專利名稱：治療眼部感染的噁唑烷酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及本發(fā)明涉及一種用已知可藥用噁唑烷酮(oxazolidinone)類抗菌劑治療多種眼部感染的方法。
2．現(xiàn)有技術(shù)美國(guó)專利5,164,510、5,231,188、5,565,571、5,652,238、5,688,792、5,698,574和5,627,181均公開了所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的噁唑烷酮類抗生素。
美國(guó)專利5,688,792公開了可以經(jīng)口服、非腸道或局部給藥的多種噁唑烷酮類抗生素。局部應(yīng)用是通過凝膠或霜?jiǎng)┵x形劑。
在視覺和眼科學(xué)研究協(xié)會(huì)于1997年5月11-16日給出的許多簡(jiǎn)報(bào)和文獻(xiàn)中提出了許多證據(jù)表明耐藥微生物正在成為嚴(yán)重的問題。
《眼科學(xué)評(píng)論》(Review of Ophthalmology),94(1997年1月)公開了滿足眼用目的的抗菌劑/抗生素。它公開為“重要武器”的局部抗生素是萬古霉素，但它難以被接受。該文獻(xiàn)進(jìn)一步公開了其它抗菌劑如兩種氟喹諾酮類化合物，環(huán)丙氟哌酸和氧氟沙星，以及其它藥物如頭孢菌素類和氨基糖甙類藥物。似乎盡管所選擇的藥物是氟喹諾酮類，但需要更有效的藥物，因?yàn)榉Z酮具有重新迅速產(chǎn)生耐藥的缺陷。
《實(shí)驗(yàn)眼科學(xué)和視覺科學(xué)》(The Investigative Ophthalmology& Visual Science),37(3)摘要4060-B846和4056-B842(1996)皆公開稱，雖然在二十世紀(jì)八十年代末期至九十年代早期間環(huán)丙氟哌酸在革蘭氏陽(yáng)性微生物中無耐藥性，但在九十年代中期這種耐藥性已明顯發(fā)展。
《實(shí)驗(yàn)眼科學(xué)和視覺科學(xué)》，39(4)摘要4951-B70和4950-B701(1998)皆公開了由于在眼科感染中廣泛應(yīng)用光譜抗生素導(dǎo)致金黃色葡萄球菌(S.aureus)的敏感性降低(耐藥性提高)的問題。這使醫(yī)生更加難于治療眼部感染。
發(fā)明概述本發(fā)明公開了一種在需治療的有用溫血哺乳動(dòng)物中治療眼部感染的方法，其中包括局部給予眼科學(xué)上有效量的噁唑烷酮。
發(fā)明詳述本發(fā)明所述的方法是一種在需此治療的有用溫血哺乳動(dòng)物中治療眼部感染的方法，其包括局部給予眼科學(xué)上有效量的噁唑烷酮。
公開了多種噁唑烷酮類抗生素的美國(guó)專利5,688,792指出它們可以經(jīng)口服、非腸道或局部給藥。有許多抗菌劑可局部應(yīng)用，但在用于治療眼部細(xì)菌感染時(shí)從眼科學(xué)上說毒性很高。
屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的有用溫血哺乳動(dòng)物包括人，寵物如狗、貓和具有商業(yè)重要性的哺乳動(dòng)物如馬、牛、豬。優(yōu)選所述哺乳動(dòng)物是人、狗或貓；更優(yōu)選人。
本發(fā)明的噁唑烷酮是已知的，參見實(shí)施例1至5(噁唑烷酮類化合物)。優(yōu)選所述噁唑烷酮選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙酰基)-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺，(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽；更優(yōu)選噁唑烷酮選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，
(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。特別優(yōu)選噁唑烷酮是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
眼部感染在本發(fā)明中是指通過葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌引起的結(jié)膜感染(結(jié)膜炎)，和相同生物引起的角膜炎癥(角膜炎)和角膜潰瘍。細(xì)菌性結(jié)膜炎是感染性結(jié)膜炎的最常見形式，而細(xì)菌性角膜炎占全部細(xì)菌性角膜感染的65-90％。適宜的眼部感染是細(xì)菌性角膜炎和細(xì)菌性結(jié)膜炎。
利用本發(fā)明噁唑烷酮治療的可引起眼部感染的革蘭氏陽(yáng)性微生物包括葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬、衣原體和奈瑟球菌屬。優(yōu)選的微生物是葡萄球菌、鏈球菌或腸球菌。更優(yōu)選由葡萄球菌和/或鏈球菌引起的感染。這些菌屬中的重要菌種是金黃色葡萄球菌、綠色鏈球菌、表皮葡萄球菌和肺炎鏈球菌。本發(fā)明的噁唑烷酮類化合物也可以治療由厭氧菌如脆弱擬桿菌引起的革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性感染。
