包含與膠質(zhì)和/或明膠聯(lián)合的產(chǎn)生胞外多糖細(xì)菌菌株的醫(yī)療裝置用組合物的制作方法
【專利說明】包含與膠質(zhì)和/或明膠聯(lián)合的產(chǎn)生胞外多糖細(xì)菌菌株的醫(yī) 療裝置用組合物
[0001] 本發(fā)明涉及一種醫(yī)療裝置用組合物，所述組合物包含特定的粘膜粘附膠 凝復(fù)合物，其由與植物膠質(zhì)（gum)和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的細(xì)菌來源的 EPS(exopolysaccharides，胞外多糖）構(gòu)成，所述細(xì)菌來源的EPS由特別選定的菌株在胃腸 道中原位產(chǎn)生。所述復(fù)合物能夠確立遍布整個(gè)胃腸道的完整的機(jī)械式屏障作用，并能夠用 作用于預(yù)防和治療與由粘液產(chǎn)生低導(dǎo)致的胃腸區(qū)屏障作用缺陷相關(guān)的所有病變的藥物，例 如，作為非限制性實(shí)例，所述病變?yōu)槟c通透性（intestinalpermeability)和細(xì)菌移位。
[0002] 已經(jīng)知道，細(xì)菌通常（例如，屬于嗜熱鏈球菌（Streptococcusthermophilus)物 種的細(xì)菌）對(duì)胃液敏感，并且其到達(dá)胃腸道中的濃度減少且?guī)缀鯖]有活力。
[0003] 此外，已經(jīng)知道，當(dāng)腸粘膜發(fā)炎或當(dāng)腸壁上存在極少粘液時(shí)，致病性細(xì)菌更容易襲 擊并穿透腸粘膜。
[0004]因此，仍存在能夠以充分?jǐn)?shù)量和良好的活力狀態(tài)保存菌株的需求，所述菌株例如 為屬于嗜熱鏈球菌種的細(xì)菌，所述菌種已存在于腸道的菌群中并在腸道中攜帶。此外，仍存 在以消除、降低或至少抵抗致病性細(xì)菌作用的方式保護(hù)腸粘膜的需求。
[0005] 本發(fā)明的主題涉及一種醫(yī)療裝置用組合物，所述組合物具有如所附獨(dú)立權(quán)利要求 中所限定的特征。
[0006] 本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式由下面的詳細(xì)描述將變得更加清楚，并在所附權(quán)利要求中 要求被保護(hù)。
[0007] 本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，開發(fā)下述組合物或醫(yī)療裝置（醫(yī)療裝置用組合物）是有用的， 所述組合物或醫(yī)療裝置包含與植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的細(xì)菌來源的膠質(zhì) (具體而言，是胞外多糖（EPS))或者由其構(gòu)成，所述細(xì)菌來源的膠質(zhì)系在所述植物膠質(zhì)和/ 或動(dòng)物和/或植物明膠存在下由胃腸道中的所述細(xì)菌原位產(chǎn)生。所述由本發(fā)明的益生菌菌 株與植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠一起直接產(chǎn)生的細(xì)菌膠，能夠以消除、降低或至少 抵抗對(duì)粘膜本身有害的致病性細(xì)菌作用的方式保存和保護(hù)腸粘膜。
[0008] 具體而言，本發(fā)明涉及一種組合物或醫(yī)療裝置（醫(yī)療裝置用組合物），所述組合物 或醫(yī)療裝置（醫(yī)療裝置用組合物）包含與植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的細(xì)菌 來源的膠質(zhì)或者由其構(gòu)成，所述細(xì)菌來源的膠質(zhì)具體而言是胞外多糖，由胃腸道中的所述 細(xì)菌原位產(chǎn)生。
