含雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷的穩(wěn)定的可注射組合物的制作方法
【專利說明】含雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷的穩(wěn)定的可注射組合物
[0001] 本發(fā)明涉及含雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷或者其可藥用鹽的穩(wěn)定的可注射組合 物，及其在治療關(guān)節(jié)、肌肉、腱和韌帶的疼痛的和炎性的風(fēng)濕性或創(chuàng)傷性病癥中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 由于其顯著的藥理學(xué)活性，雙氯芬酸（2-(2-[2, 6-二氯苯基氨基]苯基）乙酸） 是最廣泛使用的非留體抗炎藥之一。
[0004] 已知多種用于胃腸外施用的雙氯芬酸制劑，其中其例如以鈉鹽、鉀鹽、二乙胺鹽或 2-羥乙基吡咯烷鹽存在。
[0005] 雙氯芬酸、尤其其鈉鹽的胃腸外制劑公開于例如US 4711906中。
[0006] 硫代秋水仙堿苷也稱為3-去甲-硫代秋水仙堿葡萄糖苷，是一種從秋水仙 (Colchicum autumnale)的種子提取的葡萄糖苷，其具有肌肉松弛、抗炎、鎮(zhèn)痛和麻醉作用。 其經(jīng)常與其他藥物、諸如抗炎藥物組合施用。
[0007] 專利申請PCT/TR2009/000137公開了含硫代秋水仙堿苷和非留體抗炎藥物的藥 物組合物。所述組合物可以采取適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或皮下注射的水溶液或非水溶液形式。
[0008] 含雙氯芬酸鹽和硫代秋水仙堿苷的固體形式的藥物組合物公開于 EP0837684A1(等同于 FR2735369)中。
[0009] 專利申請PCT/EP2012/061468公開了含雙氯芬酸或其可藥用鹽和硫代秋水仙堿 苷的用于透皮釋放的貼劑。
[0010] W02012/053012公開了含雙氯芬酸鈉鹽和硫代秋水仙堿苷的納米乳劑形式的局部 用組合物。
[0011] 可注射溶液劑形式的含25或75mg雙氯芬酸鈉鹽和2或4mg硫代秋水仙堿苷的藥 物組合物描述于 Minerva Anestesiologica, 1991 年 10 月，第 1084-1085 頁和 Bollettino Chimico Farmaceutico 1993,132/6,第203-209頁中。它們是用于臨時施用的雙氯芬酸和 硫代秋水仙堿苷的兩種單獨制劑的組合。所述臨時使用的可注射溶液確切地說不是專利藥 物，因為在實踐中它們在使用時才被制備，因此缺乏長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。
[0012] 因此獲得在藥物形式中同時存在的雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷之間的新的聯(lián)合 非常令人感興趣，所述藥物形式以在衛(wèi)生主管部門所要求的條件下穩(wěn)定的可注射制劑形式 存在。
[0013] 現(xiàn)有技術(shù)證實雙氯芬酸是在溶液中相對不穩(wěn)定的物質(zhì)，且因此所述物質(zhì)的液體制 劑需要穩(wěn)定劑的存在。上文提及的專利US 4711906公開了含丙二醇和聚乙二醇的混合物 的穩(wěn)定的雙氯芬酸水溶液。通過加入還原劑獲得所述溶液的化學(xué)穩(wěn)定性，所述還原劑可以 是亞硫酸鹽、諸如亞硫酸氫鈉、半胱氨酸和/或半胱氨酸鹽酸鹽、乙酰半胱氨酸和/或乙酰 半胱氨酸鹽酸鹽或硫代硫酸鹽。通過除還原劑之外的利多卡因的存在進一步改善它們的化 學(xué)穩(wěn)定性。
[0014] 當(dāng)制備含雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷的液體組合物時，本申請的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 必須克服多種技術(shù)困難，最重要的要求是當(dāng)配制為單個單位劑量溶液時防止一種或兩種活 性成分的降解。
[0015] 最廣泛用于穩(wěn)定在液體溶液中的雙氯芬酸的抗氧化劑是亞硫酸氫鈉。市場上有眾 多含該抗氧化劑制劑。其他使用的抗氧化劑為半胱氨酸、乙酰半胱氨酸和還原性谷胱甘肽。
[0016] 硫代秋水仙堿苷在溶液中也存在穩(wěn)定性問題。硫代秋水仙堿苷與經(jīng) 常與其組合的包括抗炎藥物的其他可注射藥物的化學(xué)和物理相容性描述于 Farmaco, 2002, 57 (11)，925-930 中。
[0017] 本發(fā)明的作者已發(fā)現(xiàn)將硫代秋水仙堿苷加入含雙氯芬酸的制劑使得上述抗氧化 劑的使用出現(xiàn)問題（如果并非不可能的話），因為，在環(huán)境和超-環(huán)境儲存條件（40°c)下， 它們在溶液中的存在引起硫代秋水仙堿苷和雙氯芬酸顯著降解。由于適用于胃腸外/可注 射應(yīng)用的抗氧化劑的數(shù)量有限，使用所述穩(wěn)定劑的不可能性，使得要獲得在當(dāng)產(chǎn)品注冊時 衛(wèi)生主管部門所要求的條件下潛在穩(wěn)定的制劑變得非常復(fù)雜。
[0018] 叔丁基-4-羥基苯甲醚也稱為丁羥茴醚或BHA，是廣泛用于食品和制藥工業(yè)的抗 氧化劑。其用于脂肪和油、含脂肪的食品、精油和食品包裝材料中。BHA是兩種異構(gòu)體的混 合物：2-叔丁基-4-羥基苯甲醚（2-BHA)和3-叔丁基-4-羥基苯甲醚（3-BHA)。所述兩種 BHA異構(gòu)體為酚類，因此與自由基迅速反應(yīng)，由此使得添加了它們的食品免于氧化和改變它 們的感官特征（顏色、氣味、風(fēng)味和質(zhì)地）。
