規(guī)方法（鹽酸半胱氨酸于脫炭前加）制得的對(duì)乙酰氨基酚注射液和本發(fā)明方 法（鹽酸半胱氨酸于脫炭后加）制得的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果表示如下：
[0061] 由檢測(cè)結(jié)果可知：鹽酸半胱氨酸于活性炭脫炭前加制得的注射液成品中對(duì)氨基酚 及總雜的含量高于本發(fā)明制得的產(chǎn)品，更為明顯的是，鹽酸半胱氨酸含量下降，而本發(fā)明制 得的產(chǎn)品中鹽酸半胱氨酸含量幾乎不變，這樣才能有效的對(duì)藥液中的對(duì)乙酰氨基酚起到抗 氧化保護(hù)作用。以上實(shí)驗(yàn)及結(jié)果說(shuō)明本發(fā)明制備對(duì)乙酰氨基酚注射液的方法可靠。
[0062] 具體實(shí)施方法
[0063] 以下實(shí)施例用于說(shuō)明本發(fā)明，但不用來(lái)限制本發(fā)明的范圍。
[0064] 實(shí)施例1
[0065]
[0066] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水7kg，注射用 水溫度控制在60~70°C，充氮，加入甘露醇0. 35kg、對(duì)乙酰氨基酚0.lkg、羥丙基-P-環(huán)糊 精5. 00g，磷酸氫二鈉二水合物I. 04g，開啟攪拌器，攪拌30min使完全溶解；
[0067] ②開啟夾套循環(huán)，將配制罐中藥液溫度冷卻到室溫，加入lmol/L氫氧化鈉溶液 10ml，此時(shí)藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0068] ③在調(diào)炭間潔凈工作臺(tái)下用適量注射用水將針用767活性炭調(diào)稠，加入②中，保 溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過(guò)濾器循環(huán)脫炭5min，過(guò)濾除炭，將藥液移至定容罐，備 用；
[0069] ④向③中加入鹽酸半胱氨酸2. 00g，攪拌30min使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至90% 量，繼續(xù)攪拌15min，混合均勾；
[0070] ⑤取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補(bǔ)加余量 注射用水至10000ml;充氮罐裝，灌裝后容器剩余部分殘氧量低于1%;121°C滅菌15min，即 可。
[0071] 實(shí)施例2
[0072]
[0073] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水80kg，注射 用水溫度控制在70~80°C，充氮，加入甘露醇3. 45kg、對(duì)乙酰氨基酚I. 0kg、羥丙基-P-環(huán) 糊精55g、磷酸氫二鈉8. 4g，開啟攪拌器，攪拌30min使完全溶解；
[0074] ②開啟夾套循環(huán)，將配制罐中藥液溫度冷卻到室溫，加入lmol/L氫氧化鈉溶液 120ml，此時(shí)藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0075] ③將針用767活性炭40.Og加入②中，保溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過(guò)濾器 循環(huán)脫炭5min，過(guò)濾除炭，將藥液移至定容罐，備用；
[0076] ④加入鹽酸半胱氨酸20. 0g，攪拌30min使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至99 %量，繼 續(xù)攪拌15min，混合均勾；
[0077] ⑤取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補(bǔ)加余量 注射用水；充氮罐裝，灌裝后容器剩余部分殘氧量低于1% ;121°C滅菌15min，即可。
[0078] 實(shí)施例3
[0079]
[0080] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水9kg，充氮， 加入天冬氨酸0. 25kg、對(duì)乙酰氨基酸0.lkg、0 -環(huán)糊精6. 0g、磷酸氫二鈉0. 96g，開啟攪拌 器，攪拌30min使完全溶解；
[0081] ②加入lmol/L氫氧化鈉溶液12ml，此時(shí)藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0082] ③將針用767活性炭6.Og加入②中，保溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過(guò)濾器 循環(huán)脫炭5min，過(guò)濾除炭，將藥液移至定容罐，備用；
[0083] ④加入谷胱甘肽I.8g，攪拌30min使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至99%量，繼續(xù)攪拌 15min，混合均勾；
[0084] ⑤取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補(bǔ)加余量 注射用水；充氮罐裝，灌裝后容器剩余部分殘氧量低于1% ;121°C滅菌15min，即可。
[0085] 實(shí)施例4
[0086]
[0088] ①向配制罐預(yù)先充氮驅(qū)除配制罐中的氧，再向配制罐中加入注射用水80kg，注射 用水溫度控制在40~50°C，充氮，加入甘露醇3. 00kg、對(duì)乙酰氨基酚I. 0kg、y-環(huán)糊精 50. 0g、磷酸氫二鈉8.9g，開啟攪拌器，攪拌30min使完全溶解；
[0089] ②加入lmol/L氫氧化鈉溶液100ml，此時(shí)藥液的pH值在5. 3~5. 9之間；
[0090] ③將針用767活性炭50.Og加入②中，保溫吸附30min，吸附完成后，經(jīng)鈦棒過(guò)濾器 循環(huán)脫炭5min，過(guò)濾除炭，將藥液移至定容罐，備用；
[0091] ④向③中加硫代甘油19. 0g，攪拌30min使完全溶解，補(bǔ)加注射用水至98%量，繼 續(xù)攪拌15min，混合均勾；
[0092] ⑤取樣，檢查中間體藥液澄明度、含量及pH值，并根據(jù)中間體檢查結(jié)果，補(bǔ)加余量 注射用水；充氮罐裝，灌裝后容器剩余部分殘氧量低于1% ;121°C滅菌15min，即可。
