈長約440個氨基酸；每條輕鏈長約220個氨基酸。每條重鏈和輕鏈均含有鏈內(nèi)二硫鍵，鏈內(nèi)二硫鍵穩(wěn)定它們的折疊。每條鏈都由稱為Ig域的結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。這些域含有約70-110個氨基酸，并根據(jù)它們的大小和功能分類被歸入不同的范疇(例如，可變或V、恒定或C)。它們具有特征性的免疫球蛋白折疊，其中兩個β片層創(chuàng)建一種“三明治”形狀，該形狀由保守的半胱氨酸和其它帶電荷的氨基酸之間的相互作用而保持在一起。
[0100]哺乳動物Ig重鏈有五種類型，表示為α、δ、ε、γ、和μ。存在的重鏈的類型決定抗體的同種型；這些鏈分別可以在IgA、IgD、IgE、IgGjP IgM抗體中找到。
[0101]不同的重鏈的大小和組成是不同的；α和γ含有大約450個氨基酸，δ含有大約500個氨基酸，而μ和ε具有大約550個氨基酸。每條重鏈具有兩個區(qū)，即恒定區(qū)(CH)和可變區(qū)(VH)。在一個物種中，恒定區(qū)在同一同種型的所有抗體中是基本上相同的，但是在不同同種型的抗體中是不同的。重鏈γ、α和δ具有包含三個串聯(lián)Ig域的恒定區(qū)，和用于增加柔性的絞鏈區(qū)；重鏈μ和ε具有包含四個免疫球蛋白域的恒定區(qū)。重鏈的可變區(qū)在由不同B細胞生成的抗體中是不同的，但其對于由單個B細胞或單個B細胞克隆生成的所有抗體而言是相同的。每條重鏈的可變區(qū)為大約110氨基酸長并包含單個Ig域。
[0102]在哺乳動物中，有兩種類型的免疫球蛋白輕鏈，表示為λ和K。輕鏈具有兩個連續(xù)的域:一個恒定域(CL)和一個可變域(VL)。輕鏈長大約211到217個氨基酸。每個抗體含有兩條輕鏈，它們總是相同的；在哺乳動物中每個抗體僅存在一種類型的輕鏈，或是K或是入。
[0103]如上文詳述的，雖然所有抗體的大體結(jié)構(gòu)非常相似，但是給定抗體的獨特性質(zhì)是由可變(V)區(qū)決定的。更具體地說，可變環(huán)--其在輕鏈(VL)上和重鏈(VH)上各有三個--負責結(jié)合抗原，即抗原特異性。這些環(huán)被稱為互補決定區(qū)(ComplementarityDetermining Reg1ns，CDRs)。因為來自VH和VL域的CDR都對抗原結(jié)合位點有貢獻，所以是重鏈和輕鏈的組合，而不是其中單獨一個，決定最終的抗原特異性。
[0104]“抗體片段”含有如上定義的至少一個抗原結(jié)合片段，并呈現(xiàn)與衍生抗體片段的完整抗體基本上相同的功能和特異性。以木瓜蛋白酶(papain)限制性的蛋白水解消化將Ig原型裂解為三個片段。兩個相同的氨基末端片段是抗原結(jié)合片段(Fab)，每個片段含有一個完整L鏈和大約一半H鏈。第三個片段是可結(jié)晶片段(Fe)，其大小相似但包含的是兩條重鏈的羧基末端的那一半，并具備鏈間二硫鍵。Fe含有糖、補體結(jié)合位點、和FcR結(jié)合位點。限制性的胃蛋白酶(pepsin)消化產(chǎn)生含有兩條Fab和鉸鏈區(qū)的單一 F (ab’)2片段，其包括H-H鏈間二硫鍵。F(ab’)2對于抗原結(jié)合而言是二價的。F (ab’)2的二硫鍵可以裂解以獲得Fab’。此外，可將重鏈和輕鏈的可變區(qū)融合到一起以形成單鏈可變片段(scFv)。
[0105]藥學(xué)可接受鹽例如酸加成鹽和堿性鹽。酸加成鹽例如HCl或HBr鹽。堿性鹽例如具有選自堿或堿土的陽離子，例如Na+、或K+、或Ca2+，或銨離子N+ (Rl) (R2) (R3)(R4)的鹽，其中Rl至R4彼此獨立地為:氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C6-C10芳基、或任選取代的C6-C10雜芳基。藥學(xué)可接受鹽的更多實例在"Remington’s Pharmaceutical Sciences〃17.ed.Alfonso R.Gennaro(Ed.), MarkPublishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 中及 Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology 中描述。
