713] 在總體積為40ul的50mM HEPES(pH 7. 4)測定緩沖液中進行分揀蛋白測定，該測 定緩沖液包含l〇〇mM NaCl、2. OmM CaCl2、0. 1% BSA以及0. 1% Tween-20。改變化合物的濃 度，其中這些化合物已在室溫下用150nM的6his-分揀蛋白預孵育30min。添加作為放射性 配體的5nM[ 3H]_神經降壓素并將非特異性結合定義為存在20 yM的神經降壓素下的結合。 添加Ni螯合成像珠（泊金埃爾默公司（Perkin Elmer))并將板在黑暗中緩慢振蕩60min。 在將板在ViewLux上以360sec暴露時間讀板之前，允許成像珠的沉降時間最低為6小時。 用10個藥物濃度（包括3個十倍程）進行化合物的劑量-反應評價。使用)(lf it 4 (IDBS， 英國）使用S形濃度-反應（可變斜率）通過非線性回歸計算IC5(I值。將結果作為衍生自 使用Cheng-Prusoff方程（Ki = IC5(V(l+(L/Kd)))而轉化為Ki值的計算機擬合的IC50 值的Ki值（nM)而給出。確定神經降壓素的Kd為100nM
[0716] *50 yM處的抑制
[0717] mSortilin親和性測定
[0718] 使用基于SPA的測定形式，通過測量3H-神經降壓素結合至msortilin的置換而 確定化合物親和性。
[0719] 在總體積為40ul的50mM HEPES(pH 7. 4)測定緩沖液中進行分揀蛋白測定，該測 定緩沖液包含l〇〇mM NaCl、2. OmM CaCl2、0. 1% BSA以及0. 1% Tween-20。改變化合物的 濃度，其中這些化合物已在室溫下用50nM的6his-分揀蛋白預孵育30min。添加作為放射 性配體的5nM[ 3H]_神經降壓素并將非特異性結合定義為存在20 yM的神經降壓素下的結 合。添加Ni螯合成像珠（珀金埃爾默公司）并將板在黑暗中緩慢振蕩60min。在將板在 ViewLux上以360sec暴露時間讀板之前，允許成像珠的沉降時間最低為6小時。用10個 藥物濃度（包括3個十倍程）進行化合物的劑量-反應評價。使用)(lf it 4 (IDBS，英國） 使用S形濃度-反應（可變斜率）通過非線性回歸計算IC5(I值。將結果作為衍生自使用 Cheng-Prusoff方程（Ki = IC5(V(l+(L/Kd)))而轉化為Ki值的計算機擬合的IC50值的 Ki值（nM)而給出。確定神經降壓素的Kd為100nM。
[0721] ProNGF的原始部分至hSortilin的抑制
[0722] 使用均相時間分辨熒光技術通過測量proNGF的原始部分至分揀蛋白的結合而確 定proNGF至分揀蛋白的抑制。proNGF的原始部分融合至GST標簽并用His標記分揀蛋白。 使用銪標記GST抗體和XL665標記His抗體檢測pro-GST至his-分揀蛋白的結合。一旦 這些蛋白質彼此相互作用以將標記的抗體拉近，便產生信號。
[0723] 在總體積為20ul的50mM HEPES(pH 7. 4)測定緩沖液中進行分揀蛋白前體測定， 該測定緩沖液包含lOOmM NaCl、2. OmM CaCl2、0. 1%BSA以及0. l%Tween-20。改變化合物的 濃度，其中這些化合物已在室溫下用50nM的6his-分揀蛋白和6nM的pro-GST孵育15min。 與KF -起添加4nM的抗-GST-Eu和25nM的抗-His-XL665 (終濃度200mM)并且在室溫下 在黑暗中孵育150min后，在易美遜（envision)閱讀器（珀金埃爾默公司）上在320nm的 激發(fā)以及665和615nm的雙發(fā)射下測量熒光。以HTRF比率為單位表示信號（665nm下的熒 光強度/615111111 10,000下的熒光強度）。將口1'〇631'至分揀蛋白的結合的抑制表示為相對 于緩沖液基礎對照（〇%抑制）響應于20 yM的神經降壓素（100%抑制）的對照的百分比 抑制。使用)(lf it 4 (IDBS，英國）使用S形濃度-反應（可變斜率）通過非線性回歸計算 IC50 值。
[0725] hProgranulin 至 hSortilin 的抑制
[0726] 使用均相時間分辨熒光技術通過測量proNGF的顆粒蛋白前體至his-分揀蛋白的 結合而確定顆粒蛋白前體至分揀蛋白的抑制。使用銪標記顆粒蛋白前體抗體和XL665標記 His抗體檢測顆粒蛋白前體至his-分揀蛋白的結合。一旦這些蛋白質彼此相互作用以將標 記的抗體拉近，便產生信號。
[0727] 在包含0. 1 % BSA的總體積為20ul的50mM磷酸鹽緩沖液（pH 7. 0)測定緩沖液中 進行顆粒蛋白前體分揀蛋白測定。改變化合物的濃度，其中這些化合物已在室溫下用50nM 的6his_Sortilina和4nM的顆粒蛋白前體孵育15min。與KF -起添加0. 7nM的抗-顆粒 蛋白前體-Eu和7nM的抗-His-XL665 (終濃度200mM)并且在室溫下在黑暗中孵育120min 后，將板在4°C下保存過夜并且第二天，在易美遜閱讀器（珀金埃爾默公司）上在320nm的 激發(fā)以及665和615nm的雙發(fā)射下測量熒光。以HTRF比率為單位表示信號（665nm下的熒 光強度/615nmx 10, 000下的熒光強度）。將顆粒蛋白前體至分揀蛋白的結合的抑制表示 為相對于緩沖液基礎對照（〇%抑制）響應于20 yM的神經降壓素（100%抑制）的對照的 百分比抑制。使用Hfit 4(IDBS，英國）使用S形濃度-反應（可變斜率）通過非線性回 歸計算IC5Q值。
