專利名稱：：包括利奈唑胺晶型iv的穩(wěn)定的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其包含基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。本發(fā)明涉及一種包含利奈唑胺晶型IV的藥物組合物，所述利奈唑胺晶型IV基本上不會重排成利奈唑胺晶型II。本發(fā)明涉及一種制劑利奈唑胺以提供包括利奈唑胺的藥物組合物的方法，其中所述利奈唑胺為基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV,和抑制利奈唑胺晶型IV互變成利奈唑胺晶型II的方法，其中制備方法為將通常引起這種互變的一種，固體藥物組合物和穩(wěn)定的固體藥物組合物，所述固體藥物組合物包含基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV,所述穩(wěn)定的固體藥物組合物包含隨時間基本上不會轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV,治療患者中對利奈唑胺反應(yīng)的病癥的方法，其包括給藥所述患者一種固體藥物組合物，所述藥物組合物包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV,及治療患者中對利奈唑胺反應(yīng)的病癥的方法，其包括給藥所述患者包括利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物。
背景技術(shù)：
：利奈唑胺,化學(xué)名稱為N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5惡唑烷基]甲基]乙酰胺，具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>利奈唑胺為一種抗菌劑。已知利奈唑胺存在多種晶型。在美國專利號US6444813和US6559305中描述了利奈唑胺晶型II。利奈唑胺晶型II的特征在于其X射線粉末衍射圖案和IR峰。利奈唑胺晶型II的特征在于X射線粉末衍射圖案具有下述峰2-e相對強度7.1029.54913.88614.232416.18316.7910017.69219.41419.69219.93621.611522.392322.84423.52724.16125.281326.66127.01327.771據(jù)報道利奈唑胺晶型II可以通過在多種溶劑中結(jié)晶獲得，所述溶劑包括水、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、乙腈、丙酮、曱基乙基酮、氯仿、甲苯和二甲苯。在WO2005/035530中描述了另一種利奈唑胺的形式，稱為利奈唑胺晶型IV(命名為晶型III),其特征在于X射線粉末衍射圖案具有在20的峰值為7.6、9.6、13.6、14.9、18.2、18.9、21.2、22.3、25.6、26.9、27.9、和29.9度。例如，利奈唑胺晶型IV可以通過在高于約卯。C的溫度下加熱形式II2至12小時獲得。在本申請的本節(jié)中引用的任何參考文獻不能被解釋為這些參考文獻是本申請的現(xiàn)有技術(shù)。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種包括多晶型的(polymorphically)純的利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑的藥物組合物，及制備所述包括多晶型的純利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法。本發(fā)明也涉及一種包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV且的藥物組合物，及用于制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法。本發(fā)明也涉及一種包括多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑的藥物組合物，及用于制備所述包括多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法。如下提供術(shù)語"多晶型的純的"、"多晶型的穩(wěn)定的"和"基本上不含"的定義。如下所定義的，多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺晶型IV的穩(wěn)定性可以根據(jù)在25。C和相對濕度60%下經(jīng)一段時間或在40。C和相對濕度75%下經(jīng)一段時間的穩(wěn)定性來定義。優(yōu)選的穩(wěn)定性是根據(jù)在4(TC和相對濕度75%下經(jīng)一段時間優(yōu)選3個月來定義。優(yōu)選的是所述多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺為多晶型的純利奈唑胺晶型IV。優(yōu)選地，所述多晶型的純利奈唑胺晶型IV基本上不含，即包含少于20%的其它利奈唑胺的多晶型物，更優(yōu)選包含少于20%的利奈唑胺晶型II。根據(jù)基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV描述了本發(fā)明所有的其它實施方案，但是同樣適用于其較寬的定義。在一個實施方案中，所述藥物組合物為固體。在一個實施方案中，所述藥物組合物為片劑的形式。在一個實施方案中，所述藥物組合物為膠嚢的形式。在一個實施方案中，所述藥物組合物包括聚維酮。在一個實施方案中，所述藥物組合物基本上不含糖醇。