Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制備抗急性腎衰藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及DaphmalenineA衍生物、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 急性腎功能衰竭（AcuteRenalFailure，ARF)是由多種原因引起的臨床綜合征， 可見(jiàn)于臨床各科病人，發(fā)病率高且往往帶來(lái)嚴(yán)重后果，其特點(diǎn)為短期內(nèi)（數(shù)小時(shí)至數(shù)天）腎 功能急劇下降，臨床表現(xiàn)為急性少尿（尿量<400mLPd)或無(wú)尿（尿量〈lOOmLPd)，體內(nèi)氮質(zhì) 代謝產(chǎn)物排出產(chǎn)生障礙，迅速出現(xiàn)氮質(zhì)血癥，水及電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，并引起全身各系 統(tǒng)相應(yīng)功能失調(diào)。引起急性腎衰的主要因素是腎血流量的急劇減少，以及由于腎組織缺血 引起的氧化應(yīng)激和細(xì)胞損傷，最終導(dǎo)致腎臟組織結(jié)構(gòu)的破壞和功能的惡化。目前臨床上尚 無(wú)公認(rèn)的治療急性腎衰有效的藥物，僅能通過(guò)糾正水電解質(zhì)平衡，糾正酸中毒等對(duì)癥治療 措施改善癥狀，后期還需要通過(guò)血液透析維持機(jī)體機(jī)能。在改善腎臟血流灌注障礙和減輕 腎組織損傷方面有明顯療效的臨床藥物少見(jiàn)。
[0003] 從天然產(chǎn)物中尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到 高效低毒的潛在藥物最有重要價(jià)值。
[0004] 本發(fā)明涉及的化合物DaphmalenineA是一個(gè)2011年發(fā)表（YuZhanget al.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的化合物，我們對(duì)化合物 DaphmalenineA進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了一個(gè)新的DaphmalenineA衍生物，并對(duì)其抗急性 腎衰活性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，其具有抗急性腎衰活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開(kāi)了一個(gè)DaphmalenineA衍生物，其結(jié)構(gòu)為：
[0006]
[0007] 本發(fā)明DaphmalenineA衍生物（III)可通過(guò)下面方法制備：
[0008] (I)DaphmalenineA(I)與1，2_ 二溴乙燒反應(yīng)得到DaphmalenineA的O-溴乙基 衍生物（II);
[0009] (2)DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)與二乙胺發(fā)生取代反應(yīng)制得 DaphmalenineA的〇-(二乙胺基）乙基衍生物（III)。
[0010]
[0012] 進(jìn)一步的DaphmalenineA的0_(二乙胺基）乙基衍生物（III)的制備方法為：（1) 將419mg化合物DaphmalenineA⑴溶于IOmL苯，向溶液中加入0? 08g的四丁基溴化按， 7.52(^的1，2-二溴乙烷和611^的50%氫氧化鈉溶液；混合物在35攝氏度攪拌1211;1211之 后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液；然后對(duì)有機(jī)相溶液依 次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品；產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化，流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5，v/v，收集黃色集中洗 脫帶即得到DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的黃色固體。
[0013] (2)將化合物II(263mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無(wú)水碳酸鉀 (345mg，2. 5mmol)，碘化鉀（84mg，0. 5mmol)和二乙胺（1460mg，20mmol)，混合物加熱回流 l〇h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有機(jī)相。依次用水 和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物 粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1，v/v)，收集黃色集 中洗脫帶即得到DaphmalenineA的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的黃色膠狀固體 (196. 8mg, 76% )〇
[0014] 本發(fā)明公開(kāi)的化合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0015] 本發(fā)明的目的是提供DaphmalenineA衍生物（III)用于治療急性腎衰的用途，即 用于制備治療急性腎衰藥物的用途。
[0016] 本發(fā)明的DaphmalenineA衍生物（III)對(duì)急性腎衰疾病有明顯的治療作用。
[0017] 通過(guò)我們的研宄發(fā)現(xiàn)DaphmalenineA衍生物（III)能夠改善腎臟的功能。
[0018] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 實(shí)施例1化合物DaphmalenineA的制備
[0020] 化合物DaphmalenineA(I)的制備方法參照YuZhang等人發(fā)表的文獻(xiàn)（YuZhang etal.,2011.DaphmaleninesAandB:TwoNewAlkaloidswithUnusualSkeletonsfrom Daphniphyllumhimalense.Eur.J.Org.Chem. 2011, 4103 - 4107)的方法。
[0021]
[0022] 實(shí)施例2DaphmalenineA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0023] 將化合物I(419mg，I.OOmmol)溶于IOmL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 08g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和6mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5 攝氏度攪拌12h。12h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶 液。然后對(duì)有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌4次，再用無(wú)水硫酸鈉干燥，最后減壓 濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮= 100:1.5,v/v)，收集黃色集中洗脫帶即得到化合物II的黃色固體（320mg，61% )。
[0024] IHNMR(500MHz,DMS〇-d6) 8 3. 84 (d,J=I. 6Hz, 2H),3. 76 - 3. 50(m,5H),3. 42 (s, 2 H),3. 09 (s, 1H),2. 99 (s, 1H),2. 88 (s, 1H),2. 70 (s, 1H),2. 64 (d,J= 19. 1Hz, 3H),2. 45 (d,J =5. 6Hz, 3H),2. 33 (s, 1H) , 2. 19 - 2. 12 (m, 5H) , 2. 07 (s, 1H),I. 97 (d,J= 9. 2Hz，3H)，I. 84 -I. 76 (m，3H)，I. 69 (s，1H)，I. 15 (s，1H)，I. 04 (s，3H)。
[0025]13CNMR(125MHz，DMS0-d6)S219. 71 (s) ,211.07 (s)，176. 65 (s) ,66.24 (s) ,65.38 (s)，63. 59 (s)，59. 42 (s)，54. 79 (s)，52. 18 (s)，46. 22 (s)，46. 01 (s)，45. 50 (s)，45. 27 (s)，4 0? 33 (s)，37. 86 (s)，37. 61 (s)，36. 27 (s)，34. 2