一種小檗堿和瑞格列奈的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及復(fù)方藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及一種小檗堿和瑞格列奈的復(fù)方制劑及其 制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞格列奈為一種氨甲酰基苯甲酸類(lèi)衍生物，是目前臨床常用的口服降糖藥之一， 其在體內(nèi)作用于0細(xì)胞上磺酰脲類(lèi)藥物受體，引起K+(KATP)通道關(guān)閉和Ca2+通道開(kāi)放， 最終促進(jìn)胰島素的分泌，其作用機(jī)制與磺酰脲類(lèi)藥物不同的是與SUR的結(jié)合位點(diǎn)不同，能 改善胰島素第1相分泌，在模擬餐時(shí)正常胰島素分泌模式、降低餐后血糖水平方面有著良 好的療效。
[0003] 小檗堿（Berberine)又稱(chēng)黃連素，是由黃柏、黃連、三顆針等植物中提取、也可以 人工合成的生物堿。起初小檗堿片主要用于敏感病原菌所致的胃腸炎、細(xì)菌性痢疾等腸道 感染。該藥的藥效學(xué)是抗菌譜廣，體外對(duì)多種革蘭氏陽(yáng)性及革蘭氏陰性菌均具有抑制作用， 其中對(duì)溶血性鏈球菌、金葡菌、霍亂弧菌、腦膜炎球菌、傷寒桿菌、白喉?xiàng)U菌等有較強(qiáng)的抑制 作用。作用機(jī)理是，小檗堿能使菌體表面的菌落數(shù)量減少，使細(xì)菌不能附著在人體細(xì)胞上引 起感染，從而達(dá)到治療作用?？诜涣挤磻?yīng)較少，臨床應(yīng)用廣泛。
[0004] 目前大量文獻(xiàn)報(bào)道及其專(zhuān)家指出，小檗堿治療2型糖尿病效果非常明顯，申請(qǐng)人 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，小檗堿主要通過(guò)抑制線粒體電子傳遞鏈復(fù)合物的功能，誘導(dǎo)糖酵解而發(fā) 揮良好的降糖療效。也通過(guò)細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)，小檗堿對(duì)胰島B細(xì)胞無(wú)刺激作用，但能夠明顯提 高肝細(xì)胞、肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞等的葡萄糖消耗量，且不依賴于胰島素的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨 床試驗(yàn)均證實(shí)，小檗堿能顯著改善2型糖尿病大鼠或患者的胰島素敏感性，降低血糖、血甘 油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白，減輕體重、減少肝臟等組織的脂肪沉積，并且無(wú)肝腎損 害。
[0005] 申請(qǐng)人研究發(fā)現(xiàn)，瑞格列奈與小檗堿在治療2型糖尿病上的作用正好互補(bǔ)。瑞格 列奈的作用在于刺激餐時(shí)的胰島素分泌，以降低餐后血糖為主，對(duì)空腹血糖的調(diào)節(jié)作用較 弱。而小檗堿的作用在于增加機(jī)體對(duì)葡萄糖的消耗，增加胰島素敏感性，降糖作用較為平 均，無(wú)論對(duì)降低空腹還是餐后血糖均有較好的療效。另外，空腹血糖主要來(lái)自肝糖異生，小 檗堿能夠直接抑制肝糖異生，對(duì)降低空腹血糖至關(guān)重要。瑞格列奈與小檗堿聯(lián)用，既能夠刺 激胰島素的分泌，也能夠增強(qiáng)胰島素的效用，并且通過(guò)機(jī)體細(xì)胞自身對(duì)葡萄糖利用的增加 來(lái)節(jié)省胰島功能，還能夠通過(guò)抑制糖異生而降低空腹血糖。另外，瑞格列奈對(duì)脂代謝并無(wú)明 顯影響，而小檗堿卻能夠顯著地降低血脂，而脂代謝紊亂是2型糖尿病一個(gè)重要的組成部 分。因此，二者聯(lián)用后能夠組成一個(gè)較為完美的治療2型糖尿病的藥物。
[0006] 申請(qǐng)人通過(guò)進(jìn)一步的研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)初診2型糖尿病患者用小檗堿治療，可使 HbAlc降低2% ;對(duì)其他口服降糖藥繼發(fā)性失效的2型糖尿病患者加用小檗堿，可使HbAlc 在原有基礎(chǔ)上降低0. 8%，因此瑞格列奈與小檗堿聯(lián)用不僅能夠更好地降低血糖，還能夠有 效地延長(zhǎng)患者使用口服降糖藥的時(shí)間，為患者的健康和增加生活質(zhì)量帶來(lái)福音。因此，研制 開(kāi)發(fā)一種小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列奈的復(fù)方制劑，從而使得其應(yīng)用于糖尿病 等疾病的治療一直是亟待解決的問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的在于提供一種小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列奈的復(fù)方制劑， 該藥物組合物的穩(wěn)定性和兩種活性成分的溶出度好，該發(fā)明制備方法操作簡(jiǎn)單。
[0008] 本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是：
[0009] -種藥物組合物，由藥物活性成分和藥物制劑輔料組成，其特征在于所述的藥物 活性成分由小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列奈組成。
[0010] 所述的藥學(xué)上可接受的鹽選自鹽酸鹽或硫酸鹽中的一種。
[0011] 本發(fā)明所述藥物組合物中小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列奈的質(zhì)量比 1000:1-4;優(yōu)選為 500:1。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選為500:1. 4。
[0013] 該藥物組合物單位劑量的藥物組合物中小檗堿或其藥學(xué)上可接受的鹽和瑞格列 奈的質(zhì)量具體為 500mg:0. 5mg;500mg:lmg;或 500mg: 2mg。
