一種利奈唑胺衍生物的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種利奈唑胺衍生物的制備方法，本發(fā)明通過大量實驗篩選，確定最佳的反應(yīng)物用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間和反應(yīng)溶劑等制備工藝，整個制備工藝可操作性強，制備效率高，生產(chǎn)成本低，可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。本發(fā)明制備得到的波生坦代謝物羥基波生坦生物利用度更高，直接能發(fā)揮抗高血壓的功效，不良反應(yīng)更低。
【專利說明】—種利奈唑胺衍生物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種化合物的制備方法，具體涉及一種抗菌藥物，利奈唑胺衍生物的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]利奈唑胺,一種人工合成的唑燒酮類抗細菌藥，由Pharmacia和Upjohn公司開發(fā)。2000年獲得美國FDA批準，用于治療革蘭陽性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或確診院內(nèi)獲得性肺炎(HAP)、社區(qū)獲得性肺炎(CAP)、復(fù)雜性皮膚或皮膚軟組織感染(SSTI)以及耐萬古霉素腸球菌(VRE)感染。
[0003]但是利奈唑胺在生產(chǎn)制備過程中，原料藥常含有利奈唑胺衍生物或多個結(jié)構(gòu)類似成分，而每個利奈唑胺衍生物的含量有嚴格的限制標準，實際藥物生產(chǎn)過程中，需要這些利奈唑胺衍生物進行含量分析用，從而檢測藥物安全性。但是現(xiàn)有技術(shù)中，作為分析用的利奈唑胺衍生物的標準品難以獲得，，目前還未有關(guān)利奈唑胺衍生物的制備方法的報道，因此很有必要在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)之上研究設(shè)計出可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的利奈唑胺衍生物的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]發(fā)明目的:本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種操作簡便、生產(chǎn)效率高、分離提純方便，生產(chǎn)成本低，可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)的利奈唑胺衍生物的制備方法。
[0005]技術(shù)方案:為了實現(xiàn)以上目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
一種利奈唑胺衍生物的制備`方法，包括以下步驟:
(1)取摩爾比為II:2的利奈唑胺中間體I和芐溴，在堿性條件下，20°C~80°C反應(yīng)12^48小時制得中間體2 ；
(2)取步驟(1)制備得到的中間體2和環(huán)氧氯丙烷，在碳酸鈉或碳酸鉀堿性條件下，在催化劑碘化鉀或碘化鈉作用下，在60°C~90°C ;反應(yīng)時間12-48小時，制備得到中間體3 ；
(3)取中間體3在氨氣飽和的甲醇溶液中，在20°C~80°C下開環(huán)反應(yīng)24-48小時，得到中間體4 ;
(4)取摩爾比為1:0.8^1.5的中間體4和乙?；噭?，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0°C~60°C下反應(yīng)制備得到中間體5 ；
(5)取中間體5加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入I飛個大氣壓的氫氣，反應(yīng)3~8小時，氫化得到利奈唑胺衍生物(I )。
[0006]作為優(yōu)選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(1)所述的堿為三乙胺、吡啶或碳酸鉀；堿的用量和中間體I的摩爾比是1: f 1:5。
[0007]作為優(yōu)選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(2)所述的反應(yīng)溶劑為異丙醇，乙醇，甲醇，四氫呋喃或1，4 二氧六環(huán)；反應(yīng)溫度為75°C~85°C。[0008]作為優(yōu)選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(2)中間體2和環(huán)氧氯丙烷的摩爾用量比為1:廣1:2。
