一種地氯雷他定糖漿制劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種地氯雷他定糖漿制劑及其制備方法，屬于糖漿藥劑及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 地氯雷他定是一種非鎮(zhèn)靜性的長效組胺拮抗劑，具有強(qiáng)效、選擇性的拮抗外周Hl 受體的作用。文獻(xiàn)報道證實(shí)地氯雷他定具有抗過敏、抗組胺、抗炎三效合一的優(yōu)勢；口服后， 地氯雷他定被有效地拒于中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)之外，因此可選擇性地阻斷外周組胺Hl受 體。大量體外（主要是人體組織細(xì)胞）和體內(nèi)研究表明，本品具有起效快、效力強(qiáng)、無心臟 毒性、藥物相互作用少以及無食物禁忌等優(yōu)點(diǎn)。
[0003] 地氯雷他定臨床選擇的劑型有片劑、分散片、糖漿、口服溶液等，由于地氯雷他定 水溶性差，故在片劑、分散劑等固體制劑中藥物難以溶出，使藥物達(dá)不到應(yīng)有的治療作用。 而糖漿、口服溶液等液體制劑則生物利用度高，并且特別適于兒童和吞咽困難病人使用。
[0004] 但地氯雷他定在液體制劑中的穩(wěn)定性差，研究人員嘗試過添加一些穩(wěn)定劑來增強(qiáng) 地氯雷他定的穩(wěn)定性，但效果不理想，還是存在降解雜質(zhì)。而且其降解雜質(zhì)是地氯雷他定液 體制劑在貯藏中出現(xiàn)粉紅色的根源。
[0005] 中國專利CN10269771IA公開了地氯雷他定口服液體制劑及其制備方法，該專利 技術(shù)明確其配方中加入了著色劑，但它沒有很好的解決地氯雷他定液制劑在貯藏中會變?yōu)?粉紅色。同時也沒有很好的解決特殊人群兒童用藥的口感問題。
[0006] 中國專利CN104095807A公開了一種地氯雷他定糖漿制劑及其制備方法，該中國 專利在其【具體實(shí)施方式】中均含有著色劑如胭脂紅，但它同樣沒有很好的解決地氯雷他定液 制劑在貯藏中會變?yōu)榉奂t色。
[0007] 中國專利CN101505750公開了無糖、貯藏穩(wěn)定性抗組胺藥糖漿劑，聲稱很好的解 決地氯雷他定液制劑在貯藏中會變?yōu)榉奂t色的問題，但是在【具體實(shí)施方式】中均未公開含蔗 糖。同時指出：美國專利第6514520號公開一種抗組胺糖漿劑，在暗處條件下貯藏時，隨時 間的過去制劑中觀察到濃粉紅色。
[0008] 綜上所述，含地氯雷他定的口服液體制劑尤其是含蔗糖很高的糖漿劑，因主成分 的降解而產(chǎn)生的粉紅色是當(dāng)前難以攻克的技術(shù)難題。
[0009] 經(jīng)過長期大量的試驗研究發(fā)現(xiàn)，地氯雷他定液體制劑中若含蔗糖尤其是像糖漿劑 含蔗糖高時，地氯雷他定降解速度就會加快，溶液更容易出現(xiàn)粉紅色。分析原因為：蔗糖中 含很少量的還原糖主要由果糖、葡萄糖等單糖組成，而果糖、葡萄糖等單糖起催化作用加速 地氯雷他定降解，因而加速溶液出現(xiàn)粉紅色。雖然蔗糖中還原糖含量低，但是糖漿劑中蔗糖 的量非常大，而且蔗糖溶液在長時間貯藏中，受溫度、光照、PH等因素的影響，會降解產(chǎn)生的 果糖、葡萄糖也會加速地氯雷他定的降解，同時蔗糖溶液在長時間貯藏中也會出現(xiàn)淡黃色。 因此地氯雷他定糖漿劑比不含蔗糖或含少量蔗糖的地氯雷他定口服液更容易出現(xiàn)粉紅色。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，而提供一種在長時間貯藏中不會出 現(xiàn)粉紅色，制劑降解雜質(zhì)得到很好的改善，穩(wěn)定性大大提高，兒童服用更安全的地氯雷他定 糖漿制劑及其制備方法。