[0093] 實(shí)施例5
[0094] 通過(guò)本實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚注射液質(zhì)量穩(wěn)定可靠。
[0095] 將實(shí)施例1的試驗(yàn)成品于0天，加速1、2、3、6個(gè)月和長(zhǎng)期3、6、9、12、18個(gè)月分別 檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果如下：
[0098] 由以上數(shù)據(jù)可知：對(duì)乙酰氨基酚注射液穩(wěn)定性試驗(yàn)期間的性狀、pH值、對(duì)乙酰氨 基酚含量、最大單雜和總雜的含量與〇天相比無(wú)明顯差異，對(duì)氨基酚含量略有增加，但仍遠(yuǎn) 遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度（〇. 1% );穩(wěn)定性試驗(yàn)期間的鹽酸半胱氨酸的含量與〇天相比無(wú)明 顯差異，表明本發(fā)明制備的產(chǎn)品質(zhì)量可靠，穩(wěn)定行良好。
[0099] 綜上，本發(fā)明所制備的對(duì)乙酰氨基酚注射液，穩(wěn)定性、安全性高，適用于兒童用藥。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，對(duì)乙酰氨基酚濃度為5-15mg/ml，體 積為 50-100ml。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，所述注射液 中還包括增溶劑、抗氧化劑、等滲調(diào)節(jié)劑、緩沖組合物、PH調(diào)節(jié)劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，所述增溶劑 為環(huán)糊精，所述環(huán)糊精選自a-環(huán)糊精，(6-環(huán)糊精，y-環(huán)糊精，羥丙基-(6-環(huán)糊精中的一 種或兩種的混合物，其中優(yōu)選羥丙基-0 -環(huán)糊精。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，所述抗氧劑 是具有至少一個(gè)巰基官能團(tuán)的穩(wěn)定化合物，選自硫代甘油類、鹽酸半胱氨酸、乙酰半胱氨 酸、巰基乙酸和/或其鹽、二硫蘇糖醇、還原型谷胱甘肽、硫代乳酸和/或其鹽、硫脲或2-巰 基乙磺酸中的一種或幾種，其中優(yōu)選鹽酸半胱氨酸。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，所述等滲調(diào) 節(jié)劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘油、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐、煙酰胺、枸櫞酸或其鹽、泛酸或 其鹽、天冬酰胺、氨基酸或氨基酸鹽中的一種或幾種，其中優(yōu)選甘露醇、天冬酰胺；所述緩沖 組合物從枸櫞酸、蘋果酸、醋酸、山梨酸、磷酸、富馬酸、乳酸、葡萄糖酸或酒石酸或者其混合 物的酸形式和離子化形式的至少一個(gè)中所選出的緩沖組合物進(jìn)行緩沖，其中優(yōu)選磷酸二鈉 二水合物；所述pH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸、磷酸、醋酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉中的一種或 幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，該注射液 具體組方如下（按配制1000 Oml計(jì)）：7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，該注射液具 體組方如下（按配制10000ml計(jì)）：8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑，其特征在于，該注射液具 體組方如下（按配制1000 Oml計(jì)）：9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射液，其特征在于，抗氧化劑在 藥用活性炭除熱源以后加入，活性炭的濃度為〇. 01%~〇. 1% (g/ml)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1或9所述的一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射液，其特征在于，濃配、稀 配及灌裝過(guò)程中均采用充氮保護(hù)，所用注射用水均進(jìn)行強(qiáng)脫氧，并在整個(gè)使用過(guò)程中，保持 氮?dú)鈮毫Υ笥?. 3Mpa;進(jìn)行灌裝前稀配罐內(nèi)藥液的溶解氧控制在0. 5mg/L以下，灌裝后容 器內(nèi)剩余部分的殘氧控制在1%以下。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種對(duì)乙酰氨基酚兒童用注射劑及其制備方法，其特征在于，該制劑含帶有巰基官能團(tuán)的化合物作為穩(wěn)定劑，以環(huán)糊精為增溶劑，制備上采用惰性氣體鼓泡和/或采用抽真空，對(duì)注射用水進(jìn)行強(qiáng)脫氧，活性炭除熱源的制備方法。本發(fā)明制備的對(duì)乙酰氨基酚注射液中雜質(zhì)的含量低，產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性高，特別適合于兒童使用。
【IPC分類】A61K9/08, A61P29/00, A61K47/40, A61K47/20, A61K47/04, A61K31/167
【公開號(hào)】CN105030666
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510515929
【發(fā)明人】郭璇, 章曉驊, 徐丹, 朱春霞, 田舟山, 張愛琴, 徐金雁
【申請(qǐng)人】南京正大天晴制藥有限公司
【公開日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年8月20日