[0009]作為優(yōu)選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(4)所述的乙?；噭榇姿狒蛞阴Ｂ?。
[0010]本發(fā)明提供的另一種利奈唑胺衍生物的制備方法，其包括以下步驟:
(1)取權(quán)利要求2制備得到的中間體3和權(quán)利要求3制備得到的中間體4，在甲醇、乙醇或異丙醇溶劑中，在60°C~90°C，反應(yīng)16~24小時，制備得到中間體6 ;
(2)取中間體6和乙?；噭?，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0°C~60°C下反應(yīng)制備得到中間體7 ；
(3)取中間體7加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入I飛個大氣壓的氫氣，反應(yīng)3~8小時，氫化得到中間體8 ；
(4)取摩爾比為1:2~1:5的中間體8和碳基二咪唑，在二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃溶劑中，在20°C~60°C下，反應(yīng)3~16小時，得到利奈唑胺衍生物(II)。
[0011]作為優(yōu)選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，中間體3和中間體4的摩爾比為5。
[0012]作為優(yōu)選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(2)所述的乙?；噭榇姿狒蛞阴Ｂ取?br> [0013]作為優(yōu)選方案，以上所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，步驟(2)所述的中間體6和乙?；噭┑哪栍昧勘葹?:廣1:1.5。
[0014]有益效果:本發(fā)明提供的`利奈唑胺衍生物制備方法和現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有
占-
^ \\\.1、本發(fā)明通過大量實驗篩選，確定最佳的反應(yīng)物用量，反應(yīng)溫度，反應(yīng)時間和反應(yīng)溶劑等制備工藝，整個制備工藝可操作性強，制備效率高，制備得到的化合物純度高，生產(chǎn)成本低，可實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0015]2、本發(fā)明制備得到的利奈唑胺衍生物，可作為分析利奈唑胺質(zhì)量研究分析的標準對照品，便于對原料藥的衍生物或雜質(zhì)含量進行分析和控制，從而能保證用藥的安全性。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0016]圖1為本發(fā)明提供的利奈唑胺衍生物(I )的制備工藝路線圖。
[0017]圖2為本發(fā)明提供的利奈唑胺衍生物(II)的制備工藝路線圖。
【具體實施方式】
[0018]根據(jù)下述實施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當也不會限制權(quán)利要求書中所詳細描述的本發(fā)明。
[0019]實施例1利奈唑胺衍生物(I )的制備
如圖1所示，中間體2的制備:取利奈唑胺中間體I (10 g,0.051 mol)溶解于二氯甲烷(100 ml)中，冰浴下加入三乙胺(10.29g，0.1Olmol)，接著再加入芐溴(13g，0.075mol)得到的反應(yīng)液在450C下回流24小時，點板觀察反應(yīng)有一半左右的原料剩余，向反應(yīng)液中加入50ml飽和的碳酸氫鈉，分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取，合并的有機相濃縮得到15克的油狀物，然后進一步用硅膠柱色譜分離提純，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=95:5，得到5.4克黃色中間體2固體。
[0020]中間體2 的 1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.27~7.35 (m, 5H)，6.79~6.85 (t, 1H),6.34~6.41 (dd, 2H)，4.27 (s, 2H)，3.94 (br, 1H)，3.83~3.86 (m, 4H)，
2.94~2.97 (m, 4H).MS:287[M+H]+。
[0021]中間體3的制備:取中間體2 (5.7g，0.020mol)溶解在異丙醇(120ml)中，然后依次加入碳酸鉀(5.5g，0.040mol)、碘化鉀(0.83g，0.005mol)、環(huán)氧氯丙烷(2.77g，