[0729] 內源PGRN胞吞測定
[0730] 通過用人類分揀蛋白表達載體轉染HEK293細胞，隨后用適當的選擇劑進行幾輪 傳代而產生表達人類分揀蛋白的穩(wěn)定細胞系（S-18)。
[0731] 發(fā)現(xiàn)HEK293細胞和S-18細胞在沒有任何刺激的情況下將PGRN連續(xù)地分泌進培 養(yǎng)基中。顆粒蛋白前體結合至分揀蛋白并被胞吞（Hu(胡）等人2010)。阻斷分揀蛋白和顆 粒蛋白前體相互作用導致培養(yǎng)基中積累PGRN。不阻斷分揀蛋白和顆粒蛋白前體相互作用的 化合物對培養(yǎng)基中的PGRN水平沒有影響。
[0732] 在第1天，將S-18細胞接種在96孔板中。24hr后，將培養(yǎng)基完全用培養(yǎng)基亦或測 試化合物之一替換。除非另外說明，否則在10uM下測試所有化合物。在第3天收集培養(yǎng)基 并使用PGRN ELIS(R&D)進行分析。通過Cell TiterGlo(普洛麥格公司（Pro Mega))評估 細胞活力，以評價化合物的細胞毒效應。
[0733] 將不同化合物添加至S-18細胞中，以評價對顆粒蛋白前體的作用。神經降壓素是 一種天然分揀蛋白配體并阻斷分揀蛋白結合至顆粒蛋白前體，從而導致在培養(yǎng)基中積累顆 粒蛋白前體。將神經降壓素或實例1添加至S-18細胞中與對照孔相比，顯示出培養(yǎng)基中的 PGRN 增加了 85% -100%。
[0734] 另一方面，合成的神經降壓素（LIYPRNEYELRKP)或標準物1不結合至分揀蛋白并 且培養(yǎng)基中的PGRN水平類似于未經處理的孔。
[0735] 在一個類似的但略微不同的實驗范例中，允許PGRN積累24hr，所以化合物可以與 PGRN競爭結合至分揀蛋白。在第2天，將化合物添加至細胞中并且再孵育24hr，當收獲培 養(yǎng)基時，使用ELISA試劑盒分析PGRN水平。
[0736] 神經降壓素和實例1，與培養(yǎng)基中的PGRN競爭，增加細胞培養(yǎng)基中的PGRN水平。 如圖1所示，Scr. NT和標準物1對PGRN胞吞沒有任何作用。
[0737] Cellomics顆粒蛋白前體測定
[0738] 在此測定中使用轉染的HEK 293細胞（具有對照或分揀蛋白表達質粒）或表達人 類分揀蛋白的穩(wěn)定的J1EK293細胞（S-18)。將細胞胰酶消化并鋪在96孔板中。在瞬時轉 染的細胞的情況下，在轉染后將它們在96孔板中鋪板24hr。第二天，完全換掉培養(yǎng)基并且 將測試化合物添加至細胞中持續(xù)30min，隨后添加PGRN持續(xù)60min。在研宄結束時（1. 5hr 后），將細胞固定并針對分揀蛋白和顆粒蛋白前體染色。通過Cellomics陣列掃描（賽默飛 世爾公司（Thermo Fischer))分析所有染色板并計算每個孔中的每個細胞的平均PGRN和 分揀蛋白染色強度。
[0739] 在HEK 293細胞中瞬間轉染顆粒蛋白前體表達質粒之后，從培養(yǎng)基中收獲在此測 定中使用的顆粒蛋白前體。使用PGRN ELISA試劑盒（R&D)測量PGRN水平。
[0740] 將PGRN添加至孔中被容易地胞吞并導致分揀蛋白轉染的孔中的熒光信號增加。 添加神經降壓素或來自實例1的化合物阻止分揀蛋白結合至顆粒蛋白前體（圖2)。因此， PGRN不被胞吞并且PGRN熒光強度類似于對照孔。
[0741] 合成的神經降壓素不結合至分揀蛋白并且被用作陰性對照。在用合成的神經降壓 素或標準物1處理的孔中，PGRN結合分揀蛋白并被胞吞并且熒光強度顯著增加，如在僅僅 用PGRN處理的孔中所見。
[0742] 合成的神經降壓素具有以下序列：LIYPRNEYELRKP
【主權項】
1. 一種具有化學式A的化合物其中 R1表示H或F， R2表示鹵素、Q-C；烷基、C2-C6烯基或C 鹵代烷基， R3表示鹵素、H、Q-C；烷基或C 鹵代烷基， L是一個直接鍵或表示CH2， R4表示一個具有1或2個雜原子的5-6元雜芳香族單環(huán)的環(huán)或一個具有1或2個雜原 子的8-10元二環(huán)的雜環(huán)，所述雜芳香族環(huán)或二環(huán)的環(huán)可以被C=N、1或2個烷基、1 或2個鹵代烷基、1或2個(^-(^烷氧基或1或2個鹵素取代， 及其藥學上可接受的鹽或前藥， 其條件是該化合物不是5-甲基-2-[[(4-甲基-2-噻唑基）氨基]羰基]。2. 根據權利要求1所述的化合物，其中所述二環(huán)的環(huán)包括一個稠合至飽和的或不飽和 的碳環(huán)或雜環(huán)的雜芳香族環(huán)。