型糖尿病患者的療效研究
[0057] 將60名未使用胰島素促泌劑（包括磺脲類和列奈類）或小檗堿，亦未使用胰島素 的2型糖尿病患者，年齡在18-55歲之間，HbAlc在7. 5% -10%之間，隨機(jī)分為3組：小檗 堿組20人，治療方案為硫酸小檗堿500mg每日三次餐前服用；瑞格列奈組20人，治療方案 為瑞格列奈lmg每日三次餐前服用；復(fù)方制劑組20人，治療方案為硫酸小檗堿500mg瑞格 列奈1. 4mg復(fù)方片劑每日三次餐前服用，共12周。
[0058] 表4. 1對(duì)比試驗(yàn)中對(duì)空腹血糖的影響（mmol/L)
[0059]
[0068] 表4. 6對(duì)比試驗(yàn)中對(duì)血清低密度脂蛋白膽固醇的影響（mmol/L)
[0069]
[0070] 相比小檗堿組和瑞格列奈組，復(fù)方制劑組空腹血糖、餐后血糖和HbAlc均顯著降 低（P〈0. 05)，血脂方面，小檗堿組和復(fù)方制劑組無明顯差異，但各項(xiàng)指標(biāo)較瑞格列奈組顯著 降低（P〈〇. 05)。
[0071] 實(shí)施例5
[0072] 參照中國藥典2010版附錄XIXC，通過影響因素高溫（60°C)、高濕（25 °C， RH92. 5% )、光照（4500LUX)條件下各放置10天，分別于第0天、5天和10天取樣，以含量 和溶出度作為指標(biāo)考察其穩(wěn)定性。
[0073] 小檗堿溶出度試驗(yàn)取膠囊內(nèi)容物，以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，經(jīng)45 分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照分光光 度法，在263nm的波長處測(cè)定吸收度，按C20H18C1N04. 2H20的吸收系數(shù)（El%lcm)為724 計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。
[0074] 瑞格列奈溶出度試驗(yàn)將膠囊內(nèi)容物，以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)， 經(jīng)30分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過，精密量取濾液20ul注入液相色譜儀。色譜條件：色譜柱： DiamonsilC18 (250mmx4. 6mm，5um)，流動(dòng)相：0? 15 %磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值 至2. 3)-甲醇-乙腈（40:10:50)，柱溫：40'eC，流速：1.Oml/min，熒光檢測(cè)器激發(fā)光波長： 244nm，發(fā)射光波長：348nm。
[0075] 1、高溫試驗(yàn)
[0076] 將鹽酸小檗堿500mg/瑞格列奈lmg復(fù)方膠囊在加速條件下（溫度40°C，RH75% ) 放置6個(gè)月，于試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月分別取樣，以含量和溶出度作為指標(biāo)來考察藥物 的穩(wěn)定性。測(cè)定結(jié)果見表5.1。
[0077] 表5. 1高溫試驗(yàn)鹽酸小檗堿500mg/瑞格列奈lmg復(fù)方膠囊檢驗(yàn)結(jié)果
[0078]
[0079] 2、長期試驗(yàn)
[0080]將鹽酸小檗堿500mg/瑞格列奈lmg復(fù)方膠囊在長期環(huán)境下（溫度25°C，RH60 % ) 放置12個(gè)月，于試驗(yàn)期間第0、4、8、12個(gè)月分別取樣，以含量和溶出度作為指標(biāo)來考察藥物 的長期穩(wěn)定性。測(cè)定結(jié)果見表5. 2。
[0081] 表5. 2長期試驗(yàn)鹽酸小檗堿500mg/瑞格列奈lmg復(fù)方膠囊檢驗(yàn)結(jié)果
[0082]
[0083] 通過6個(gè)月的加速和12個(gè)月的長期試驗(yàn)，與0月數(shù)據(jù)相比較，含量和溶出度均無 顯著變化，表明鹽酸小檗堿500mg/瑞格列奈lmg復(fù)方膠囊經(jīng)加速6月和長期試驗(yàn)12月，質(zhì) 直穩(wěn)走。
[0084] 實(shí)施例6
[0085]參照中國藥典2010版附錄XIXC，通過影響因素高溫（60°C)、高濕（25°C， RH92. 5% )、光照（4500LUX)條件下各放置10天，分別于第0天、5天和10天取樣，以含量 和溶出度作為指標(biāo)考察其穩(wěn)定性。
[0086] 小檗堿溶出度試驗(yàn)取復(fù)方片劑，以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘120轉(zhuǎn)，經(jīng)45 分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過，取續(xù)濾液2ml，置25ml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，照分光光 度法，在263nm的波長處測(cè)定吸收度，按C20H18C1N04. 2H20的吸收系數(shù)（El%lcm)為724 計(jì)算出每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的70%，應(yīng)符合規(guī)定。
[0087] 瑞格列奈溶出度試驗(yàn)取復(fù)方片劑，以水1000ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，經(jīng) 30分鐘時(shí)，取溶液5ml，濾過，精密量取濾液20ul注入液相色譜儀。色譜條件：色譜柱： DiamonsilC18 (250mmx4. 6mm，5um)，流動(dòng)相：0? 15 %磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調(diào)節(jié)pH值 至2. 3)-甲醇-乙腈（40:10:50)，柱溫：40°C，流速：1.Oml/min，熒光檢測(cè)器激發(fā)光波長： 244nm，發(fā)射光波長：348nm。