0.030mol)得到的反應(yīng)液在80°C回流16小時，點板觀察有30%左右的原料剩余，將反應(yīng)液中的異丙醇蒸掉，然后向反應(yīng)液中加入水50ml，用二氯甲烷萃取，分離出來的有機相濃縮，過柱子提純得到7.3克中間體3 ；
中間體3的1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.19~7.33 (m, 5H)，6.45~6.86 (t, 1H),
6.45~6.54 (dd, 2H)，4.57 (s, 2H)，3.82~3.85 (m, 4H)，3.65~3.72 (dd, 1H)，
3.39~3.46 (dd, 1H)，3.17 (m, 1H)，2.95~2.98 (m, 4H)，2.76~2.79 (t, 1H)，
2.52~2.54 (m, 1H).MS: 343 [M+H] +。
[0022]中間體4的制備:取中間體3 (2g，0.006mol)溶解于用氨氣飽和的甲醇(16 ml)中，在密封管中60°C下反應(yīng)48小時，點板原料還有約30%左右的剩余，將反應(yīng)液蒸干，粗產(chǎn)物過柱色譜提純，展開劑用二氯甲烷:甲醇=95:5得到1.2克的中間體4 ;
中間體 4 的 1H NMR (300 MHz, DMS0_d6)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ: 7.14~7.27 (m, 5H)，6.79 (t, 1H), 6.49~6.60 (d,1Η), 6.41 (d, 1Η), 4.93 (br, 1Η), 4.58 (s, 2Η)，3.89 (br, 1Η)，3.67 (m, 4Η)，3.41 ~3.60 (m, 1Η)，2.76~2.79 (m, 4Η)，2.49~2.50 (m, 2Η).MS:360[M+H]+。
[0023]中間體5的制備:中間體4(lg，0.003mol)溶解在二氯甲烷(5 ml)中加入吡啶(0.44g, 0.006mol)、醋酸酐(0.28g, 0.003mol)，反應(yīng)在室溫下進行1.5小時，點板觀察反應(yīng)基本完全，加水用二氯甲烷萃取，合并的有機相蒸干用柱色譜分離提純，展開劑用二氯甲烷:甲醇=100 -1得到0.8克中間體5。
[0024]利奈唑胺衍生物(I )的制備:取中間體5 (0.76g, 0.002mol)溶解于甲醇(30ml)中，加入催化劑量的鈀碳(10% Pd/C 0.1g),常壓氫化3小時，點板觀察原料反應(yīng)完全，過濾除去鈀碳，濾液部分蒸干加入乙醚(10 ml)攪拌半小時過濾得到0.5克的產(chǎn)物，進一步用柱子色譜提純，展開 劑用二氯甲烷:甲醇=100:3得到利奈唑胺衍生物(I ) 0.4克，HPLC測定純度99.8%。
[0025]利奈唑胺衍生物(I )的IH NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
δ 6.80^6.90 (t, 1H), 6.36~6.43 (m, 2H)，5.92 (br, 1H)，3.90~4.10 (br, 2H)，
3.85~3.89 (m, 4H)，3.3~3.52 (m, 2H)，3.29 (d, 1H)，3.0~3.21 (m, 2H)，2.93~2.99(m, 4H), 2.06 (s, 3H).MS:312[M+H]+。
[0026]實施例2利奈唑胺衍生物(I )的制備
如圖1所示，中間體2的制備:取利奈唑胺中間體I (10 g,0.051 mol)溶解于二氯甲烷(100 ml)中，冰浴下加入，吡啶(0.201mol)，接著再加入芐溴(0.101 mol)得到的反應(yīng)液在45°C下回流24小時，點板觀察反應(yīng)有一半左右的原料剩余，向反應(yīng)液中加入50ml飽和的碳酸氫鈉，分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取，合并的有機相濃縮得到15克的油狀物，然后進一步用硅膠柱色譜分離提純，洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=95:5，得到5.4克黃色中間體2固體。
[0027]中間體2 的 1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.27~7.35 (m, 5H)，6.79~6.85 (t, 1H), 6.34~6.41 (dd, 2H)，4.27 (s, 2H)，3.94 (br, 1H)，3.83~3.86 (m, 4H)，
2.94~2.97 (m, 4H).MS:287[M+H] +
中間體3的制備:取中間體2 (5.7g,0.020mol)溶解在乙醇(120ml)中，然后依次加入碳酸鈉0.040mol)、碘化鈉(0.005mol)、環(huán)氧氯丙烷(2.77g, 0.030mol)得到的反應(yīng)液在850C回流24小時，點板觀察有30%左右的原料剩余，將反應(yīng)液中的異丙醇蒸掉，然后向反應(yīng)液中加入水50ml，用二氯甲烷萃取，分離出來的有機相濃縮，過柱子提純得到7.3克中間體3 ；