[0019] 發(fā)明描述
[0020] 本發(fā)明的目的是含雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷或者其可藥用鹽的可注射水溶液 形式的穩(wěn)定的藥物組合物。本發(fā)明解決了含雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷的組合的液體制劑 的不穩(wěn)定性的技術(shù)問題。
[0021] 發(fā)明詳述
[0022] 本發(fā)明的組合物包含作為抗氧化劑叔丁基4-羥基苯甲醚（BHA)。
[0023] 雙氯芬酸在組合物中優(yōu)選以鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或銨鹽存在。特別優(yōu)選雙氯芬酸鈉 鹽。
[0024] 本發(fā)明的組合物還可以任選地包含適用于藥用的賦形劑、諸如甘露醇和山梨醇， 且還可以包含局部麻醉劑、諸如利多卡因。
[0025] 本發(fā)明的組合物還可以包含增溶劑、螯合劑、緩沖劑或pH矯正劑、諸如氫氧化鈉 或氫氧化鉀、碳酸氫鈉、氨丁三醇、單乙醇胺或其他有機堿。
[0026] 在本發(fā)明的一個實施方案中，組合物采取由水和丙二醇的混合物組成的水溶液的 形式。
[0027] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，組合物采取含丙二醇和雙氯芬酸鈉鹽的水溶 液的形式。
[0028] 雙氯芬酸鈉鹽在所述組合物中優(yōu)選以25至75mg/施用的單位劑量的范圍的量存 在。
[0029] 硫代秋水仙堿苷在所述組合物中可以以1至IOmg/施用的單位劑量的范圍的量存 在。
[0030] BHA在所述組合物中可以以0. 1至I. 2mg/施用的單位劑量的范圍的量存在。
[0031] 賦形劑甘露醇或山梨醇在所述組合物中可以以6至32mg/施用的單位劑量的范圍 的量存在。
[0032] 丙二醇在所述組合物中可以以800至2000mg/劑量單位的范圍的量存在。
[0033] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案中，組合物包含濃度18. 75mg/mL的雙氯芬酸鈉 鹽（相當(dāng)于75mg的劑量單位量）和濃度lmg/mL的硫代秋水仙堿苷（相當(dāng)于4mg的劑量單 位量）。
[0034] 表1中所述的數(shù)據(jù)證明含雙氯芬酸鈉鹽、硫代秋水仙堿苷和BHA的本發(fā)明的組合 物的穩(wěn)定性，其與其中BHA被抗氧化劑焦亞硫酸鈉或N-乙酰半胱氨酸替代的相同的組合物 相對比。通過HPLC分析來監(jiān)測穩(wěn)定性。
[0035]
【主權(quán)項】
1. 可注射水溶液形式的藥物組合物，其包含作為活性成分的雙氯芬酸和硫代秋水仙堿 苷或者其可藥用鹽以及作為穩(wěn)定劑的叔丁基羥基苯甲醚。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其包含雙氯芬酸鈉鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2的組合物，其中所述水溶液由水和丙二醇的混合物組成。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3的組合物，其還包含選自局部麻醉劑、增溶劑、螯合劑、緩沖劑或 PH矯正劑的另外的成分。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4的組合物，其包含25至75mg/劑量單位的范圍的量的雙氯芬酸鈉 鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述量為75mg。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6的組合物，其包含1至IOmg/劑量單位的范圍的量的硫代秋水仙 堿苷。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中所述量為4mg。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8的組合物，其包含0. 1至I. 2mg/劑量單位的范圍的量的叔丁基羥 基苯甲醚。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中所述量為0. 2mg。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其由以下成分和每劑量單位的量構(gòu)成：
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的組合物，其用于治療關(guān)節(jié)、肌肉、腱和韌帶的風(fēng)濕 性或外傷性來源的疼痛和炎癥。
【專利摘要】本發(fā)明涉及含雙氯芬酸和硫代秋水仙堿苷或者其可藥用鹽的穩(wěn)定的可注射水溶液，及其在治療關(guān)節(jié)、肌肉、腱和韌帶的疼痛的和炎性的風(fēng)濕性或創(chuàng)傷性病癥中的用途。
【IPC分類】A61K31-16, A61K31-196, A61K9-00, A61K9-08
【公開號】CN104853743
【申請?zhí)枴緾N201380054766
【發(fā)明人】G·埃利亞尼, C·馬切洛尼, L·泰瑟西
【申請人】艾匹制藥有限公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年10月21日
【公告號】CA2888823A1, EP2908801A1, US20150238510, WO2014064030A1