在一個實施方案中，所述藥物組合物基本上不含甘露醇。在一個實施方案中，所述藥物組合物為通過濕法制粒制備。在另一個實施方案中，所述藥物組合物為通過干法制粒制備。在另一個實施方案中，所述藥物組合物為通過直接壓片制備。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，其包括使用制粒溶劑濕法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑，所述制粒溶劑選自水、異丙醇和在聚維酮的存在下的乙醇。在一個實施方案中，所述方法涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，包括濕法制?；旧喜缓芜虬肪虸I的利奈唑胺晶型IV與限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的量的賦形劑。在一個實施方案中，所述限制利奈唑胺晶型iv轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的賦形劑為聚維酮。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型iv的藥物組合物的方法，包括濕法制粒利奈唑胺晶型iv與限制利奈唑胺晶型iv轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的量的賦形劑及至少一種其它賦形劑。在一個實施方案中，所述限制利奈唑胺晶型iv轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的賦形劑為聚維酮。在一個實施方案中，所述藥物組合物為通過干法制粒制備。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型ii的利奈唑胺晶型iv的藥物組合物的方法，其經(jīng)由干法制粒利奈唑胺晶型iv與限制利奈唑胺晶型iv轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的量的賦形劑。在一個實施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的賦形劑為聚維酮。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，包括干法制粒利奈唑胺晶型IV與限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的量的賦形劑及至少一種其它賦形劑。在一個實施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的賦形劑為聚維酮。在另一個實施方案中，所述藥物組合物為通過直接壓片制備。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑以獲得混合物，并且直接壓片所述混合物，在一個實施方案中，所述賦形劑限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的量的賦形劑。在一個實施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的賦形劑為聚維酮。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，包括混合基本上不含利奈唑胺晶型n的利奈唑胺晶型IV與限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的量的可藥用的賦形劑及至少一種其它賦形劑以獲得混合物，并且直接壓制所述混合物。在一個實施方案中，所述限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的賦形劑為聚維酮。本發(fā)明進一步涉及治療患者中對利奈唑胺反應(yīng)的病癥的方法，其包括給藥所述患者包括基本上不含利奈唑胺晶型n的利奈唑胺晶型iv的固體藥物組合物。在—個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的方法制備所述包括基本上不含利奈唑胺晶型n的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物。在一個實施方案中，所述對利奈唑胺反應(yīng)的病癥為細菌感染。本發(fā)明進一步涉及治療治療患者中對利奈唑胺反應(yīng)的病癥的方法，其包括給藥所述患者包括利奈唑胺晶型IV和聚維酮的固體藥物組合物。在一個實施方案中，所述對利奈唑胺反應(yīng)的病癥為細菌感染。圖1為利奈唑胺晶型IV的XRD衍射圖。圖2為利奈唑胺晶型II的XRD衍射圖。圖3為在試-瞼No.l中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖4為在試驗No.2中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖5為在試驗No.3中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖6為在試驗No.4中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖7為在試驗No.5中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖8為在試驗No.6中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖9為在試驗No.7中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖10為在試驗No.8中