3. 根據權利要求1所述的化合物，其中R4選自下組，該組包括任選地被C三N、1或2個C「C3烷基、1或2個鹵代烷基、1或2個C「(：3烷氧基或1或 2個鹵素取代 X表示C或N，其中N存在于1或2個位置處，并且 *表示連接點。4. 根據權利要求1所述的化合物，其中該鹵代烷基是CF3。5. 根據權利要求1所述的化合物，其中R2是Cl、Br或CF3并且R3是H或C1。6. 根據權利要求1所述的化合物，其中R4是 M表示C、N或CC三N，A和B各自獨立地表示H、烷基，或 A和B連同它們附接的碳原子一起形成一個5、6或7元飽和的或不飽和的碳環(huán)，并且 *表示連接點。7.根據權利要求1所述的化合物，其中R4選自下組，該組包括CN 104955456 A 不乂利旻豕書 3/8頁任選地被C三N、1或2個C「C3烷基、1或2個鹵代烷基、1或2個C「(：3燒氧基或1或 2個鹵素取代 其中*表示連接點。8.根據權利要求1所述的化合物，所述化合物選自下組，該組包括 N-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 4, 5-二氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(3-甲基-4, 5, 6, 7-四氫-苯并[b]噻吩-2基）-鄰氨甲酰苯甲酸 N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-5_三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 N-(4-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 N- (2-甲基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 4, 5-二氯-N-(4-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 4, 5-二氯-N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 4, 5-二氯-N-(2-甲基-吡啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 4, 5-二氯-N-(2-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5_氯-6-氟-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 4, 5-二甲基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 2_((3_氯_5_(三氟甲基）吡啶-2-基）氨基甲?；?5-(三氟甲基）苯甲酸 2-((4_甲基嘧啶-2-基）氨基甲酰基）-5-(三氟甲基）苯甲酸 2-((5,6_二甲基吡嗪-2-基）氨基甲?；?5-(三氟甲基）苯甲酸 5-溴-N-(5-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N- (5-氯-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-吡啶-2-基-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N- (6-氯-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(4-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(2-甲基-吡啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-吡啶-3-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(3-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N- (4-甲基-噻唑-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-喹啉-2-基-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N- (5, 6-二氯-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(6-甲基-吡啶-3-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N- (6-甲基-噠嗪-3-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N- (4, 