[0011] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案來完成的，一種地氯雷他定的糖漿制劑，該糖 漿制劑主要由地氯雷他定、蔗糖、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑以及矯味或防腐劑組成，其中所述的地 氯雷他定以其鹽酸鹽的形式存在；所述糖漿制劑的pH范圍在4. 0-7. 0。
[0012] 本發(fā)明所述的pH調(diào)節(jié)劑選自富馬酸、酒石酸、枸櫞酸、乳酸中的一種或其混合物 或藥學(xué)上可接受的其他緩沖對溶液；所述穩(wěn)定劑包括抗氧劑、羥丙甲纖維素、丙二醇、水溶 性倍他環(huán)糊精的幾種的混合物；所述糖漿制劑的PH范圍在5. 0-6. 0。
[0013] 本發(fā)明所述抗氧劑包括EDTA-2Na、維生素 E、BHA、BHT的一種或幾種的混合物；所 述地氯雷他定與抗氧劑的摩爾比為1:0. 1-1:10 ;所述穩(wěn)定劑丙二醇，其中所述地氯雷他定 與丙二醇的摩爾比為1:40-1:4000 ;所述水溶性倍他環(huán)糊精為：羥丙基-β-環(huán)糊精、磺丁 基-β-環(huán)糊精、2,6_二甲氧基倍他環(huán)糊精、羥乙基倍他環(huán)糊精，所述地氯雷他定與水溶性 倍他環(huán)糊精的摩爾比為1:1-1:20。
[0014] 本發(fā)明所述羥丙甲纖維素的型號優(yōu)選Ε50和Ε4Μ二種；所述地氯雷他定與羥丙甲 纖維素的摩爾比為1:0. 01-1:1 ;
[0015] 一種如上所述地氯雷他定的糖漿制劑的制備方法，所述的制備方法包括如下步 驟：
[0016] (1)羥丙甲纖維素用適量的水溶解，配成一定的濃度；
[0017] (2)將地氯雷他定溶解在的丙二醇中；
[0018] (3) pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑用適量的水溶解，再加入蔗糖使溶解；
[0019] (4)將步驟⑵在攪拌中緩慢加入步驟⑶中，使溶液澄清，再加入步驟⑴溶液 和矯味劑，攪拌均勻，濾過并補(bǔ)加水至全量，60°C滅菌6小時。
[0020] 本發(fā)明優(yōu)選的方案是：所述的步驟中：
[0021] 步驟（1)中，羥丙甲纖維素在攪拌下加入70-80°C熱水，攪拌數(shù)分鐘待分散均勻 后，加入適量的水，攪拌使其溶解；
[0022] 步驟（2)中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；
[0023] 步驟⑶中，將枸櫞酸、枸櫞酸鈉、EDTA_2Na、苯甲酸鈉、羥丙基-β -環(huán)糊精加入適 量的水中，攪拌使溶解，加入蔗糖攪拌使溶解；
[0024] 步驟⑷中，將步驟（1)、⑵在攪拌中緩慢加入步驟⑶中，使溶液澄清，再加入 薄荷腦、涼味劑3,攪拌均勻，濾過并補(bǔ)加水至全量；60°C滅菌6小時。
[0025] 本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方案是：所述的步驟中：
[0026] 步驟（1)中，羥丙甲纖維素在攪拌下加入70-80°C熱水，攪拌數(shù)分鐘待分散均勻 后，加入適量的水，攪拌使其溶解；
[0027] 步驟（2)中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；