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖11為在試驗No.9中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖12為在試驗No.10中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖13為在試驗No.11中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖14為在試驗No.12中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖15為在試驗No.13中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖16為在試驗No.14中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖17為在試驗No.15中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖18為在試驗No.16中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖19為在試驗No.17中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。圖20為在試驗No.18中制備的利奈唑胺藥物組合物的XRD衍射圖。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種制備固體藥物組合物的方法，所述固體藥物組合物包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。如本文使用的術(shù)語"利奈唑胺晶型IV"指在WO2005/035530(和參照在WO2005/035530中的晶型III)公開的利奈唑胺的多晶型物，將其內(nèi)容全部引入本文。WO2005/035530描述了怎樣可以制備用于本發(fā)明所4吏用的利奈唑胺的形式。如本文使用的術(shù)語"固體劑型"或"固體藥物組合物"指固體劑型，即非液體劑型，其包括，但不限于片劑、膠嚢、糖包衣片、薄膜包衣片、腸溶包衣片、多重壓制片(multiplecompressedtablets)、控釋片、泡騰片、4全劑及口月空牙口舌下劑(參見RemingtonTheScienceandPracticeofPharmacy,第20版("Remington"),由A.Gennaro編,PhiladelphiaCollegeofPharmacyandScience2000(將其內(nèi)容特別地引入本文作為參考)，第858-856頁)。如本文使用的術(shù)語"固體劑型"也包括利奈唑胺晶型IV的懸浮液。如本文使用的術(shù)語"懸浮液"指包含懸浮在液體介質(zhì)中的細碎的不溶性物質(zhì)的分散液(參見Remington，第317頁)。如本文使用的術(shù)語"賦形劑"或可藥用的賦形劑指在藥物組合物中不同于所述活性成分的成分(參見Remington,第860頁)。賦形劑包括，但不限于稀釋劑(用于增加所述藥物組合物體積的惰性物質(zhì))、粘合劑(常用于賦予粉狀物質(zhì)粘性的試劑)、潤滑劑(預(yù)防物質(zhì)粘附到模或沖頭、減少顆粒間摩擦、促進片劑從模腔中脫模和/或改善粉末混合物流動速率的試劑)、助流劑(改善粉末流動特性的試劑)、崩解劑(促進給藥后片劑分解或崩解的試劑)、著色劑(賦予劑型顏色的試劑)和調(diào)味劑(賦予劑型香味的試劑)(參見remington,第860-863頁)。適宜的賦形劑包括，但不限于在Remmgton(參見Remington,第860-863頁)中描述的。如本文使用的術(shù)語"聚維酮，，指聚乙烯吡咯烷酮。如本文使用的術(shù)語"基本上不含"指不超過20%。因此，術(shù)語"基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV"指利奈唑胺晶型IV包含不超過20%的利奈唑胺晶型n。在一個實施方案中，所述利奈唑胺晶型iv包含不超過15%的利奈唑胺晶型II。在一個實施方案中，所述利奈唑胺晶型iv包含不超過約10%的利奈唑胺晶型n。在一個實施方案中，所述利奈唑胺晶型IV包含不超過約5%的利奈唑胺晶型II。如本文使用的術(shù)語"多晶型的純的化合物"指化合物的一種多晶型物，其基本上不含所述化合物的其它多晶型物和非晶形化合物。因此，術(shù)語"多晶型的純利奈唑胺晶型IV"指利奈唑胺晶型IV,其基本上不含利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一個實施方案中，所述多晶型的純利奈唑胺晶型IV包含不超過20%的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一個實施方案中，所述多晶型的純利奈唑胺晶型IV包含不超過15%的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一個實施方案中，所述多晶型的純利奈唑胺晶型IV包含不超過10%的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。在一個實施方案中，所述多晶型的純利奈唑胺晶型IV包含不超過5%的利奈唑胺的其它多晶型物和非晶形利奈唑胺。如本文使用的術(shù)語"多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺晶型IV"指當(dāng)將其貯存在25°C/60%RH下3個月時，其顯示出不超過10%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。