[0106]藥學(xué)可接受溶劑合物例如水合物。
【附圖說明】
[0107]現(xiàn)在將參考【附圖說明】本發(fā)明的非限制性示例性實施方式，其中:
[0108]圖1示出了根據(jù)本發(fā)明第一實施方式的注射裝置的部件的分解圖；
[0109]圖2示出了圖1的裝置的透視圖；
[0110]圖3示出了圖1的裝置的截面圖；
[0111]圖4示出了圖1的裝置的細節(jié)的放大圖；
[0112]圖5示出了圖1的裝置的細節(jié)的放大圖；
[0113]圖6示出了圖1的裝置的細節(jié)的放大截面圖；
[0114]圖7示出了處于休止狀態(tài)的圖1的裝置的截面圖；
[0115]圖8示出了處于致動狀態(tài)的圖1的裝置的截面圖；
[0116]圖9示出了圖1的裝置的細節(jié)的放大截面圖；
[0117]圖10示出了根據(jù)本發(fā)明第二實施方式的注射裝置的部件的分解圖；
[0118]圖11示出了圖10的裝置的透視圖；
[0119]圖12示出了圖10的裝置的截面圖；
[0120]圖13示出了圖10的裝置的細節(jié)的放大圖；
[0121]圖14示出了圖10的裝置的細節(jié)的放大截面圖；
[0122]圖15a和圖15b示出了圖10的裝置的細節(jié)的放大圖；
[0123]圖16a和圖16b示出了圖10的裝置的細節(jié)的放大圖；
[0124]圖17示出了處于休止狀態(tài)的圖10的裝置的截面圖；
[0125]圖18示出了處于致動狀態(tài)的圖10的裝置的截面圖；
[0126]圖19示出了處于休止狀態(tài)的根據(jù)本發(fā)明第三實施方式的注射裝置的截面圖；
[0127]圖20示出了處于致動狀態(tài)的圖19的裝置的截面圖；
[0128]圖21a到圖21e示出了在劑量設(shè)定和分配的各種階段的劑量終了咔嗒發(fā)聲器機構(gòu)的第四實施方式的部分切開視圖；
[0129]圖22示出了根據(jù)本發(fā)明第五實施方式的注射裝置的部件的分解圖；
[0130]圖23示出了圖22的裝置的部分切除側(cè)視圖；
[0131]圖24a和圖24b示出了圖22的裝置的第一劑量終了咔嗒發(fā)聲器機構(gòu)；和
[0132]圖25a到圖25f示出了圖22的裝置的第二劑量終了咔嗒發(fā)聲器機構(gòu)。
【具體實施方式】
[0133]圖2示出了注射筆形式的藥物輸送裝置。該裝置具有遠端(圖2中的上端)和近端(圖2中的下端)。藥物輸送裝置的零部件在圖1中示出。該藥物輸送裝置包括殼體10、藥筒保持器20、導(dǎo)螺桿(活塞桿)30、驅(qū)動器40、螺母50、拔選套筒60、按鈕70、劑量選擇器80、扭轉(zhuǎn)彈簧90、鎖臂100、計量元件110、劑量指示器(數(shù)字套筒)120、離合器板130、離合器彈簧140、復(fù)位彈簧150、支承件160和藥筒170。帶有針座和針蓋的針頭組合件(未示出)可以作為附加部件提供，如上所述，這些部件可更換。
[0134]殼體10或者主體是大體管狀元件。在圖中所示的實施方式中，殼體10提供了用于液體藥物藥筒170和藥筒保持器20的部位、用以在轉(zhuǎn)向上約束鎖臂100的結(jié)合部、允許觀察到劑量指示器120上的劑量數(shù)字的狹槽11或者透鏡以及在殼體10的外表面上用以軸向保持劑量選擇器80的特征，例如周向槽。凸緣狀內(nèi)壁12包括接合活塞桿30的內(nèi)螺紋。另外，咔嗒發(fā)聲器臂13或者梁被整合到殼體10中，用于與驅(qū)動器40相互作用。
