組合物16080301030537及其在抗鼻炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物16080301030537、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 鼻炎為臨床常見病和多發(fā)病，鼻炎的發(fā)生主要與過敏反應(yīng)有關(guān)，屬于免疫性炎癥 的范疇。目前，治療鼻炎主要采用特非那丁等抗組胺藥物或曲尼司特、酮替芬等抗過敏藥 物，這些藥物對(duì)鼻炎的慢性化和反復(fù)發(fā)作療效較差或無效。因此，成分明確、質(zhì)量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治療藥物方面，具有潛在的價(jià)值。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2010年發(fā)表（MengShaoetal.，2010.Psiguadials AandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesof Psidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對(duì)化合物I進(jìn)行 了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物 IV制備了組合物16080301030537,并對(duì)該組合物抗鼻炎活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗鼻炎活 性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物16080301030537,該組合物由化合物III和化合物 IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為45%和55%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物16080301030537具有較好的抗鼻炎作用。本發(fā) 明的藥學(xué)上可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 組合物16080301030537 10mg/kg口服給藥，對(duì)抗原（卵白蛋白）和組胺所致大鼠 搔抓鼻部、打噴嚏反應(yīng)及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用，因此，可用于制備治療鼻炎的 藥物。
[0010] 以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 實(shí)施例1化合物PsiguadialA的制備
[0012] 化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照MengShao等人發(fā)表的文獻(xiàn)（MengShao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons fromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法〇
[0013]
[0014] 實(shí)施例2PsiguadialA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0015] 將化合物I(474mg，1.OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和12mL的50 %氫氧化鈉溶液。混合物在35攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0016] 4NMR(500MHz，DMS0-d6)S10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J= 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H), 3. 89 (s, 1H), 3. 74 (s, 4H), 2. 30 (s, 1H), 2. 12 (s, 1H), 2. 02 (s, 1H), 1. 92 (s, 1H), 1 .79 (s, 1H), 1. 73 (s, 1H),L51 (d,J= 19. 8Hz, 3H), 0. 99 (s, 3H), 0. 95 (d,J= 4. 7Hz, 7H), 0. 8 5 (s, 3H), 0. 53 (s, 1H), 0. 43 (s, 1H).
[0017]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s), 34. 75 (s), 34. 32 (s), 31. 75 (s), 30. 93 (s), 28. 09 (s), 26. 43 (s), 24. 48 (s), 23. 74 (s) ,21. 18 (s), 20. 77 (s), 19. 99 (s), 14. 39 (s).
[0018]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC34H41Br205：689. 1300；found689. 1303.
[0019]
[0020] 實(shí)施例3PsiguadialA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成 [0021 ] 將化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加熱回流 9h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5,v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（231. 8mg，69% )。
[0022] 4 匪R(500MHz，DMS0-d6)S10. 40(s，2H)，7. 20(s，2H)，7. 16(d，J= 10. 0Hz ,3H), 4. 01 (s, 4H), 3. 92 (s, 1H), 2. 80 (s, 8H), 2. 58 (s, 4H), 2. 07 (s, 1H), 1. 87 (d,J= 8. 4Hz, 2H), 1. 77 (s, 1H), 1. 63 (d,J= 16. 8Hz, 2H), 1. 46 (s, 1H), 1. 40 (s, 2H) ,1-21 (s, 1H), 1 .09 (s, 12H),0. 92 (s, 3H),0. 86 (s, 6H),0. 83 (s, 3H),0. 48 (s, 1H),0. 22 (s, 1H).
[0023] 13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S188. 13 (s)，170. 24 (s)，165. 66 (s)，163. 19 (s)，142. 2 l(s), 129. 74(s), 127.81(s), 127. 13(s), 117.32(s), 116. 78 (s),114. 65 (s),69. 32 (s),52. 18 (s), 47. 25 (s), 40. 16 (s), 34. 49 (s), 34. 15 (s), 30. 26 (s), 28. 31 (s), 26. 33 (s), 24. 11 (s) ,23. 47 (s), 21. 56 (s), 20. 83 (s), 19. 14 (s), 14. 25 (s), 12. 17 (s).
[0024]HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H61N205:673. 4580 ;found:673. 4576。
[0025]
[0026] 實(shí)施例4PsiguadialA的0_(哌啶基）乙基衍生物（IV)的合成
[0027] 將化合物II(344mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和哌啶（1704mg，20mmol)，混合物加熱回流 l〇h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機(jī)相。依 次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得 到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/