在一個實施方案中，當(dāng)將其5&存在25°C/60%RH下6個月時，所述利奈唑胺晶型IV顯示出不超過10%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II。在一個實施方案中，當(dāng)將其貯存在40°C/75%RH下3個月時，所述利奈唑胺晶型IV顯示出不超過30%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II。在一個實施方案中，當(dāng)將其貯存在40°C/75%RH下3個月時，所述利奈唑胺晶型IV顯示出不超過25%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II。在一個實施方案中，當(dāng)將其貯存在4(rC/75。/oRH下3個月時，所述利奈唑胺晶型IV顯示出不超過20。/。的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II。如本文使用的術(shù)語"濕法制粒"指一種制備片劑的方法，其包括將粘合劑加入到活性成分及作為粘合劑的溶液的其它賦形劑的混合物中，該方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的(參見Remington，第865-868頁)。典型地，濕法制粒包括如下步驟混合活性成分，在本發(fā)明中為利奈唑胺，與一種或多種固體賦形劑比如稀釋劑和崩解劑以提供粉末混合物；軟材；篩選該軟材；干燥該軟材以提供干物質(zhì)；篩選該干物質(zhì)以提供顆粒；和將所述顆粒形成固體劑型，比如膠嚢或片劑(參見Remington,第865-868頁)。如本文使用的術(shù)語"干法制粒"指一種制備片劑的方法，其避免了按濕法制粒所需要的使用制粒溶劑和干燥的步驟，該方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的(參見Remington,第869頁)。典型地，干法制粒包括步驟稱重、混合、預(yù)壓或壓制、干篩、潤滑及壓片(參見Remington,第869頁)。如本文使用的術(shù)語"直接壓片"指一種通過從粉末材料直接壓制片劑而沒有改性所述物質(zhì)本身屬性的方法，其是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的(參見Remington,第869-870頁)。在一個實施方案中，所述藥物組合物為片劑的形式。在一個實施方案中，所述藥物組合物為膠嚢的形式。在一個實施方案中，所述方法包括步驟使用制粒溶劑濕法制?；旧喜缓芜虬肪虸I的利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑，所述制粒溶劑選自水、異丙醇、在聚維酮的存在下的乙醇及與異丙醇混合的水。在一個實施方案中，所述制粒溶劑基本上不含乙醇。在一個實施方案中，所述溶劑包括水。在一個實施方案中，所述溶劑為水，基本上不含另一種溶劑。在一個實施方案中，所述溶劑為水。在一個實施方案中，所述溶劑為在聚維酮存在下的乙醇。在一個實施方案中，所述溶劑為與異丙醇的混合的水。在一個實施方案中，所述溶劑包括異丙醇。在一個實施方案中，所述溶劑為異丙醇，基本上不含另一種溶劑。在一個實施方案中，所述溶劑為異丙醇。在一個實施方案中，用多于一種可藥用的賦形劑濕法制粒所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。在一個實施方案中，聚維酮為可藥用的賦形劑。與乙醇或異丙醇混合的水指水和乙醇或異丙醇的混合物，其中所述混合物包含大于約25%重量的水，優(yōu)選地大于約35%重量的水，更優(yōu)選地大于約40%重量的水，最優(yōu)選地大于約50%重量的水。已經(jīng)觀察到通過使用乙醇(不存在聚維酮)作為制粒溶劑(一種常見的制粒溶劑)濕法制粒利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑制備包括利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑的藥物組合物，得到的藥物組合物包含大量的利奈唑胺晶型n或完全地轉(zhuǎn)變成晶型n。通過濕法制粒利奈唑胺晶型iv和可藥用的賦形劑與水、異丙醇或在聚維酮存在下的乙醇形成藥物組合物，利奈唑胺晶型iv向利奈唑胺晶型n的轉(zhuǎn)化受限制或者甚至消除。如本文使用的術(shù)語"限制"指利奈唑胺晶型iv轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的量少于如果藥物組合物是通過如下方法制備時利奈唑胺晶型iv將轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的量，所述方法為濕法制粒利奈唑胺晶型iv和可藥用的賦形劑與作為制粒溶劑的乙醇(不存在聚維酮)。本發(fā)明進一步涉及一種制備包括基本上不含利奈唑胺晶型ii的利奈唑胺晶型iv的固體藥物組合物的方法，其中所述方法包括使用基本上不含乙醇的制粒溶劑濕法制?；旧喜缓芜虬肪蚷i的利奈唑胺晶型iv與可藥用的賦形劑。在一個實施方案中，聚維酮為可藥用的賦形劑。不希望受到理論的束縛，申請人提出在室溫下，利奈唑胺晶型IV沒有利奈唑胺晶型n熱力學(xué)穩(wěn)定。盡管固體利奈唑胺晶型iv在室溫下是動力學(xué)穩(wěn)定的，即，它不會轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型H(在25至4(TC的溫度下，經(jīng)過至少3個月的時期)，我們已觀察到在室溫下，當(dāng)利奈唑胺晶型IV接觸溶劑，特別是乙醇時，它容易轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II,即，利奈唑胺的熱力學(xué)更穩(wěn)定的形式。