6-二甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(2-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 5-溴-N-(6-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 N- (2-甲氧基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 N- (6-甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 N-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 N-吡啶-4-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 N-吡啶-3-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸 N-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-丙基-鄰氨甲酰苯甲酸 N5-異丙烯基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 N5-異丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸 2_((2_甲基嘧啶-4-基）氨基甲酰基）-5-(三氟甲基）苯甲酸 2-((4,5_二甲基嘧啶-2-基）氨基甲?；?5-(三氟甲基）苯甲酸 2-((5,6,7,8-四氫喹啉-2-基）氨基甲?；?5-(三氟甲基）苯甲酸 2_((6_甲基吡啶-2-基）氨基甲?；?4,5_雙（三氟甲基）苯甲酸 2-((5, 6, 7, 8-四氫喹啉-2-基）氨基甲?；?4, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸 2-((5, 6-二甲基吡啶-2-基）氨基甲?；?4, 5-雙（三氟甲基）苯甲酸 2_((2_甲基嘧啶-4-基）氨基甲?；?4,5_雙（三氟甲基）苯甲酸 2-((2,6_二甲基吡啶-4-基）氨基甲?；?5-(三氟甲基）苯甲酸 或其藥學上可接受的鹽或前藥。9. 一種藥物組合物，包括根據以上權利要求中任一項所述的化合物以及一種或多種藥 學上可接受的載體或稀釋劑。10. 根據以上權利要求中任一項所述的化合物或藥物組合物用于在治療中使用。11. 根據以上權利要求中任一項所述的化合物或藥物組合物用于在治療神經退行性 疾病、精神疾病、運動神經元疾病、外周神經病、疼痛、神經炎癥或動脈粥樣硬化的方法中使 用。12. 根據權利要求11所述的化合物或藥物組合物用于在治療阿爾茨海默病、帕金森 病、中風、創(chuàng)傷性腦損傷、視網膜變性、光誘導的感光細胞退化、癲癇、雙相障礙、肌萎縮性側 索硬化、額顳葉退化、脊髓性肌萎縮、外周神經病、糖尿病性神經病、急性和慢性疼痛、預防 和治療已確立的疼痛、神經性疼痛、下腰痛、手術后疼痛、炎性疼痛、類風濕性關節(jié)炎、克羅 恩病、潰瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化以及多發(fā)性硬化的方法中使用。13. 根據以上權利要求中任一項所述的化合物或藥物組合物在生產用于治療如在權利 要求10-12任一項中所定義的疾病或障礙的藥劑中的用途。14. 一種用于治療如在權利要求11-12任一項中所定義的疾病或障礙的方法，該方法 包括給予治療有效量的根據權利要求1-9中任一項所述的化合物或藥物組合物。15. -種根據化學式B的前藥 其中n是0或1R5表示H或F， R6表示鹵素、Q-C；烷基、C2-C6烯基或C 鹵代烷基， R7表示鹵素、H、Q-C；烷基或C鹵代烷基， R8表示一個具有1或2個雜原子的5-6元雜芳香族單環(huán)的環(huán)或一個具有1或2個雜原 子的8-10元二環(huán)的雜環(huán)，所述雜芳香族環(huán)或二環(huán)的環(huán)可以被C=N、1或2個C「C3烷基、1 或2個鹵代烷基、1或2個(^-(^烷氧基或1或2個鹵素取代 及其藥學上可接受的鹽。16. 根據權利要求15所述的前藥，其中R6表示CH3、Br、Cl或CF3并且R7表示H或C1。17. 根據權利要求15所述的前藥，其中R5是H并且R6和R7是相同的。18. 根據權利要求15所述的前藥，其中R8選自下組，該組包括19. 