[0135]藥筒保持器20位于殼體10的遠側(cè)。藥筒保持器可以是透明或半透明的部件，并且是管狀以接收藥筒170。藥筒保持器20的遠端(圖2中的上端)可以設(shè)有用于附接針頭組合件的裝置。可拆裝蓋子(未示出)可以設(shè)置成配合在藥筒保持器20上，并且可以經(jīng)由卡箝特征保持。導(dǎo)螺桿30是具有外螺紋31的細長形構(gòu)件，經(jīng)由花鍵結(jié)合部在轉(zhuǎn)向上被約束于驅(qū)動器40。該結(jié)合部包括至少一個縱向槽或者軌道32，以及驅(qū)動器40的相應(yīng)突起部或者花鍵44。當旋轉(zhuǎn)時，導(dǎo)螺桿30通過它與殼體10的螺紋結(jié)合部被迫使相對于驅(qū)動器40軸向運動。
[0136]驅(qū)動器40是套筒，從拔選套筒60的結(jié)合部經(jīng)由離合器板130向下延伸至與鎖臂100的花鍵齒結(jié)合部41。這在劑量設(shè)定期間提供了鎖臂100到驅(qū)動器40的轉(zhuǎn)向上約束。當按壓劑量按鈕70時，這些花鍵齒脫離，以允許驅(qū)動器40旋轉(zhuǎn)。另外，齒42布置在驅(qū)動器40的近端面，用于與離合器板130接合。驅(qū)動器40具有螺紋段43，提供用于螺母50的螺旋狀軌道。另外，設(shè)有最后劑量抵靠部，其可以是螺紋43軌道的端部，或者優(yōu)選的是旋轉(zhuǎn)硬止擋，用以限制螺母50在螺紋43上的運動。螺母50是最后劑量限制器機構(gòu)的部分。螺母50位于拔選套筒60和驅(qū)動器40之間。螺母50經(jīng)由花鍵結(jié)合部在轉(zhuǎn)向上被約束于拔選套筒60。當在撥選期間在拔選套筒60和驅(qū)動器40之間發(fā)生相對旋轉(zhuǎn)時，螺母50經(jīng)由螺紋結(jié)合部沿著螺旋狀路徑相對于驅(qū)動器40運動。作為替代方式，螺母50可以花鍵連接到驅(qū)動器40，并且螺紋連接到拔選套筒60。在圖1至9的實施方式中，螺母50是半螺母，即圍繞裝置中心軸線延伸近似180°的部件。作為替代方式，如果驅(qū)動器40由兩個單獨部件形成，該兩個單獨部件在組裝期間被剛性接合，則螺母50也可以是完整螺母。
[0137]拔選套筒60是管狀元件。該拔選套筒60接收離合器板130和經(jīng)由離合器板可聯(lián)接的驅(qū)動器40的近端。拔選套筒60的遠端被永久地約束到劑量指示器120。為制造的原因，拔選套筒60和劑量指示器120是單獨部件。但是，它們能夠整合到單個零部件中。
[0138]按鈕70形成裝置的近端。按鈕70具有接收在劑量選擇器80中的環(huán)狀裙部71。另外，按鈕70具有近端板，按鈕蓋子可布置在近端板上，如圖1所示。劑量按鈕70永久地花鍵連接到劑量選擇器80，并且在不按壓按鈕70時，通過相應(yīng)的花鍵特征71、72花鍵連接到拔選套筒60。該花鍵結(jié)合部71、72在劑量按鈕70被按壓時斷開。通過致動劑量按鈕70起動劑量分配。圖6示出花鍵特征72為齒，并且花鍵特征71可以以類似方式設(shè)計，使得允許這些齒71、72分別接合或者脫離在劑量選擇器80的內(nèi)表面上的以及劑量拔選套筒60的外表面上的相應(yīng)齒。
[0139]劑量選擇器80或者劑量撥選把手是套筒狀部件，具有鋸齒形外裙部。劑量選擇器80在軸向上被約束于殼體10。劑量選擇器80經(jīng)由花鍵結(jié)合部在轉(zhuǎn)向上被約束于劑量按鈕70。該花鍵結(jié)合部保持接合，而與劑量按鈕70的軸向位置無關(guān)。
[0140]扭轉(zhuǎn)彈簧90 —端附接到殼體10，而另一端附接到劑量指示器120。扭轉(zhuǎn)彈簧90在組裝時被預(yù)卷繞，使得在機構(gòu)處于零撥選單位時，扭轉(zhuǎn)彈簧90對劑量指示器120施加轉(zhuǎn)矩。旋轉(zhuǎn)劑量選擇器80用以設(shè)定劑量的動作使得劑量指示器120相對于殼體10旋轉(zhuǎn)，并且對扭轉(zhuǎn)彈簧90加載。扭轉(zhuǎn)彈簧90布置在劑量指示器120內(nèi)，且包圍驅(qū)動器40的遠側(cè)部。
[0141]鎖臂100在轉(zhuǎn)向上固定到殼體10，但被允許軸向平移。劑量按鈕70以其遠側(cè)面抵靠鎖臂100的近側(cè)面，以實現(xiàn)該軸向運動。鎖臂100在其遠端附近具有齒101，用于將驅(qū)動器40的齒結(jié)合部41經(jīng)由鎖臂100可釋放地聯(lián)接到殼體10。
