一種含有利奈唑胺的組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑，具體涉及一種含有利奈唑胺的組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 利奈唑胺（1^冊(cè)201^10，（5)4-{[3-(3-氟4-(4-嗎啉基）苯）2-氧-5唑啉]甲 基}-乙酰胺）又名利奈唑酮、嗎啉唑酮，是一種人工合成的新型噁唑烷酮類抗生素，作用于 細(xì)菌50S核糖體亞單位，并且最接近作用部位。與其它藥物不同，利奈唑胺不影響肽基轉(zhuǎn)移 酶活性，只是作用于翻譯系統(tǒng)的起始階段，抑制mRNA與核糖體連接，阻止70S起始復(fù)合物的 形成，從而抑制了細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。
[0003] 利奈唑胺由美國Pharmacia&Upjohn公司研宄開發(fā)，2000年獲得美國FDA批準(zhǔn)上 市，用于治療革蘭陽性（G +)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺 炎（HAP)、社區(qū)獲得性肺炎（CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染（SSTI)以及耐萬古霉素腸 球菌（VRE)感染。2006年在中國上市，商品名為斯沃（ZYV0X)。
[0004] CN1211058C公開了一種利奈唑胺靜脈注射液的配方：利奈唑胺2. Omg/mL，檸檬酸 鈉二水合物1. 64 mg/mL，無水梓檬酸0. 85mg/mL，葡萄糖一水合物50. 24 mg/mL，鹽酸（10%) 或氫氧化鈉（10%)適量，調(diào)節(jié)PH至4. 6~5. 0,注射用水適量加至1.0 mL。并且還同時(shí)公開 了利奈唑胺注射液的配制步驟和方法：將注射用水加熱至約50~約65°C ;接著，將檸檬酸 鈉、檸檬酸和葡萄糖加入，攪拌至溶解；將嗎啉噁酮的水性漿料加入前述的混合物中攪拌至 溶解；攪拌下將混合物冷卻至25°C ;測PH值，如果需要?jiǎng)t進(jìn)行調(diào)節(jié)；最后，有必要的話可用 注射用水調(diào)整體積?；旌衔镞^濾后注入灌輸容器中，包好并且最終用濕熱滅菌。
[0005] 然而，利奈唑胺的化學(xué)穩(wěn)定性較差，光照、酸、堿等均會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不利影響。本發(fā)明 申請(qǐng)人按照上述制備方法制備得到的利奈唑胺注射液，在進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)時(shí)，即在40±2°C， 濕度70 ± 5%下放置6個(gè)月后，經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)部分批次產(chǎn)品的溶液顏色變深，并且一單個(gè)未知 雜質(zhì)（以下稱為雜質(zhì)PUN-G102)的含量達(dá)0. 32%~0. 45%，遠(yuǎn)超過其進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的要 求(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)JX20020186,規(guī)定單個(gè)未知雜質(zhì)不得過0. 2%)，而藥品中的雜質(zhì)不僅影響了藥 物的純度，也可能會(huì)降低藥物的療效、影響藥物的穩(wěn)定性，甚至可能對(duì)人體健康產(chǎn)生危害或 產(chǎn)生其他副作用，因此，為了保證病人用藥安全、有效和質(zhì)量可控，必須對(duì)其進(jìn)行更為嚴(yán)格 的控制。
[0006] CN10264325IA公開了一種利奈唑胺的堿性降解雜質(zhì)以及含該降解雜質(zhì)小于 〇. lw/v的利奈唑胺葡萄糖注射液以及制備方法，本發(fā)明申請(qǐng)人按照其實(shí)施例1的方法制備 該堿降解雜質(zhì)并對(duì)其進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)該堿降解雜質(zhì)并非本發(fā)明所指的雜質(zhì)PUN-G102,按照 其實(shí)施例4方法制備的利奈唑胺注射液，在加速實(shí)驗(yàn)后仍有部分批次產(chǎn)品的雜質(zhì)PUN-G102 含量高于〇. 2%。
[0007] CN102973500A公開了一種含利奈唑胺的氯化鈉注射液，以氯化鈉代替葡萄糖， 以避免在存儲(chǔ)過程中溶液色澤變深，但此方法只能避免高溫滅菌時(shí)葡萄糖產(chǎn)生降解產(chǎn)物 5-羥甲基糠醛，無法對(duì)雜質(zhì)PUN-G102的含量進(jìn)行控制，而且氯化鈉注射液具有配伍局限 性，一些特異質(zhì)體質(zhì)患者如：心力衰竭者、肺水腫患者、腦水腫、顱內(nèi)壓增高者、妊娠高血壓 綜合癥等，不能采用氯化鈉注射液，以利奈唑胺氯化鈉注射液替代葡萄糖注射液會(huì)大大限 制藥品的使用人群。
[0008] CN101948442A公開了一種由利奈唑胺、增溶劑和PH調(diào)節(jié)劑組成的凍干粉針制劑， 由于凍干粉針劑型在制備過程中避免了高溫對(duì)藥物的影響，同時(shí)藥物粉末以真空狀態(tài)存 在，與注射液相比，大大提高了產(chǎn)品穩(wěn)定性，但是凍干制劑由于不能熱壓滅菌，相比于注射 液無菌保證水平低，臨用前需要加入溶劑復(fù)溶，使用極不方便，并且設(shè)備投入大，耗能高，導(dǎo) 致生產(chǎn)成本上升。