中間體3的1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.19~7.33 (m, 5H)，6.45~6.86 (t, 1H),
6.45~6.54 (dd, 2H)，4.57 (s, 2H)，3.82~3.85 (m, 4H)，3.65~3.72 (dd, 1H)，
3.39~3.46 (dd, 1H)，3.17 (m, 1H)，2.95~2.98 (m, 4H)，2.76~2.79 (t, 1H)，
2.52~2.54 (m, 1H).MS: 343 [M+H] +。
[0028]中間體4的制備:取中間體3 (2g,0.006mol)溶解于用氨氣飽和的甲醇(16 ml)中，在密封管中65°C下反應(yīng)24小時，點板原料還有約30%左右的剩余，將反應(yīng)液蒸干，粗產(chǎn)物過柱色譜提純，展開劑用二氯甲烷:甲醇=95:5得到1.2克的中間體4 ;
中間體 4 的1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:IH NMR (300 MHz, DMS0_d6) δ:7.14~7.27 (m, 5H)，6.79 (t, 1H)，6.49~6.60 (d, lH)，6.41(d, 1H)，4.93 (br, 1H)，
4.58 (s, 2H), 3.89 (br, 1H)，3.67 (m, 4H)，3.41 ~3.60 (m, 1H)，2.76~2.79 (m, 4H)，
2.49~2.50 (m, 2H).MS:360[M+H] +
中間體5的制備:中間體4(lg，0.003mol)溶解在二氯甲烷(5 ml)中加入吡啶(0.44g, 0.006mol)、乙酰氯(0.045mol)，反應(yīng)在室溫下進行1.5小時，點板觀察反應(yīng)基本完全，加水用四氫呋喃萃取，合并的有機相蒸干用柱色譜分離提純，展開劑用二氯甲烷:甲醇=100:1得到0.8克中間體5。 [0029]中間體5 的 1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
利奈唑胺衍生物(I )的制備:取中間體5 (0.76g, 0.002mol)溶解于乙醇(30ml)中，加入催化劑量的雷尼鎳，通入2個大氣壓下氫氣進行氫化6小時，點板觀察原料反應(yīng)完全，過濾除去雷尼鎳，濾液部分蒸干加入乙醚(10 ml)攪拌半小時過濾得到0.5克的產(chǎn)物，進一步用柱子色譜提純，展開劑用二氯甲烷:甲醇=100:3得到利奈唑胺衍生物(I )0.4克，HPLC測定純度99.8%。
[0030]利奈唑胺衍生物(I )的1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 6.80~6.90 (t, 1H)，6.36~6.43 (m, 2H)，5.92 (br,1H), 3.90^4.10 (br, 2H)，3.85~3.89(m, 4H)，3.33.52 (m, 2H)，3.29 (d, 1H)，3.01-3.21 (m, 2Η), 2.93~2.99 (m, 4Η)，2.06 (s, 3Η).MS:312[M+H]+。
[0031 ] 實施例3利奈唑胺衍生物(II )的制備
如圖2所示，中間體6的制備:取實施例1制備得到的中間體3(2.74g，0.008mol)和中間體4(2.88g, 0.008mol)在異丙醇(55 ml)中80°C反應(yīng)16h，點板觀察有20%左右的原料剩余，將反應(yīng)液濃縮得到的粗產(chǎn)物過柱子提純，展開劑用二氯甲烷:甲醇=98:2、0:10,得到2.5克中間體6產(chǎn)物。
[0032]中間體7的制備:取中間體6 (2.5g, 0.003mol)溶解在二氯甲烷(30 ml)中加入吡啶(0.56g, 0.007mol)、酸酸酐(0.36g, 0.003mol)，室溫下反應(yīng)2小時，點板反應(yīng)基本完全，加入水(50 ml)，萃取用二氯甲烷，合并的有機相蒸干過柱子提純，展開劑用二氯甲烷:甲醇=95:5，得到2克的中間體7。
[0033]中間體8的制備:取中間體7 (2g, 0.003mol)溶解在甲醇(30 ml)中，加入鈀碳(10% Pd/C, 0.4g)，在常壓下氫化反應(yīng)2小時，點板觀察反應(yīng)完全，過濾除去鈀碳，濾液蒸干得到中1.4克的中間體8。
[0034]中間體8 的 1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.54 (t, 1H), 7.41 (t, 1H)，7.08 (m, 2H), 6.93 (m,2H), 4.93 (m, 2H)，4.07~4.18 (m, 3H)，3.92~3.98 (m, 1H) 3.85~3.88 (m, 8H)，