[0142]計量元件110是窗元件，該窗元件經(jīng)由花鍵結(jié)合部被約束以阻止相對于殼體旋轉(zhuǎn)但是允許平移。計量元件I1還螺紋接合到劑量指示器120，使得劑量指示器120的旋轉(zhuǎn)導(dǎo)致計量元件110的軸向平移。計量元件110的內(nèi)表面中具有螺旋狀切口，當計量元件110在數(shù)字套筒旋轉(zhuǎn)期間軸向越過時，該螺旋狀切口提供用于劑量指示器120上的止擋特征的間隙。計量元件110定位在殼體10中，使得它在狹槽11中被引導(dǎo)并且閉合狹槽11。其是大體板或帶狀部件，具有中心孔隙111或者窗以及在孔隙的兩側(cè)上延伸的兩個凸緣112、113。凸緣112、113優(yōu)選的是不透明，且因此遮蔽或者覆蓋劑量指示器120，而孔隙111或者窗允許看到數(shù)字套筒的一部分。另外，計量元件110具有臂114，在劑量分配終了時，臂114與劑量指示器120相互作用。在圖5中結(jié)合劑量指示器120更詳細地示出了計量元件110。
[0143]劑量指示器120是數(shù)字套筒，其經(jīng)由花鍵結(jié)合部在轉(zhuǎn)向上被約束于拔選套筒60。它們被約束于殼體10，以允許旋轉(zhuǎn)但不允許平移。劑量指示器120被標記有數(shù)字序列以指示撥選的藥劑劑量，該數(shù)字序列通過計量元件110中的中心孔隙111和殼體10中的狹槽11可見。鎖環(huán)121可以被剛性約束于劑量指示器120。該環(huán)就是單獨部件，以簡化數(shù)字套筒模制加工。劑量指示器120具有斜面式旋轉(zhuǎn)止擋122，在零單位劑量被撥選的位置(最小劑量位置)，斜面式旋轉(zhuǎn)止擋122抵靠計量元件110的橫向側(cè)。類似的止擋被設(shè)置在劑量指示器120的相對側(cè)上，以防止設(shè)定大于最大劑量的劑量，例如，大于120單位。柔性臂123設(shè)置為在劑量分配終了時與計量元件110的臂114相互作用。
[0144]離合器板被花鍵連接到拔選套筒60。其還經(jīng)由棘齒結(jié)合部42、131聯(lián)接到驅(qū)動器40，這在軸向抵靠時發(fā)生。棘齒42、131提供了在拔選套筒60和驅(qū)動器40之間對應(yīng)于各劑量單位的制動位置，并且在順時針和逆時針相對旋轉(zhuǎn)期間接合不同的斜面齒角。圖6更詳細地示出了離合器板130以及裝置的近端。
[0145]離合器彈簧140布置為介于按鈕70和離合器板130之間。其作用于離合器板，以允許棘輪齒42、131在劑量設(shè)定期間克服彈簧軸向力而起伏地越過彼此。
[0146]復(fù)位彈簧150作用于鎖臂100，以迫使花鍵齒101接合驅(qū)動器40的齒41。
[0147]支承件160在軸向上被約束到導(dǎo)螺桿30，并且作用于液體藥劑藥筒170中的塞子。藥筒170被接收在藥筒保持器20中。藥筒170可以是玻璃安瓿，在近端處具有可運動橡皮塞171。藥筒170的遠端設(shè)有可刺穿橡膠密封件，該密封件通過壓接的環(huán)狀金屬帶固定就位。在圖中所示的實施方式中，藥筒170是標準的1.5ml藥筒。裝置設(shè)計成一次性的，其中，藥筒170不能由用戶或者護理專業(yè)人員更換。但是，裝置的可重用變型能夠通過將藥筒保持器20制成為可拆裝并且允許導(dǎo)螺桿30反轉(zhuǎn)及螺母50復(fù)位來提供。
[0148]鎖臂100、離合器板130和劑量按鈕70的軸向位置通過復(fù)位彈簧150和離合器彈簧140的動作限定，復(fù)位彈簧150和離合器彈簧140在近側(cè)方向上對鎖臂100和劑量按鈕70施力。在“休止”位置(圖2中示出)，這確保了劑量按鈕70花鍵與拔選套筒接合，并且驅(qū)動器40齒41與鎖臂100接合。
[0149]在下文中，將更詳細地說明該一次性藥物輸送裝置及其部件的功能。
[0150]當裝置處于休止時，如圖2所示，劑量指示器120靠著它與計量元件110的零劑量抵靠部(圖4)定位，其中劑量按鈕70不被按下。劑量指示器120上的劑量標記“O”通過殼體10的窗和計量