眼部感染是利用藥物制劑通過將預(yù)定噁唑烷酮類化合物直接給藥至眼部來治療，所述藥物制劑包括溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、乳液、混懸液和緩釋制劑。?yōu)選所述藥物制劑是溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、乳液和混懸液；更?yōu)選眼科藥物制劑是溶液。用于治療眼部感染的噁唑烷酮類化合物所優(yōu)選的眼科學(xué)上有效量是約0.3％至約20％，更優(yōu)選的眼科學(xué)上有效量是約0.5％至約18％。特別優(yōu)選的眼科學(xué)上有效量是約6％至約16％。噁唑烷酮應(yīng)該以藥物制劑每天給藥2至4次共達(dá)7至10天或直至感染消失為止。優(yōu)選如果含有噁唑烷酮的眼科藥物制劑每次能以約0.03至約2.0ml給藥。更優(yōu)選如果能夠以約0.05(約1滴)至約0.25ml(約5滴)給藥。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO96/06581公開了一種治療用液體容器，其帶有至少一個(gè)足夠直徑的開口，并且其中液體在充分的壓力下排放出溶液呈離散噴射液和/或液滴。這些已知治療液體容器適用于含有噁唑烷酮類化合物的給藥。插入物也適用于噁唑烷酮類化合物溶液對(duì)眼睛給藥。
在本發(fā)明的方法中，噁唑烷酮類化合物可以單獨(dú)應(yīng)用，或彼此聯(lián)合應(yīng)用。此外，它們可以以和其它抗菌劑的組合物應(yīng)用。而且，在本發(fā)明感染的治療中噁唑烷酮類化合物可以與非抗菌劑一起應(yīng)用。
給藥的精確劑量和頻率取決于具體所用的噁唑烷酮，被治療的特定病癥，被治療病癥的嚴(yán)重程度，特定患者的年齡、體重和一般身體情況，其它可考慮的個(gè)體醫(yī)療情況為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知且可以通過測(cè)量患者血液中的噁唑烷酮的血藥水平或濃度和/或患者對(duì)具體被治療病癥的反應(yīng)而準(zhǔn)確測(cè)定。
定義下文對(duì)術(shù)語的定義和解釋適用于本申請(qǐng)整個(gè)文本，包括說明書和權(quán)利要求書。
所有溫度是指攝氏度。
THF是指四氫呋喃。
DMF是指二甲基甲酰胺。
鹽水是指飽和氯化鈉水溶液。
層析(柱和快速層析)是指表示化合物的純化/分離(載體，洗脫劑)。應(yīng)理解，合并適當(dāng)?shù)募?jí)分且濃縮，得到預(yù)期化合物。
醚使二乙醚。
TLC是指薄層層析。
當(dāng)使用溶劑對(duì)時(shí)，所用溶劑的比率是體積/體積比(v/v)。
當(dāng)使用固體在溶劑中的溶解度時(shí)，固體對(duì)溶劑的比率是重量/體積(wt/v)。
“藥學(xué)上可接受”是指從藥理學(xué)/毒理學(xué)的觀點(diǎn)看其性質(zhì)和/或物質(zhì)可以被患者接受，并且從物理/化學(xué)觀點(diǎn)看對(duì)于有關(guān)組合物、制劑、穩(wěn)定性、患者接受性和生物利用度可以為制藥化學(xué)家接受的那些。
噁唑烷酮類化合物是指本發(fā)明實(shí)施例1至5的化合物。
實(shí)施例無需進(jìn)一步精心考慮，確信所屬領(lǐng)域技術(shù)人員可以利用上述說明以最充分程度實(shí)施本發(fā)明。下列實(shí)施例詳細(xì)描述了如何制備不同的化合物和/或進(jìn)行本發(fā)明的不同方法，且僅僅是作舉例說明，不以任何方式限制上述公開內(nèi)容。那些所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將由這些方法迅速認(rèn)識(shí)到適當(dāng)?shù)淖兓绞?，如反?yīng)物和反應(yīng)條件和工藝。實(shí)施例1 (S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺是已知化合物，參見美國(guó)專利5652238的實(shí)施例1。實(shí)施例2 (S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺是已知化合物，參見美國(guó)專利5688792的實(shí)施例5。實(shí)施例3 N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺是已知化合物，參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/27188(實(shí)施例4)。
將1-叔-丁氧基羰基-3-氧代-哌嗪(21.6g)溶解在干DMF(500ml)中且加入叔丁醇鉀(24.2g)。在20-25℃下攪拌該混合物30分鐘，隨后加入1-(4-甲基苯基磺酰氧基)-2-氟乙烷(《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》23(9)，985-90(1980),25.9g)且在相同溫度下連續(xù)攪拌24小時(shí)。除去溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水中分配。有機(jī)相用水洗滌且濃縮。將殘余物溶解在異丙醇中且用異己烷稀釋生成沉淀，通過過濾除去沉淀。將混合物層析(硅膠；用梯度液洗脫，異己烷中極性增高，自0至50％異丙醇)，得到1-叔-丁氧基羰基-4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪。
將1-叔-丁氧基羰基-4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪(6.65g)溶解在二氯甲烷(500ml)中，在冰浴中冷卻且加入三氟乙酸(150ml)。將該混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。除去溶劑，得到粗產(chǎn)物，將其溶解在最小體積的乙酸乙酯中。緩慢加入乙醚引起1-(2-氟乙基)-2-氧代哌嗪的單三氟乙酸鹽沉淀。