結(jié)果，很難制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及制備基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，其避免了在制劑期間使用液體。也已經(jīng)觀察到通過干法制粒利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑可限制利奈唑胺晶型IV向利奈唑胺晶型II的轉(zhuǎn)化。因此,本發(fā)明進一步涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物的方法，其中所述方法包括干法制?；旧喜缓芜虬肪虸I的利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑。在一個實施方案中，用大于一種賦形劑干法制粒所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV。在一個實施方案中，聚維酮為賦形劑。也已觀察到可以通過直接壓片利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑限制利奈唑胺晶型IV向利奈唑胺晶型II的轉(zhuǎn)化。因此,本發(fā)明進一步涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑以獲得混合物，和直接壓片所述混合物。在一個實施方案中，將所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與多于一種可藥用的賦形劑混合以獲得混合物，然后，直接壓制所述組合物。在一個實施方案中，聚維酮為賦形劑。也觀察到具體的賦形劑，被稱為"保持晶型IV利奈唑胺的賦形劑"限制了利奈唑胺晶型IV向利奈唑胺晶型II的轉(zhuǎn)化，即使當(dāng)通過濕法制粒所述藥物組合物與作為制粒溶劑的乙醇時。因此，本發(fā)明進一步涉及一種制備包括基本上不含利奈唑胺晶型n的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與保持晶型IV利奈唑胺的賦形劑。如本文使用的術(shù)語"限制"指利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的量少于如果藥物組合物是通過不存在保持晶型IV利奈唑胺的賦形劑下制備時，利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的量。在一個實施方案中，將基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與保持晶型IV利奈唑胺的賦形劑和至少一種其它賦形劑混合以獲得混合物。在一個實施方案中,本發(fā)明涉及制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與保持晶型IV利奈唑胺的賦形劑以獲得混合物，并且使用包括乙醇作為制粒溶劑的溶劑濕法制粒所述混合物。在一個實施方案中，所述制粒溶劑為乙醇。保持晶型IV利奈唑胺的賦形劑的一個實例為聚維酮。因此，本發(fā)明進一步涉及一種制備包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物的方法，其中所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與聚維酮。在一個實施方案中，所述方法包括混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV、聚維酮和至少一種其它可藥用的賦形劑。在一個實施方案中，通過濕法制粒基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV和聚維酮來混合所述基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與聚維酮。在一個實施方案中，所述制粒溶劑為乙醇。在一個實施方案中，所述制粒溶劑為與水混合的乙醇。在一個實施方案中，所述制粒溶劑為異丙醇。在一個實施方案中，所述制粒溶劑為與水混合的異丙醇。在一個實施方案中，所述制粒溶劑為水。在一個實施方案中，通過濕法制粒混合基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV、聚維酮和至少一種其它可藥用的賦形劑。在一個實施方案中，通過干法制?；旌匣旧喜缓芜虬肪虸I的利奈唑胺晶型IV與聚維酮。在一個實施方案中，通過干法制?；旌匣旧喜缓芜虬肪虸I的利奈唑胺晶型IV與聚維酮和至少一種其它賦形劑。在一個實施方案中，藥物組合物為通過下述方法獲得濕法制?；旧喜缓芜虬肪虸I的利奈唑胺晶型IV和聚維酮以提供混合物，并且直接壓制所述混合物。在一個實施方案中，將基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV與聚維酮和至少其它的賦形劑混合以獲得混合物，并且直接壓制所述混合物。本發(fā)明進一步涉及一種固體藥物組合物，其包括基本上不含利奈唑胺n的利奈唑胺晶型iv。本發(fā)明進一步涉及一種固體藥物組合物，其包括基本上不含利奈唑胺n的利奈唑胺晶型iv和聚維酮。在一個實施方案中，所述藥物組合物為片劑。在一個實施方案中，所述藥物組合物為膠嚢。使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制備所述固體藥物組合物(參見，Remington,第858-893頁)。