[0028] 步驟⑶中，將枸櫞酸、枸櫞酸鈉、EDTA_2Na、苯甲酸鈉、磺丁基-β -環(huán)糊精加入適 量的水中，攪拌使溶解，加入蔗糖攪拌使其溶解；
[0029] 步驟（4)中，將步驟（1)、（2)在攪拌中緩慢加入步驟（3)中，使溶液澄清，再加入 薄荷腦、涼味劑3,攪拌均勻，濾過并補(bǔ)加水至全量；60°C滅菌6小時。
[0030] 本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的方案是：所述的步驟中：
[0031] 步驟（1)中，羥丙甲纖維素在攪拌下加入70-80°C熱水，攪拌數(shù)分鐘待分散均勻 后，加入適量的水，攪拌使其溶解；
[0032] 步驟（2)中，地氯雷他定溶解在的丙二醇中；
[0033] 步驟（3)中，將枸櫞酸、枸櫞酸鈉、EDTA_2Na、苯甲酸鈉、羥丙基-β -環(huán)糊精、磺丁 基-β -環(huán)糊精加入適量的水中，攪拌使溶解，加入蔗糖攪拌使其溶解；
[0034] 步驟⑷中，將步驟（1)、⑵在攪拌中緩慢加入步驟⑶中，使溶液澄清，再加入 薄荷腦、涼味劑3,攪拌均勻，濾過并補(bǔ)加水至全量；60°C滅菌6小時。
[0035] 本發(fā)明的最大優(yōu)點(diǎn)是：很好的解決了地氯雷他定液體制劑尤其是含蔗糖量很高的 糖漿劑出現(xiàn)粉紅色的問題；解決的途徑為：除了適宜的PH外，還要在糖漿劑中加入多種組 合的穩(wěn)定劑，使糖漿劑達(dá)到一個最優(yōu)的平衡狀態(tài)，避免了蔗糖的水解，同時抑制了蔗糖中還 原糖對地氯雷他定降解作用，從而達(dá)到地氯雷他定蔗糖在長時間貯藏中不會出現(xiàn)粉紅色效 果；它具有能夠在長時間貯藏中不會出現(xiàn)粉紅色，制劑降解雜質(zhì)得到很好的改善，穩(wěn)定性大 大提高，兒童服用更安全等特點(diǎn)。
【附圖說明】
[0036] 圖1為原料丙二醇溶液HPLC圖譜（0· 5mg/ml)。
[0037] 圖2為原料丙二醇溶液（0· 5mg/ml)，在高溫60°C，10天后HPLC圖譜。
[0038] 圖3為本發(fā)明所述對比例1滅菌后的HPLC圖譜。
[0039] 圖4為本發(fā)明所述對比例1未滅菌后的HPLC圖譜。
[0040] 圖5為本發(fā)明所述對比例2滅菌后的HPLC圖譜。
[0041] 圖6為本發(fā)明所述對比例2未滅菌后的HPLC圖譜。
[0042] 圖7為本發(fā)明所述對比例3滅菌后的HPLC圖譜。
[0043] 圖8為本發(fā)明所述對比例3未滅菌后的HPLC圖譜。
[0044] 圖9為本發(fā)明所述實(shí)施例1滅菌后的HPLC圖譜。
[0045] 圖10為本發(fā)明所述實(shí)施例1加速6個月后的HPLC圖譜。
[0046] 圖11為本發(fā)明所述實(shí)施例2滅菌后的HPLC圖譜。
[0047] 圖12為本發(fā)明所述實(shí)施例2加速6個月后的HPLC圖譜。
[0048] 圖13為本發(fā)明所述實(shí)施例3滅菌后的HPLC圖譜。
[0049] 圖14為本發(fā)明所述實(shí)施例3加速6個月后的HPLC圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0050] 下面將結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作詳細(xì)的介紹：本發(fā)明所述的一種地氯雷他定的糖漿 制劑，該糖漿制劑主要由地氯雷他定、蔗糖、PH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑以及矯味或防腐劑組成，其中 所述的地