將1-(2-氟乙基)-2-氧代哌嗪三氟乙酸(6.1g)溶解在乙腈(100ml)中。向混合物中加入N,N-二異丙基乙基胺(13ml)，隨后加入3,4-二氟硝基苯(3.39g)，將混合物加熱回流18小時(shí)。除去溶劑且將殘余物層析(硅膠；用梯度液洗脫，二氯甲烷中極性增高，自0至4％甲醇)，得到3-氟-4-(4-{2-氟乙基}-3-氧代哌嗪-1-基)硝基苯。
將3-氟-4-(4-{2-氟乙基}-3-氧代哌嗪-1-基)硝基苯(4.35g)溶于乙酸乙酯(250ml)和DMF(5ml)的混合物中，用氬氣沖洗該混合物。加入鈀(10％炭載，200mg)，在常壓下氫化該混合物。當(dāng)停止吸收氣體時(shí)，經(jīng)硅藻土過濾該混合物且除去溶劑。殘余物溶于乙酸乙酯中，用水洗滌2次，用硫酸鎂干燥且除去溶劑，得到5-氨基-2-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]氟苯，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
氬氣下，將5-氨基-2-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]氟苯(2.6g)溶于干燥二氯甲烷(50ml)中。加入吡啶(1.03ml)，將該混合物冷卻至-20℃。加入氯甲酸芐酯(1.6ml)且將該混合物在-20℃下攪拌10分鐘，隨后令溫度在1.5小時(shí)內(nèi)升高至20-25℃。除去溶劑并將殘余物溶解在二氯甲烷中，用碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥和除去溶劑后，將殘余物層析(硅膠；用梯度液洗脫，二氯甲烷中極性增高，自0至5％甲醇)，得到5-芐氧基羰基氨基-2-(4-[2-氟乙基]-3-氧代哌嗪-1-基)氟苯。
叔丁醇鋰溶液是通過在-10℃在氬氣下將叔丁基鋰(1.6M存在于己烷中，2.9ml)加入到叔丁醇在無水THF(10ml)中的攪拌溶液內(nèi)而制備。將其冷卻至-70℃后，加入5-芐氧基羰基氨基-2-(4-[2-氟乙基]-3-氧代哌嗪-1-基)氟苯(1.5g)在干燥THF(15ml)中的溶液。10分鐘后，向所得混合物中加入存在于干燥THF(15ml)中的(R)-縮水甘油基丁酸酯(0.67g)，且在-70℃下連續(xù)攪拌15分鐘，隨后使溫度在16小時(shí)內(nèi)升高至20-25℃。加入甲醇(10ml)，隨后是飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)和水(10ml)。分離有機(jī)相且提取到乙酸乙酯(3×25ml)中，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。除去溶劑，殘余物通過層析(硅膠；用梯度液洗脫，二氯甲烷中極性增高，自0至3％甲醇)純化，得到(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮。
將(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基)-5-羥甲基噁唑烷-2-酮(0.8g)溶解在吡啶(15ml)中且將該混合物冷卻至0℃。向混合物中加入三乙胺(0.38ml)和甲磺酰氯(0.19ml)，20-25℃下連續(xù)攪拌2小時(shí)。除去溶劑且將殘余物溶解在二氯甲烷中，用水、鹽水洗滌，用硫酸鎂于燥且濃縮。所得殘余物用乙醚研制，得到(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基)-5-(甲磺酰氧基甲基)噁唑烷-2-酮(0.76g)，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
將(5R)-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]-5-(甲磺酰氧基甲基)噁唑烷-2-酮(719mg)溶解在干燥DMF(15ml)中且向該混合物中加入疊氮化鈉(647mg)。將該混合物在80℃下加熱6小時(shí)且濃縮至干。將所得殘余物溶解在乙酸乙酯中，用水洗滌2次，硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到(5R)-5-疊氮甲基-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基)噁唑烷-2-酮(413mg)，其無需進(jìn)一步純化即可使用。
將(5R)-5-疊氮甲基-3-(3-氟-4-[4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基]苯基)噁唑烷-2-酮(360mg)溶解在干燥DMF(20ml)中且向混合物中吹入氬氣。加入鈀(10％炭載，72mg)，隨后加入乙酸酐(0.17ml),20-25℃下在限制在氣球內(nèi)的氫氣下攪拌該混合物3小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾混合物，濃縮至干且在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)提取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥且濃縮。將殘余物層析(硅膠；梯度液洗脫，極性增高自0至2.5％甲醇/二氯甲烷)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分并濃縮，得到標(biāo)題化合物。實(shí)施例4 (S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺是已知化合物，參見美國(guó)專利5698574(實(shí)施例124)。