3.68~3.73 (m, 3H)，3.5 (m, 1H)，3.06 (m, 8H)，2.21 (s, 3H).MS:564[M+H]+。
[0035]利奈唑胺衍生物(II)的制備:取中間體8 (1.4g, 0.0025mol)溶解在干燥的四氫呋喃中，加入羰基二咪唑(1.2g, 0.0075mol)，室溫下反應(yīng)24小時，點板觀察原料反應(yīng)完全，加入水(30 ml)，用二氯烷萃取，濃縮得到的粗產(chǎn)物用甲醇重結(jié)晶得到利奈唑胺衍生物
(II)1克，HPLC檢測純度為98.6%。
[0036]利奈唑胺衍生物(II)的1H NMR (300 MHz, CDC13)數(shù)據(jù)為:
IH NMR (300 MHz, CDC13) δ: 7.46 (t, 1H)，7.41 (t, 1H)，7.08 (m,2H), 6.%~6.95 (m, 2H)，4.93 (m, 2H)，3.93 ~4.19 (m, 4H)，3.85 ~3.88 (m, 8H)，
3.47~3.73 (m, 4H)，3.06 (m, 8H)，2.21 (s, 3H).MS: 616 [M+H]+。
【權(quán)利要求】
1.一種利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)取摩爾比為II:2的利奈唑胺中間體I和芐溴，在堿性條件下，20°C~80°C反應(yīng)12^48小時制得中間體2 ； (2)取步驟(1)制備得到的中間體2和環(huán)氧氯丙烷，在碳酸鈉或碳酸鉀堿性條件下，在催化劑碘化鉀或碘化鈉作用下，在60°C~90°C ;反應(yīng)時間12-48小時，制備得到中間體3 ； (3)取中間體3在氨氣飽和的甲醇溶液中，在20°C~80°C下開環(huán)反應(yīng)24-48小時，得到中間體4 ; (4)取摩爾比為1:0.8^1.5的中間體4和乙酰化試劑，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0°C~60°C下反應(yīng)制備得到中間體5 ; (5)取中間體5加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入I飛個大氣壓的氫氣，反應(yīng)3~8小時，氫化得到利奈唑胺衍生物(I )。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)所述的堿為三乙胺、吡啶或碳酸鉀；堿的用量和中間體I的摩爾比是1: f 1:5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的反應(yīng)溶劑為異丙醇，乙醇，甲醇，四氫呋喃或1，4 二氧六環(huán)；反應(yīng)溫度為75°C~85°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)中間體2和環(huán)氧氯丙烷的摩爾用量比為1:1.2~1:2。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(4)所述的乙?；噭榇姿狒蛞阴Ｂ取?br> 6.一種利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)取權(quán)利要求2制備得到的中間體3和權(quán)利要求3制備得到的中間體4，在甲醇、乙醇或異丙醇溶劑中，在60°C~90°C，反應(yīng)16~24小時，制備得到中間體6 ; (2)取中間體6和乙?；噭?，在二氯甲烷，四氫呋喃或N-N-二甲基甲酰胺溶劑中，在吡啶或三乙胺堿性條件下，在0°C~60°C下反應(yīng)制備得到中間體7 ； (3)取中間體7加入甲醇，乙醇或異丙醇溶劑，在鈀碳或雷尼鎳催化作用下，通入I飛個大氣壓的氫氣，反應(yīng)3~8小時，氫化得到中間體8 ； (4)取摩爾比為1:2~1:5的中間體8和碳基二咪唑，在二氯甲烷、三氯甲烷或四氫呋喃溶劑中，在20°C~60°C下，反應(yīng)3~16小時，得到利奈唑胺衍生物(II)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，中間體3和中間體4的摩爾比為1:1~1:1.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的利奈唑胺衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(2)所述的乙酰化試劑為醋酸酐或乙酰氯。
【文檔編號】C07D263/20GK103554058SQ201310548955
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月8日
【發(fā)明者】郝昆明, 凌通, 徐一鳴, 劉春
申請人:南京靖龍藥物研發(fā)有限公司