根據權利要求15所述的前藥，所述前藥選自下組，該組包括 2-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 5-溴-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1，3-二酮 5-甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1,3-二酮 5-氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1，3-二酮 5, 6-二氯-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1，3-二酮 2_(5_溴-1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-4,5,6,7_四氫-苯并[b]噻 吩-3-甲腈 2-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 2-(4-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 2-(2-甲基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 5, 6-二氯-2-(4-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1，3-二酮 5, 6-二氯-2-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1，3-二酮 5, 6-二氯-2-(2-甲基-吡啶-4-基）-異吲哚-1，3-二酮 5, 6-二氯-2-(2-甲基-嘧啶-4-基）-異吲哚-1，3-二酮 5_氯-4-氟-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1，3-二酮 5, 6-二甲基-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-異吲哚-1，3-二酮 2-(3-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 2-(4-甲基-嘧啶-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 2-(5, 6-二甲基-吡嗪-2-基）-5-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 2-(6-甲基-吡啶-2-基）-5, 6-雙-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 2-(5, 6, 7, 8-四氫-喹啉-2-基）-5, 6-雙-三氟甲基-異吲哚-1，3-二酮 或其藥學上可接受的鹽。20. -種根據化學式C的前藥 其中R9表示q-Q烷基 R10表示鹵素、Q-C；烷基、C2-C6烯基或C 鹵代烷基， Rl1表示鹵素、H、Q-C；烷基或C 鹵代烷基， n是0或1， R12表示一個具有1或2個雜原子的5-6元雜芳香族單環(huán)的環(huán)或一個具有1或2個雜 原子的8-10元二環(huán)的雜環(huán)，所述雜芳香族環(huán)或二環(huán)的環(huán)可以被C=N、1或2個烷基、 1或2個鹵代烷基、1或2個(^-(^烷氧基或1或2個鹵素取代， 及其藥學上可接受的鹽。21. 根據權利要求20所述的前藥，其中R10表示CH3、CHCH2、Br、Cl、C=N或0&并且 R7 表示 11、0?3或(：1。22. 根據權利要求20所述的前藥，其中R12選自下組，該組包括23. 根據權利要求20所述的前藥，所述前藥選自下組，該組包括 5-溴-N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(5-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(2-甲基-吡啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-吡啶-3-基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(3-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(4-甲基-噻唑-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-喹啉-2-基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(5, 6-二氯-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(6-甲基-吡啶-3-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(6-甲基-噠嗪-3-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(4, 