[0009] 本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種形成特定粘膜粘附膠凝復(fù)合物的方法，所述復(fù)合物由與植 物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的細(xì)菌來源的EPS(胞外多糖）構(gòu)成，所述細(xì)菌來源 的EPS由特別選定的細(xì)菌菌株在胃腸道中原位產(chǎn)生。
[0010] 本發(fā)明的主題涉及一種特定的粘膜粘附膠凝復(fù)合物，所述復(fù)合物由與植物膠質(zhì)和 /或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的細(xì)菌來源的EPS(胞外多糖）構(gòu)成，所述細(xì)菌來源的EPS由 特別選定的細(xì)菌菌株在胃腸道中原位產(chǎn)生，如所附權(quán)利要求所要求保護(hù)的，所述復(fù)合物用 于優(yōu)選在腸道滲透性和細(xì)菌移位的情況下，用作預(yù)防和治療與由粘液產(chǎn)生低導(dǎo)致的胃腸區(qū) 屏障作用缺陷相關(guān)的所有病變的藥物。
[0011] 簡(jiǎn)潔起見，在本發(fā)明的上下文中，組合物或醫(yī)療裝置（醫(yī)療裝置用組合物）將在本 說明書其余部分中統(tǒng)稱為"本發(fā)明的組合物"。
[0012] 本發(fā)明的組合物包含與植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的至少一種益生 菌菌株或者由其構(gòu)成，所述益生菌菌株為胞外多糖（簡(jiǎn)寫為EPS)的產(chǎn)生者。
[0013] 所述產(chǎn)EPS菌株中的至少一種菌株選自包括屬于鏈球菌屬（Streptococcus)、乳 桿菌屬（Lactobacillus)和雙歧桿菌屬（Bifidobacteria)的菌株的組。優(yōu)選的是，所述 至少一種菌株選自下述組，所述組包括屬于嗜熱鏈球菌（Streptococcusthermophilus)、 植物乳桿菌（Lactobacillusplantarum)、鼠李糖乳桿菌（Lactobacillusrhamnosus)、 戊糖乳桿菌（Lactobacilluspentosus)、嗜酸乳桿菌（Lactobacillusacidophilus)、 短乳桿菌（Lactobacillusbrevis)、羅伊氏乳桿菌（Lactobacillusreuteri)、短雙歧 桿菌（Bifidobacteriumbreve)、兩歧雙歧桿菌（Bifidobacteriumbifidum)、乳雙歧桿 菌（Bidifobacteriumlactis)、發(fā)酵乳桿菌（Lactobacillusfermentum)和德氏乳桿菌 (Lactobacillusdelbrueeckii)物種的益生菌菌株，或者由其組成。
[0014] 所述至少一種細(xì)菌菌株選自下組，所述組包括屬于嗜熱鏈球菌、植物乳桿菌或鼠 李糖乳桿菌物種的益生菌菌株，或者由其組成。所述益生菌菌株必須是胃腸道中的原位EPS 產(chǎn)生者。
[0015] 有利的是，所述產(chǎn)EPS菌株屬于嗜熱鏈球菌物種。
[0016] 本發(fā)明的組合物包含與植物膠質(zhì)植物膠和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的一種或 兩種或三種或四種選自所述菌株中的產(chǎn)EPS益生菌菌株，或者由其構(gòu)成。