[0014] 更進(jìn)一步的，該藥物組合物單位劑量的藥物組合物中小檗堿或其藥學(xué)上可接受的 鹽和瑞格列奈的質(zhì)量具體為500mg: 1. 4mg。
[0015] 本發(fā)明所述藥物組合物中制劑輔料由填充劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑或粘合劑其中一種 或多種組成。
[0016] 本發(fā)明所述藥物組合物中各成分的重量百分比含量為：藥物活性成分 80. 2-92. 6%、填充劑 6. 9-13. 6%、崩解劑 0? 8-3. 3%、潤(rùn)滑劑 2. 4-3. 5%、粘合劑 0-3. 4%。[0017] 所述的填充劑選自淀粉、乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素中的一種或幾種；崩解劑 選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、羧甲基淀粉鈉、羥丙基淀粉、低取代羥丙基纖維素 中的一種或幾種；潤(rùn)滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種；所述的粘合劑 選自甲基纖維素、淀粉漿、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種。
[0018] 本發(fā)明所述藥物組合物為普通片、雙層片、腸溶片、膠囊劑、顆粒劑、散劑。
[0019] 本發(fā)明所述藥物組合物制備為制劑為可使用制劑常規(guī)方法，例如復(fù)方膠囊劑制備 方法：
[0020] 步驟1、將輔料微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂和羧甲基淀粉鈉，按重量百分比 8:1. 3:1:2的比例混勻。
[0021] 步驟2、將鹽酸小檗堿的原料藥、瑞格列奈的原料藥及上述輔料按重量百分比 500:1:99的比例混勻
[0022] 步驟3、混合機(jī)中混合30分鐘，下料，按每份600mg充填入一個(gè)膠囊中，制成鹽酸小 檗堿500mg瑞格列奈lmg復(fù)方膠囊。
[0023] 復(fù)方片劑制備方法：
[0024] 步驟1、將輔料乳糖、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮和羥丙甲纖維素，按重量百分比 7. 5:2:2. 5:2的比例混勻。
[0025] 步驟2、將硫酸小檗堿的原料藥、瑞格列奈的原料藥及上述輔料按重量百分比 500:1. 4:99的比例混勻。
[0026] 步驟3、混合機(jī)中混合30分鐘，下料，按每份600. 4mg壓片機(jī)進(jìn)行壓片，制成硫酸小 檗堿500mg瑞格列奈1. 4mg復(fù)方片劑。
[0027] 本發(fā)明所述藥物組合物為用于降血糖、降血脂、防治糖尿病或脂肪肝并發(fā)癥的藥 物組合物。并且申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)硫酸小檗堿和瑞格列奈按照重量百分比為500:1. 4制備成復(fù) 方制劑時(shí)對(duì)降血糖作用效果十分顯著。
【具體實(shí)施方式】
[0028] 除非另有定義，本發(fā)明使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)的含義與本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域 普通技術(shù)人員通常理解的含義相同。通常，本發(fā)明使用的命名及下述實(shí)驗(yàn)方法都是本領(lǐng)域 公知的或常用的。為了使本發(fā)明所解決的技術(shù)問(wèn)題、技術(shù)方案及有益效果更加清楚明白，以 下結(jié)合具體實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0029] 實(shí)施例1
[0030] 復(fù)方膠囊劑的制備：
[0031] 步驟1、將輔料微晶纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂和羧甲基淀粉鈉，按重量百分比 8:1. 3:1:2的比例混勻。
[0032] 步驟2、將鹽酸小檗堿的原料藥、瑞格列奈的原料藥及上述輔料按重量百分比 500:1:99的比例混勻。
[0033] 步驟3、混合機(jī)中混合30分鐘，下料，按每份600mg充填入一個(gè)膠囊中，制成鹽酸小 檗堿500mg瑞格列奈lmg復(fù)方膠囊。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 復(fù)方片劑的制備：
[0036] 步驟1、將輔料乳糖、硬脂酸鎂、交聯(lián)聚維酮和羥丙甲纖維素，按重量百分比 7. 5:2:2. 5:2的比例混勻。
[0037] 步驟2、將硫酸小檗堿的原料藥、瑞格列奈的原料藥及上述輔料按重量百分比 500:1. 4:99的比例混勻。
[0038] 步驟3、混合機(jī)中混合30分鐘，下料，按每份600. 4mg壓片機(jī)進(jìn)行壓片，制成硫酸小 檗堿500mg瑞格列奈1. 4mg復(fù)方片劑。
[0039] 實(shí)施例3
[0040] 復(fù)方制劑對(duì)2型糖尿病患者的療效研究
[0041] 將56名未使用胰島素促泌劑（包括磺脲類(lèi)和列奈類(lèi)）或小檗堿，亦未使用胰島素 的2型糖尿病患者，年齡在18-65歲之間，HbAlc在7. 5% -10%之間，隨機(jī)分為3組：小檗 堿組19人，治療方案為鹽酸小檗堿500mg每日三次餐前服用；瑞格列奈組18人，治療方案 為瑞格列奈lmg每日三次餐前服用；復(fù)方制劑組19人，治療方案為鹽酸小檗堿500mg瑞格 列奈lmg復(fù)方膠囊劑每日三次餐前服用，共12周。
[0042] 表3. 1對(duì)比試驗(yàn)中對(duì)空腹血糖的影響（mmol/L)
[0043]
[0054] 相比小檗堿組和瑞格列奈組，復(fù)方制劑組空腹血糖、餐后血糖和HbAlc均顯著降 低（P〈0. 05)，血脂方面，小檗堿組和復(fù)方制劑組無(wú)明顯差異，但各項(xiàng)指標(biāo)較瑞格列奈組顯著 降低（P〈〇. 05)。
[0055] 實(shí)施例4
[0056] 復(fù)方制劑對(duì)2