實(shí)施例5 (S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽按照美國(guó)專利5627181的實(shí)施例36和52的一般方法且沒有實(shí)質(zhì)改變地采用4-吡啶基加合物來制備。實(shí)施例6 細(xì)菌性角膜炎一名32歲男子主訴眨眼時(shí)眼睛疼痛且視覺模糊。經(jīng)檢查，醫(yī)生認(rèn)為角膜似乎比正常角膜透明性差且在其表面實(shí)際存在潰瘍。診斷為細(xì)菌致病的感染性角膜炎，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)也證實(shí)該診斷。醫(yī)生開了處方10％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺溶液，并且規(guī)定患者在眼睛表面滴3-5滴該溶液，每天四次共7天。實(shí)施例7 細(xì)菌性結(jié)膜炎一名10歲女子主訴眼瞼變紅和腫脹并且在眼睛上存在干擾視覺的粘液樣分泌物。診斷為結(jié)膜炎，醫(yī)生開了處方含12％的(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺的噁唑烷酮溶液，并且規(guī)定患者在眼睛表面滴3滴該溶液，每天3次共10天。
權(quán)利要求
1．一種在需此治療的有用溫血哺乳動(dòng)物中治療眼部感染的方法，其中包括局部給予眼科學(xué)上有效量的噁唑烷酮。
2．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述有用溫血哺乳動(dòng)物是人。
3．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述有用溫血哺乳動(dòng)物是狗或貓。
4．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述噁唑烷酮選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，N-((5S)-3-(3-氟-4-(4-(2-氟乙基)-3-氧代哌嗪-1-基苯基)-2-氧代噁唑烷-5-基甲基)乙酰胺，(S)-N-[[3-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，和(S)-N-[[3-[5-(4-吡啶基)吡啶-2-基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽。
5．按照權(quán)利要求4所述的治療眼部感染的方法，其中所述噁唑烷酮選自(S)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(羥基乙?；?-1-哌嗪基]-苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
6．按照權(quán)利要求5所述的治療眼部感染的方法，其中所述噁唑烷酮是(S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。
7．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述噁唑烷酮是以選自溶液、霜?jiǎng)④浉?、乳液、混懸液和緩釋制劑的藥物制劑給藥。
8．按照權(quán)利要求7所述的治療眼部感染的方法，其中所述噁唑烷酮是以選自溶液、霜?jiǎng)?、軟膏、乳液和混懸液的藥物制劑給藥。
9．按照權(quán)利要求7所述的治療眼部感染的方法，其中所述溶液是在插入物或治療液體容器中給藥。
10．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述噁唑烷酮每天給藥2至4次。
11．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述眼科學(xué)上有效量是約0.3％至約20％。
12．按照權(quán)利要求11所述的治療眼部感染的方法，其中所述眼科學(xué)上有效量是約0.5％至約18％。
13．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述感染是由葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌屬、棒狀桿菌屬、衣原體和奈瑟球菌屬引起。
14．按照權(quán)利要求13所述的治療眼部感染的方法，其中所述感染是由葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌引起。
15．按照權(quán)利要求14所述的治療眼部感染的方法，其中所述感染是由葡萄球菌和鏈球菌引起。
16．按照權(quán)利要求1所述的治療眼部感染的方法，其中所述眼部感染選自細(xì)菌性角膜炎、細(xì)菌性結(jié)膜炎和角膜潰瘍。
17．按照權(quán)利要求16所述的治療眼部感染的方法，其中所述眼部感染為細(xì)菌性角膜炎和細(xì)菌性結(jié)膜炎。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種在需此治療的有用溫血哺乳動(dòng)物中治療眼部感染的方法,其中包括局部給予眼科學(xué)上有效量的噁唑烷酮。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1305374SQ99807427
公開日2001年7月25日 申請(qǐng)日期1999年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月14日
發(fā)明者R·科克蘭, C·W·福德 申請(qǐng)人:法瑪西雅厄普約翰美國(guó)公司