本發(fā)明進一步涉及治療患者中對利奈唑胺反應(yīng)的病癥的方法，其包括給藥所述患者包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物。在一個實施方案中，包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的固體藥物組合物是根據(jù)本發(fā)明的方法制備的。在一個實施方案中，所述對利奈唑胺反應(yīng)的病癥為細菌傳染。本發(fā)明進一步涉及治療患者中對利奈唑胺反應(yīng)的病癥的方法，其包括給藥所述患者包括利奈唑胺晶型IV和聚維酮的固體藥物組合物。在一個實施方案中，所述對利奈唑胺反應(yīng)的病癥為細菌傳染。在每個上述本發(fā)明的實施方案中，所述組合物優(yōu)選基本上不含糖醇比如甘露醇。通過濕法制粒、干法制?；蛑苯訅浩苽浒?00mg的利奈唑胺晶型IV的片劑形式的各種藥物組合物。實施例1-4方法-濕法制粒制粒溶液-純凈水步驟1.混合部份I的成分。2.將制粒溶液(純凈水)力口入到步驟1的混合物中，形成顆粒。3.干燥并研磨來自步驟2的顆粒。4.將部份II和III的成分加入來自步驟3的研磨的顆粒并混合，得到實施例最終混合物。5.將最終混合物壓制成片劑。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例5-8方法-濕法制粒制粒溶液-乙醇步驟i.混合部份i的成分。2.將制粒溶液(乙醇)加入到步驟1的混合物中，形成顆粒。3.干燥并研磨來自步驟2的顆粒。4.將部份II和III的成分加入來自步驟3的研磨的顆粒并混合，得到最終混合物。5.將最終混合物壓制成片劑。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實施例9-12方法-直接壓片步驟1.混合部份I的成分。2.將部份II的硬脂酸鎂加入來自步驟1混合物并混合，得到最終混合物。3.將來自步驟2的最終混合物壓制成片劑。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實施例13-14方法-干法制粒步驟1.混合部份i和n的成分。2.將來自步驟1的混合物壓制成片劑(預(yù)壓片)。3.研磨來自步驟2的片劑，加入部份m和iv的成分，并適當(dāng)?shù)鼗旌希玫阶罱K混合物。4.將來自步驟3的最終混合物壓制成片劑。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>實施例15-18方法-濕法制灃立制粒溶液-參見下表步驟1.混合部份l的成分。2.加入制粒溶液并混合，形成顆4立。3.干燥來自步驟2的濕顆粒并研磨。4.將部份II和III的成分加入來自步驟3的研磨的顆粒并混合，得到最終混合物。5.將來自步驟4的最終混合物壓制成片劑。表5成分實施例15mg/片實施例16mg/片實施例17mg/片實施例18mg/片部份I利奈唑胺300.0300.0300.0300.0淀粉NF100.0100.0100.0100.0磷酸二氳鉤USP100.0跳0100.0甘露醇100.0聚維酮USP(PVPK-30)30.030.030.030.0羥曱基纖維素NF交聯(lián)羧曱纖維素鈉NF交聯(lián)聚維酮USP24.024.024.024.0制粒溶液乙醇/純凈水1:1異丙醇在乙醇中的PVPK-30在乙醇中的PVPK畫30/純凈水1:1部份II微晶纖維素NF40.040.040.040.0部份m硬脂酸鎂NF6.06.06.06.0總計600.0600.0600.0600.0通過X射線粉末衍射("XRD")測定每種藥物組合物的多晶型含量。使用ScmtagX射線粉末衍射儀模型X'TRA與Cu管和固態(tài)檢測器獲得XRD衍射圖。為了采樣，使用具有圓形零本底(roundzerobackgroundquartzplate)石英板的圓形標(biāo)準(zhǔn)鋁試樣夾。使用下述掃描參數(shù)常規(guī)掃描，即2-40度2e,連續(xù)掃描，速率3.00度/分鐘。圖1描述了利奈唑胺晶型IV的XRD衍射圖，圖2描述了利奈唑胺晶型II的XRD衍射圖。在利奈唑胺晶型II的XRD衍射圖中的特征峰存在于約7.1±0.2、9.6±0.2、14.2±0.2、16.9±0.2、21.7±0.2、22.5±0.2和23.6±0.2度2-6。在利奈唑胺晶型IV的XRD衍射圖中的特征峰存在于約7.4±0.2、9.4±0.2、13.6±0.2、14.8±0.2、15.2±0.2、15.4±0.2、16.3±0.2、16.9±0.2、18.0±0.2、18.8士0.2、21.0±0.2、22.3±0.229.7±0.2度20。圖-3-20描述了上述制備的藥物組合物的XRD衍射圖。通過認(rèn)識在利奈唑胺晶型II和利奈唑胺晶型IV的XRD中的特征峰，有可能確定在每種藥物組合物中的利奈唑胺的晶形。所述藥物組合物的XRD衍射圖包括來自包含在藥物制劑中的利奈唑胺和賦形劑的峰值。由于認(rèn)識到在藥物組合物的XRD衍射圖中應(yīng)歸于賦形劑的峰，有可能確定應(yīng)歸于利奈唑胺的峰，因此，有可能確定在所述藥物組合物中的利奈唑胺是否是利奈唑胺晶型IV或利奈唑胺晶型II。盡管，不可能確定在藥物組合物的XRD衍射圖中每個上述確定的利奈唑胺晶型II或利奈唑胺晶型IV的特征峰(例如，因為來自賦形劑的峰可能干擾或與來自利奈唑胺的峰一致)，但是，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定相應(yīng)于利奈唑胺晶型IV或利奈唑胺晶型II的足量的峰以表征在所述藥物組合物中的利奈唑胺是利奈唑胺晶型IV或利奈唑胺晶型II。典型地，在藥物組合物的XRD衍射圖中的峰出現(xiàn)在7.4、9.4、13.6、18.0、21.0度29(士0.2)足以表明存在于所述藥物組合物中的利奈唑胺為利奈唑胺晶型IV。