[0009] 因此，開發(fā)一種穩(wěn)定性更好，安全性更高、使用人群廣泛、生產(chǎn)成本較低的利奈唑 胺注射液，保證產(chǎn)品有效、安全、經(jīng)濟(jì)，是十分必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 為了克服利奈唑胺注射液現(xiàn)有技術(shù)存在的穩(wěn)定性、安全性、適用性及生產(chǎn)成本方 面等問題，本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案： 本發(fā)明公開了一種含有利奈唑胺的組合物，所述組合物由利奈唑胺、檸檬酸鈉、檸檬 酸、葡萄糖、注射用水組成，組合物的PH值為4. 6~5. 0,并且所述檸檬酸以C6H8CU+其用量 為 I. 06mg /ml ~L 22 mg /ml，梓檬酸鈉以 Na3C6H5O7計(jì)其用量為 I. 8lmg/ml ~2. 06 mg / ml 〇
[0011] 所述組合物還可以含有PH調(diào)節(jié)劑。
[0012] 所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸或氫氧化鈉。
[0013] 所述檸檬酸鈉和檸檬酸可以是水合物或無水合物。
[0014] 本發(fā)明還公開了一種具體的含有利奈唑胺的組合物，所述組合物由如下組分組 成：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有利奈挫胺的組合物，由利奈挫胺、巧樣酸鋼、巧樣酸、葡萄糖、注射用水組 成，組合物的PH值為4. 6~5. 0，其特征在于所述巧樣酸WCeHs〇7計(jì)其用量為1. 06mg/ml~ 1. 22mg/ml,巧樣酸鋼W化3〔6&〇7計(jì)其用量為 1. 81mg/ml~2. 06mg/ml。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有利奈挫胺的組合物，其特征在于所述組合物還可W含有 PH調(diào)節(jié)劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的含有利奈挫胺的組合物，其特征在于所述PH調(diào)節(jié)劑選自鹽酸 或氨氧化鋼。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的含有利奈挫胺的組合物，其特征在于所述巧樣酸鋼和巧 樣酸為水合物或無水合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的含有利奈挫胺的組合物，其特征在于所述組合物由如下 組分組成：
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有利奈挫胺的組合物，其特征在于所述組合物的制備方法 為：取60%體積的注射用水，加熱至55±5°C，加入葡萄糖和巧樣酸，攬拌使溶解完全后，加 入利奈挫胺，攬拌使溶解完全后，再加入巧樣酸鋼，溶解完全后，加55 + 5 °C的注射用水至全 量，加入0. 〇2%w/v~0. 05%w/v的活性炭，攬拌吸附15min，脫炭，調(diào)節(jié)抑值4. 6~5. 0,過 濾、罐裝、12TC滅菌12min、包裝。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的含有利奈挫胺的組合物，其特征在于所述組合物的制備方法 為：取60%體積的注射用水，加熱至沸騰，加入葡萄糖和0. 009%w/v活性炭，煮沸15min，脫 炭；然后加入巧樣酸，攬拌使溶解完全后，加入利奈挫胺，攬拌使溶解完全后，再加入巧樣酸 鋼，溶解完全后，加注射用水至全量，并保持溫度在70°C，加入0. 005%w/v的活性炭，攬拌吸 附15min，脫炭，調(diào)節(jié)抑值4. 6~5. 0,過濾、罐裝、121°C滅菌12min、包裝。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含有利奈唑胺的組合物，由利奈唑胺、檸檬酸鈉、檸檬酸、葡萄糖、注射用水組成，組合物的PH值為4.6～5.0，并且檸檬酸以C6H8O7計(jì)其用量為1.06mg/ml～1.22mg/ml，檸檬酸鈉以Na3C6H5O7計(jì)其用量為1.81mg/ml～2.06 mg/ml，本發(fā)明還提供了一種優(yōu)選的制備方法：取60%體積的注射用水，加熱至55±5℃，加入葡萄糖和檸檬酸，攪拌使溶解完全后，加入利奈唑胺，攪拌使溶解完全后，再加入檸檬酸鈉，溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.02%～0.05%（w/v）的活性炭，攪拌吸附15min，脫炭，調(diào)節(jié)pH值4.6～5.0，過濾、罐裝、121℃滅菌12min、包裝。所述產(chǎn)品未知雜質(zhì)含量更低，產(chǎn)品穩(wěn)定性更好，安全性更高，并且制備簡單快速，成本更低。
【IPC分類】A61P31-04, A61K31-5377, A61K9-08
【公開號(hào)】CN104784113
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510213311
【發(fā)明人】蔣代財(cái), 汪飛, 郭禮新, 郭暉
【申請(qǐng)人】成都國弘醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年7月22日
【申請(qǐng)日】2015年4月30日