專利名稱：含有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑和甲狀旁腺激素的治療組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及含有選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)和甲狀旁腺激素(PTH)或其生物活性片段的治療組合物，它刺激骨形成、增加骨質(zhì)量和提高PTH的骨康復(fù)效果。本發(fā)明還涉及含有該組合物的藥盒和該組合物在哺乳動(dòng)物，包括人中治療肌與骨骼脆弱，包括骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松骨折、低骨質(zhì)量、脆弱等中的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和甲狀旁腺激素或基生物活性片段的組合物、含有該組合物的藥盒和該組合物在哺乳動(dòng)物，包括人中治療肌與骨骼脆弱，包括骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松骨折、低骨質(zhì)量、脆弱等中的應(yīng)用。
骨質(zhì)疏松是全身性骨疾病，其特征在于低骨質(zhì)量和骨組織變質(zhì)，其結(jié)果是增加骨脆弱和易于骨折。在美國(guó)，該疾病每年影響超過2,500萬人，每年導(dǎo)致超過130萬人骨折，包括每年500,000脊柱骨折、250,000髖骨折和240,000腕骨折。髖骨折是最嚴(yán)重的，其中5-20％患者在1年內(nèi)死亡，超過50％的生存者喪失行為能力。
老人有骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)更大，因而，隨著人口的老化，該問題預(yù)計(jì)將明顯增加。全世界骨折發(fā)生率預(yù)測(cè)在隨后的60年中將增加3倍，人們研究確定在2050年全世界將有450萬人髖骨折。
盡管男性和女性均易受到肌與骨骼脆弱，包括骨質(zhì)疏松，但與男性相比女性有骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)更大。在絕經(jīng)期后女性立即經(jīng)歷骨損失的急速加速。增加骨損失導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的其它因素包括吸煙、酗酒、久坐生活方式和低鈣攝入。
雌激素是避免骨質(zhì)疏松或女性絕經(jīng)后骨損失的選擇的藥物。此外，Black等在EP0605193A1中報(bào)導(dǎo)了雌激素，尤其在口服時(shí)降低了LDL的血漿含量，增加有效高密度脂蛋白(HDL)血漿含量。然而，長(zhǎng)時(shí)間的雌激素治療涉及許多疾病，包括增加了子宮癌、子宮內(nèi)膜癌和可能的乳腺癌的危險(xiǎn)，導(dǎo)致許多女性或者放棄這種治療或者僅在短時(shí)間內(nèi)采用藥物治療。盡管子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)被認(rèn)為可通過同時(shí)使用孕激素降低，但仍涉及與使用雌激素有關(guān)的可能增加的乳腺癌的危險(xiǎn)。最近建議的尋求降低癌危險(xiǎn)的治療制度，例如給藥孕激素和雌激素的組合導(dǎo)致患者經(jīng)歷不可接受的出血。此外，組合孕激素和雌激素似乎減弱了雌激素的血清膽固醇降低效果。與雌激素治療有關(guān)的明顯不合乎需要的副作用支持需要開發(fā)另一種治療骨質(zhì)疏松的方法，該方法具有合乎需要的血清LDL的有效效果，但不產(chǎn)生不良的副作用。
近來已建議許多選擇性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑用于治療骨質(zhì)疏松。據(jù)報(bào)導(dǎo)(Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13 April 16/20,1993,P29),raloxifene,6-羥基-2-(4-羥基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，模仿雌激素對(duì)骨骼和髖骨的有效作用，但不同于雌激素，具有最小的子宮刺激效果[Black,L.J.等，Raloxifene(LY139481Hcl)，預(yù)防骨質(zhì)疏松大鼠骨損失和降低血清膽固醇而不引起子宮肥大，J.Clin.Invest.,1994,93:63-69和Delmas,P.D.等，Raloxifene對(duì)骨質(zhì)疏松的女性骨礦物密度、血清膽固醇濃度和子宮內(nèi)膜的效果，New England Journal of Medicine,1997,337:1641-1647]。
US5254595公開的藥物，例如droloxifene，預(yù)防骨損失，從而降低了骨折的危險(xiǎn)，而沒有雌激素的副產(chǎn)物。然而，單獨(dú)的雌激素和雌激素激動(dòng)劑僅預(yù)期降低約50％的骨折危險(xiǎn)，導(dǎo)致約50％的骨質(zhì)減少女性仍有骨質(zhì)疏松骨折的危險(xiǎn)。
一般轉(zhuǎn)讓的US5552412(列為本文參考文獻(xiàn))公開下式SERM化合物 其中變量如上文中所定義。(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇是口服活性的高效SERM，它預(yù)防骨損失，降低總血清膽固醇和在OVX大鼠中沒有類似雌激素的子宮刺激作用。