類似地，在藥物組合物的XRD衍射圖中的峰出現(xiàn)在14.2、21.7、23.6度29(士0.2)足以表明存在于所述藥物組合物中的非晶型IV的利奈唑胺為利奈唑胺晶型II。然而，如果使用的賦形劑不同，具體峰值的選4f可變化。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員眾所周知的非X射線粉末衍射的技術(shù)也可以用于確定和定量在藥物組合物比如片劑中的多晶型物。其它的方法包括，但不限于固態(tài)NMR和紅外光譜學(xué)。表6總結(jié)了當(dāng)制備時，在每種藥物組合物中利奈唑胺的晶型。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>表7總結(jié)了在所述片劑的X射線圖中檢測的活性成分的峰。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表8:晶型IV制劑在25°C/60%RH下的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>可以看出根據(jù)本發(fā)明的方法通過濕法制粒與水、異丙醇或在聚維酮存在下的乙醇制備的所有的固體組合物在40°C/75%RH下是穩(wěn)定的(參見表9和10),根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)在3個月后(例如4、7、9、11、15、17、18),不超過30%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II:在2個月后(例如4、7、9、11、12、15、17、18)，不超過25%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n:在1個月后(例如7、9、11、15、110、18),不超過20%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II:表9:晶型IV制劑在40°C/75%RH下晶型IV的穩(wěn)定性結(jié)果(沒有檢測到轉(zhuǎn)變成晶型n)<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>在表9中的結(jié)果表明在實施例1、2、3和16的組合物中不可能檢測到晶型vi轉(zhuǎn)變成晶型n。表10:晶型IV制劑在40°C/75%RH下的穩(wěn)定性結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>據(jù)信在與水或異丙醇濕法制粒的制劑中，不論是否存在賦形劑，晶型IV隨時間保持(實施例No.l、2、3、16)。也相信實施例編號9、11、12、13、15、17、18的制劑，即，其中所述制劑是無水的或者使用其他溶劑代替或與水的組合，(聚維酮("PVP")的存在增加了向多晶型轉(zhuǎn)變的穩(wěn)定性。200680026281.1絡(luò)s齒被24/253上述試驗的結(jié)果證實了下述幾點用水或異丙醇的濕法制粒比用乙醇的制粒更好地提供了具有基本上不含晶型II的晶型IV的制劑。用包含聚維酮的乙醇濕法制粒比用不存在聚維酮的乙醇制粒更好地提供了具有基本上不含晶型n的晶型iv的制劑。即使在晶型IV轉(zhuǎn)變成晶型n很少的情況下(例如，在乙醇的存在下)，聚維酮抑制了晶型IV向晶型II的轉(zhuǎn)化。通過向所述組合物中加入聚維酮如聚維酮的溶液制劑包含聚維酮的藥物比混合固體聚維酮與其它賦形劑更好。濕法制粒有利地提供了具有基本上不含晶型II的晶型IV的制劑。干法制粒有利地提供了具有基本上不含晶型n的晶型IV的制劑。使用糖醇特別是甘露醇作為賦形劑來避免轉(zhuǎn)化是有益的。即使在干法制粒中，使用糖醇特別是甘露醇作為賦形劑來避免轉(zhuǎn)化是有益的。本發(fā)明不受在實施例中公開的具體實施方案范圍的限制，所述實施例用于闡述本發(fā)明的一些方面，并且任意功能等效的實施方案落入本發(fā)明的范圍內(nèi)。事實上，除了本文顯示和描述的之外，本發(fā)明的各種修飾對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的，意味著落入附加權(quán)利要求的范圍內(nèi)?？?。權(quán)利要求1.一種藥物組合物，其包括多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述賦形劑為聚維酮。3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物基本上不含甘露西孚。4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述藥物組合物為固體。5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述藥物組合物為片劑或膠嚢的形式。6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中當(dāng)將所述藥物組合物保持在40°C和75%相對濕度下3個月時，所述藥物組合物顯示出少于30%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II。7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中當(dāng)將所述藥物組合物保持在40°C和75%相對濕度下2個月時，所述藥物組合物顯示出少于25%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II。8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中當(dāng)將所述藥物組合物保持在40。