[0088] 1、高溫試驗(yàn)
[0089] 將硫酸小檗堿500mg/瑞格列奈1. 4mg復(fù)方片劑在加速條件下（溫度40°C， RH75% )放置6個(gè)月，于試驗(yàn)期間第0、1、2、3、6個(gè)月分別取樣，以含量和溶出度作為指標(biāo)來 考察藥物的穩(wěn)定性。測(cè)定結(jié)果見表6.1。
[0090] 表6. 1高溫試驗(yàn)硫酸小檗堿500mg/瑞格列奈1. 4mg復(fù)方片劑檢驗(yàn)結(jié)果
[0091]
[0092] 2、長期試驗(yàn)
[0093] 將硫酸小檗堿500mg/瑞格列奈1. 4mg復(fù)方片劑在長期環(huán)境下（溫度25 °C， RH60% )放置12個(gè)月，于試驗(yàn)期間第0、4、8、12個(gè)月分別取樣，以含量和溶出度作為指標(biāo)來 考察藥物的長期穩(wěn)定性。測(cè)定結(jié)果見表6. 2。
[0094] 表6. 2長期試驗(yàn)硫酸小檗堿500mg/瑞格列奈1. 4mg復(fù)方片劑檢驗(yàn)結(jié)果
[0095]
[0096]
[0097] 通過6個(gè)月的加速和12個(gè)月的長期試驗(yàn)，與0月數(shù)據(jù)相比較，含量和溶出度均無 顯著變化，表明硫酸小檗堿500mg/瑞格列奈1. 4mg復(fù)方片劑經(jīng)加速6月和長期試驗(yàn)12月， 質(zhì)量穩(wěn)定。
[0098] 應(yīng)當(dāng)說明的是，雖然本發(fā)明以較佳實(shí)施例揭露如上，然其并非用以限定本發(fā)明，任 何熟習(xí)此項(xiàng)技藝者，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，所作的任何修改、等同替換和改進(jìn) 等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種藥物組合物，由藥物活性成分和藥物制劑輔料組成，其特征在于所述的藥物活 性成分由小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列奈組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的鹽選自 鹽酸鹽或硫酸鹽中的一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的小檗堿或其藥學(xué)上可接 受的鹽和瑞格列奈的質(zhì)量比1000:1-4。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的小檗堿或其藥學(xué)上可接 受的鹽和瑞格列奈的質(zhì)量比500:1。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于單位劑量的藥物組合物中 小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列奈的質(zhì)量具體為500mg:0. 5mg ;或500mg: Img ;或 500mg: L 4mg ;或 500mg: 2mg 〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的藥物制劑輔料由填 充劑、崩解劑、潤滑劑、粘合劑組成。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種藥物組合物，其特征在于在各成分的重量百分比含量 為：藥物活性成分80. 2-92. 6%、填充劑6. 9-13. 6%、崩解劑0. 8-3. 3%、潤滑劑2. 4-3. 5%、 粘合劑0-3. 4%。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的填充劑選自淀粉、乳糖、 預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種；崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、 羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素中的一種或幾種；潤滑劑選自微粉硅膠、 滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種；所述的粘合劑選自甲基纖維素、淀粉漿、羥丙基纖維素、 羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為普通片、 雙層片、腸溶片、膠囊劑、顆粒劑、散劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物為降血糖、 降血脂、防治糖尿病或脂肪肝并發(fā)癥的藥物組合物。
【專利摘要】一種應(yīng)用于復(fù)方藥物制劑領(lǐng)域中的小檗堿和瑞格列奈的藥物組合物及其制備方法，由藥物活性成分和藥物制劑輔料組成，所述的藥物活性成分由小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列奈組成。所述的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸鹽或硫酸鹽中的一種。所述的藥物組合物為普通片、雙層片、腸溶片、膠囊劑、顆粒劑、散劑。所述的藥物組合物為降血糖、降血脂、防治糖尿病或脂肪肝并發(fā)癥的藥物組合物。該發(fā)明產(chǎn)品處方簡(jiǎn)單、小檗堿和瑞格列奈的溶出度好、藥物組合物穩(wěn)定性好、制備方法簡(jiǎn)單成本低。
【IPC分類】A61P1/16, A61P3/06, A61K31/451, A61K31/4375, A61P3/10
【公開號(hào)】CN105055413
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510439206
【發(fā)明人】殷峻
【申請(qǐng)人】上海市第六人民醫(yī)院
【公開日】2015年11月18日
【申請(qǐng)日】2015年7月23日