[0017] 本發(fā)明的組合物包含與植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的一種或兩種或 三種或四種產(chǎn)EPS益生菌菌株或者由其構(gòu)成，所述產(chǎn)EPS益生菌菌株選自下述組，所述組包 括屬于嗜熱鏈球菌、植物乳桿菌或鼠李糖乳桿菌種的益生菌菌株或者由其組成。
[0018] 有利的是，所述一種或兩種或三種或四種產(chǎn)EPS細(xì)菌菌株屬于嗜熱鏈球菌物種。
[0019] 包含與植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠聯(lián)合的兩種或三種或四種細(xì)菌菌株的 混合物的實(shí)施方式也是本發(fā)明的一部分，所述菌株選自屬于嗜熱鏈球菌和/或植物乳桿菌 和/或鼠李糖乳桿菌種的益生菌菌種。
[0020] 膠質(zhì)是粉末或薄片形式的脫水或凍干或干燥的材料，其一旦與水接觸則產(chǎn)生在水 中的膠質(zhì)凝膠（含水凝膠）或膠質(zhì)明膠。，可以有效使用已經(jīng)準(zhǔn)備的凝膠或明膠。
[0021] 所使用的膠質(zhì)均是允許用在食品補(bǔ)充劑和醫(yī)療裝置中的口服用膠質(zhì)。
[0022] 在一個(gè)實(shí)施方式中，植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠選自下述組，所述組包 括蘆薈、庫拉索蘆薈（庫拉索蘆薈--AloebarbadensisMiller，是蘆薈科家族的一種植 物）、木立蘆薈、藻酸鹽/酯、木葡聚糖（或木糖凝膠（xylogels))、鞣酸鹽/酯、明膠鞣酸鹽 /酯、角叉菜膠、果膠、瓊脂和塔拉膠，或者由其組成。
[0023] 有利的是，植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠選自下述組，所述組包括木立蘆 薈、明膠鞣酸鹽/酯和塔拉膠，或者由其組成。
[0024] 在一個(gè)實(shí)施方式中，對(duì)明膠鞣酸鹽/酯（明膠與鞣酸的復(fù)合物）進(jìn)行了使用，其通 過機(jī)械手段起到保護(hù)發(fā)炎腸粘膜的作用。明膠鞣酸鹽/酯形成蛋白來源的粘膜粘附保護(hù) 膜，其保護(hù)腸粘膜。但是，從其攝入時(shí)間至其到達(dá)其腸中目的地的時(shí)間，植物膠質(zhì)和/或動(dòng) 物或植物明膠在其由胃送至腸的同時(shí)進(jìn)行了緩慢但不可避免的降解。膠質(zhì)降解并失去其恢 復(fù)腸壁生理功能的功效。
[0025] 該降解是多種因素造成的，例如pH、酶、內(nèi)源性菌群的攻擊、胃十二指腸屏障的作 用和稀釋作用。實(shí)際上來說，存在隨著明膠鞣酸鹽/酯通過胃腸道而漸進(jìn)地發(fā)生的功效損 失，這也是酸、膽汁鹽、胰液和酶攻擊的結(jié)果。當(dāng)明膠鞣酸鹽/酯到達(dá)結(jié)腸時(shí)，其部分降解， 由此保護(hù)腸壁免受能夠借助其鞭毛透過腸壁的致病性細(xì)菌的作用較低。
[0026] 本申請(qǐng)人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一方面由本發(fā)明的菌株（選自下述組，所述組包括屬于嗜熱 鏈球菌、植物乳桿菌或鼠李糖乳桿菌物種的益生菌菌株，或者由其組成）原位產(chǎn)生的細(xì)菌 來源的膠質(zhì)，和另一方面的植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠，各自具有其所擁有的作用 并且它們彼此互補(bǔ)。
[0027] 第一作用是植物膠質(zhì)和/或動(dòng)物和/或植物明膠所起的膠凝作用，其在胃中最大 (最大保護(hù)）并在結(jié)腸中達(dá)到最小，原因在于降解和隨之而來的保護(hù)發(fā)炎腸粘膜的作用的 損失。