C和75%相對濕度下1個月時，所述藥物組合物顯示出少于20%的利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺II。9.一種藥物組合物，其包括多晶型的純的利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑。10.權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述利奈唑胺晶型IV為多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺晶型IV。11.一種藥物組合物，其包括基本上不含利奈唑胺II的利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑。12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述利奈唑胺晶型IV為多晶型的穩(wěn)定的利奈唑胺晶型IV。13.—種藥物組合物，其包括利奈唑胺晶型IV和可藥用的賦形劑，其中所述可藥用的賦形劑為限制利奈唑胺晶型IV轉(zhuǎn)化至晶型II的賦形劑。14.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述藥物組合物基本上不含利奈唑胺晶型II。15.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述賦形劑為聚維酮。16.權(quán)利要求13的藥物組合物，其中所述藥物組合物基本上不含甘露醇。17.—種制備包括利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，其包括使用基本上不含乙醇的制粒溶劑濕法制粒利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。19.權(quán)利要求17的方法，其中所述制粒溶劑選自水和異丙醇。20.權(quán)利要求17的方法，其中所述可藥用的賦形劑包括聚維酮。21.—種制備包括利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，其包括使用選自水、異丙醇或在聚維酮存在下的乙醇的制粒溶劑濕法制粒利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述制粒溶劑包括基本上不含乙醇的水。24.權(quán)利要求21的方法，其中所述制粒溶劑包括基本上不含乙醇的異丙醇。25.權(quán)利要求21的方法，其中所述制粒溶劑包括在聚維酮的存在下的乙醇。26.—種制備包括利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，其包括干法制粒利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。28.權(quán)利要求26的方法，其中所述可藥用的賦形劑包括聚維酮。29.—種制備包括利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，其包括混合利奈唑胺晶型IV與可藥用的賦形劑以獲得一種混合物，并且直接壓制該混合物。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述利奈唑胺晶型IV基本上不含利奈唑胺晶型II。31.權(quán)利要求29的方法，其中所述可藥用的賦形劑包括聚維酮。32.—種限制在藥物組合物制劑期間利奈唑胺IV轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型n的方法，或限制所述藥物組合物中利奈唑胺晶型iv轉(zhuǎn)變成利奈唑胺晶型II的方法，所述藥物組合物包括利奈唑胺晶型iv可藥用的賦形劑，所屬方法包括至少下列之一l.通過使用基本上不含乙醇的制粒溶劑濕法制粒來制劑所述藥物組合物；ii.通過使用制粒溶劑濕法制粒來制劑所述藥物組合物，其中在制劑期間，在聚維酮的存在下，使所述制粒溶劑接觸利奈唑胺晶型IV;iii.將聚維酮包入所述藥物組合物中；和iv.保持所述藥物組合物基本上不含糖醇。33.權(quán)利要求32的方法，其中所述方法包括通過使用制粒溶劑濕法制粒來制劑所述藥物組合物，所述制粒溶劑基本上不含乙醇，并且所述制粒溶劑選自水和異丙醇。34.權(quán)利要求32的方法，其中所述方法包括保持所述藥物組合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇甘露醇。35.權(quán)利要求17的方法，其中所述方法包括保持所述藥物組合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇為甘露醇。36.權(quán)利要求26的方法，其中所述方法包括保持所述藥物組合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇為甘露醇。37.權(quán)利要求29的方法，其中所述方法包括保持所述藥物組合物基本上不含糖醇，并且所述糖醇為甘露醇。全文摘要一種制劑包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物的方法，和治療患者中對利奈唑胺反應(yīng)的病癥的方法，包括給藥所述患者包括基本上不含利奈唑胺晶型II的利奈唑胺晶型IV的藥物組合物。文檔編號A61K31/421GK101262853SQ200680026281公開日2008年9月10日申請日期2006年1月17日優(yōu)先權(quán)日2005年7月20日發(fā)明者B·索洛蒙,M·萊波維奇,R·特嫩高澤申請人:特瓦制藥工業(yè)有限公司