6-二甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(2-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5-溴-N-(6-甲基-喃啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁醋 N-(2-甲氧基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-(6-甲氧基-吡啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯N-吡啶-2-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-吡啶-4-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-吡啶-3-基甲基-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 不適用-不是一種前藥 5_異丙烯基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-(6-甲基-吡啶-2-基）-5-丙基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-(2-甲基-嘧啶-4-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-(4, 5-二甲基-嘧啶-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-(5, 6, 7, 8-四氫-喹啉-2-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 5_異丙基-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 N-(2, 6-二甲基-吡啶-4-基）-5-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 4, 5-二氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸叔丁酯 4, 5-二氯-N-(6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸異丙酯 4, 5-二氯-N- (6-甲基-吡啶-2-基）-鄰氨甲酰苯甲酸甲酯 4, 5-二氯-N-(2-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸異丙酯 4, 5-二氯-N-(2-甲基-嘧啶-4-基）-鄰氨甲酰苯甲酸乙酯 N-(5, 6-二甲基-吡啶-2-基）-4, 5-雙-三氟甲基-鄰氨甲酰苯甲酸甲酯 或其藥學上可接受的鹽。24. -種藥物組合物，包括根據權利要求15或20所述的前藥以及一種或多種藥學上可 接受的載體或稀釋劑。25. 根據權利要求15或20所述的前藥或根據權利要求24所述的藥物組合物用于在治 療中使用。26. 根據權利要求15或20所述的前藥或根據權利要求24所述的藥物組合物用于在治 療神經退行性疾病、精神疾病、運動神經元疾病、外周神經病、疼痛、神經炎癥或動脈粥樣硬 化的方法中使用。27. 根據權利要求26所述的前藥或藥物組合物用于在治療阿爾茨海默病、帕金森病、 中風、創(chuàng)傷性腦損傷、視網膜變性、光誘導的感光細胞退化、癲癇、雙相障礙、肌萎縮性側索 硬化、額顳葉退化、脊髓性肌萎縮、外周神經病、糖尿病性神經病、急性和慢性疼痛、預防和 治療已確立的疼痛、神經性疼痛、下腰痛、手術后疼痛、炎性疼痛、類風濕性關節(jié)炎、克羅恩 病、潰瘍性結腸炎、動脈粥樣硬化以及多發(fā)性硬化的方法中使用。28. 根據權利要求15或20所述的前藥或根據權利要求22所述的藥物組合物在生產用 于治療如在權利要求25-27任一項中所定義的疾病或障礙的藥劑中的用途。29. -種用于治療如在權利要求25-27任一項中所定義的疾病或障礙的方法，該方法 包括給予治療有效量的根據權利要求15或20所述的前藥或藥物組合物。
【專利摘要】本發(fā)明是針對具有化學式(A)的N-取代的-5-取代的鄰氨甲酰苯甲酸這些化合物被認為有用于治療以下疾病的治療：神經退行性疾病、精神疾病、運動神經元疾病、外周神經病、疼痛、神經炎癥或動脈粥樣硬化，如阿爾茨海默病和帕金森病。
【IPC分類】A61K31/4406, C07D213/65, A61P25/00, C07D213/60, A61K31/4402, A61K31/44, C07D417/04, C07D403/04, C07D401/04
【公開號】CN104955456
【申請?zhí)枴緾N201480006119
【發(fā)明人】P·J·瑪爾塔斯, S·沃森, M·朗戈爾德, L·大衛(wèi)
【申請人】H.隆德貝克有限公司
【公開日】2015年9月30日
【申請日】2014年1月27日
【公告號】EP2948147A1, WO2014114779A1