[0028] 第二作用是細(xì)菌來源的膠質(zhì)特別是由本發(fā)明的菌株原位產(chǎn)生的胞外多糖（EPS) 所起的保護(hù)作用，所述菌株選自下述組，所述組包括屬于嗜熱鏈球菌、植物乳桿菌或鼠李糖 乳桿菌物種的益生菌菌株，或者由其組成。該第二作用在胃中最小并在結(jié)腸中最大，其中活 著并有活力并以高濃度到達(dá)的本發(fā)明的細(xì)菌原位產(chǎn)生EPS。
[0029]加在一起，這兩種互補(bǔ)作用確保了對(duì)于胃（由于植物膠和/或動(dòng)物和/或植物明 膠）和胃腸道（由于細(xì)菌來源的膠質(zhì)）中細(xì)菌感染的完全覆蓋。
[0030] 本發(fā)明的主題涉及一種組合物或醫(yī)療裝置（醫(yī)療裝置用組合物），其用作用于預(yù) 防和治療與由粘液產(chǎn)生低導(dǎo)致的胃腸區(qū)屏障作用缺陷相關(guān)的所有病變的藥物。
[0031] 本發(fā)明的組合物能夠恢復(fù)由于胃腸道中粘膜保護(hù)不充分而喪失的的屏障作用。
[0032] 本發(fā)明的組合物能夠預(yù)防和治療胃腸道感染、發(fā)炎和紊亂、致病性細(xì)菌、念珠菌病 和腸通透性。
[0033] 本發(fā)明的組合物能夠形成特定的粘膜粘附膠凝復(fù)合物，所述復(fù)合物由細(xì)菌來源的 EPS(胞外多糖）（由以下指定的選定菌株產(chǎn)生，具體屬于嗜熱鏈球菌物種，例如嗜熱鏈球菌 ST10-DSM25246、嗜熱鏈球菌（Y04)DSM16592,或其重量比為1:2?2:1、優(yōu)選1:1的混合 物）和塔拉膠（一種植物來源的多糖）構(gòu)成。所述膠凝復(fù)合物能夠確立遍布整個(gè)胃腸道的 機(jī)械式屏障作用。
[0034]由于膠凝劑塔拉膠的存在，本發(fā)明的組合物能夠憑借其觸變特性在攝入后數(shù)分鐘 內(nèi)形成水凝膠，并且能夠由此在胃腸道的第一部分中形成抵抗致病性細(xì)菌及具有促炎作用 的代謝產(chǎn)物的機(jī)械式屏障作用。該屏障作用因胞外多糖（EPS)的存在而實(shí)現(xiàn)并遍布整個(gè)長(zhǎng) 度的胃腸道，所述胞外多糖由屬于以下所指定的嗜熱鏈球菌物種的益生菌菌株原位產(chǎn)生， 所述嗜熱鏈球菌物種例如為嗜熱鏈球菌ST10、嗜熱鏈球菌Y004或其混合物，其起到通過獨(dú) 有的機(jī)械的自我調(diào)整機(jī)制提高周圍環(huán)境粘性的作用。上述細(xì)菌的攝入向人體腸道傳送了具 有膠凝活性的分子源，因而起到與塔拉膠完全互補(bǔ)的作用。上述粘膜粘附膠凝復(fù)合物具有 需要考慮的革新的性質(zhì)：在其腸道轉(zhuǎn)運(yùn)過程中，塔拉膠（如植物來源的所有膠質(zhì)）由常駐微 生物群逐漸降解，使得其機(jī)械地抵抗膠凝的能力被漸進(jìn)地減小。植物膠質(zhì)作用的逐漸降低 被例如由菌株ST10和/或Y004產(chǎn)生的胞外多糖（EPS)在腸腔中釋放的逐漸增加而有效補(bǔ) 償，這體現(xiàn)了其首要的在回腸中和在結(jié)腸中的特定特性。結(jié)果，塔拉膠與胞外多糖（EPS)的 協(xié)同組合確保了膠凝分子存在于胃腸道的整個(gè)長(zhǎng)度中，由此最大化并優(yōu)化了產(chǎn)物的機(jī)械屏 障作用。親水性凝膠在器官內(nèi)腔中的存在、產(chǎn)生和停留可以因此而首次被認(rèn)為真正實(shí)現(xiàn)，具 有其中植物膠質(zhì)的作用最大化的第一區(qū)和其中胞外多糖（EPS)的作用最大化的第二區(qū)。
[0035] 在一個(gè)實(shí)施方式中，細(xì)菌菌株選自包含下述菌株或者由其組成的組：
[0036]-嗜熱鏈球菌DSM16590 (Y02)，2004年7月20日由德國(guó)保