Tang等，在成骨的雌性大鼠骨架中恢復(fù)和保持骨骼1．改變骨質(zhì)量和結(jié)構(gòu)，J.Bone Mineral Research 7(9),P1093-1104,1992，公開了用于損失、恢復(fù)和保持(LRM)概念的數(shù)據(jù)，用于逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有骨質(zhì)疏松的實(shí)際探索。LRM概念使用組成代謝藥物以恢復(fù)骨質(zhì)量和骨結(jié)構(gòu)(+相)，隨后切換到具有建立能力的藥物以保持骨質(zhì)量，以保持新骨骼(+/-相)。采用PEG2和risedronate，一種二膦酸酯的大鼠研究以顯示由PEG2引起的大多數(shù)新松骨質(zhì)和骨密質(zhì)在停止PEG2后通過給藥risedronate保持至少60天。
已知PTH在骨質(zhì)減少大鼠骨架中刺激骨形成和恢復(fù)骨質(zhì)量。在卵巢切除(OVX)大鼠中與單獨(dú)的PTH相比，當(dāng)結(jié)合治療PTH和雌二醇時(shí)，進(jìn)一步增加松質(zhì)骨質(zhì)量和結(jié)締性。(Shen等，在卵巢切除大鼠中用雌激素和雌激素加上甲狀旁腺激素的交互治療對(duì)骨架結(jié)構(gòu)和強(qiáng)度的影響，J.ClinicalInvestigation,1995,96:2331-2338)。Shen等還公開了組合和/或依次使用抗再吸收藥物和組成代謝藥物治療骨質(zhì)疏松的數(shù)據(jù)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及藥物組合物，其含有a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
本發(fā)明還涉及如以上段落中所述的藥物組合物，其還含有可藥用的載體或稀釋劑。
本發(fā)明還涉及如概述的前二個(gè)段落中所述的組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
本發(fā)明還涉及如概述的前二個(gè)段落中所述的組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
本發(fā)明還涉及一種稱為方法A的治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥在概述的前四段的任一段中所述的藥物組合物。
在方法A中一種稱為方法B的優(yōu)選方法是其中所述哺乳動(dòng)物患有骨質(zhì)疏松癥。
在方法A中的另一種稱為方法C的優(yōu)選方法是其中所述哺乳動(dòng)物患有骨切開術(shù)、兒童期自發(fā)骨損失或與牙周炎有關(guān)的骨損失。
本發(fā)明還涉及一種稱為方法A1的治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
本發(fā)明尤其涉及一種方法A1的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上同時(shí)給藥。
本發(fā)明還尤其涉及下文稱為方法D的方法A1的方法，其中第二化合物給藥約3個(gè)月至約3年的時(shí)間。
本發(fā)明更尤其涉及方法D的方法，接著給藥第一化合物約3個(gè)月至約3年時(shí)間，在所述該約3個(gè)月至約3年的時(shí)間內(nèi)不給藥第二化合物。
本發(fā)明還更尤其涉及方法D的方法，接著給藥第一化合物的超過約3年的時(shí)間，在所述超過約3年的時(shí)間內(nèi)不給藥第二化合物。
本發(fā)明還涉及一種下文稱為方法E的治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的在概述的前三段的任一段中所述的組合物。
方法E中的優(yōu)選方法是其中提高面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合速率，誘導(dǎo)椎骨骨性接合，提高長(zhǎng)骨伸長(zhǎng)，提高骨移植或長(zhǎng)骨骨折的愈合速率或提高修復(fù)向內(nèi)生長(zhǎng)。
在本發(fā)明的所有方法中，優(yōu)選哺乳動(dòng)物是人或陪伴動(dòng)物。術(shù)語“陪伴動(dòng)物”是指家庭寵物或其它馴養(yǎng)動(dòng)物，如，但不限于，牛、羊、雪貂、豬、馬、家禽、魚、兔子、山羊、狗、貓等。尤其優(yōu)選的陪伴動(dòng)物是狗和貓。
在本發(fā)明的所有方法中，尤其優(yōu)選哺乳動(dòng)物是人。
本發(fā)明還涉及用于治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動(dòng)物的藥盒，包括a．以第一單元?jiǎng)┝啃问降?-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體或稀釋劑；b．以第二單元?jiǎng)┝啃问降募谞钆韵偌に鼗蚱渖锘钚云魏涂伤幱玫妮d體或稀釋劑；和
c．容器。
本發(fā)明尤其涉及在上一段中所述的藥盒，其中所述第一單元?jiǎng)┝啃问胶?-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和第二單元?jiǎng)┝啃问胶屑谞钆韵偌に?-34。
本發(fā)明尤其涉及在上一段中所述的藥盒，其中所述第一單元?jiǎng)┝啃问胶?-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和第二單元?jiǎng)┝啃问胶屑谞钆韵偌に?-38。
在本發(fā)明的所有的組合物、方法和藥盒中，尤其優(yōu)選使用(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽。
短語“有低骨質(zhì)量的疾病”是指其中骨質(zhì)量的水平低于世界衛(wèi)生組織“Assessment of Fracture Risk and its Application to Screening for Postmenopausal Osteopotosis(1994),Report of a World Health Organization Study Group.World Health Organization Technical Series 843”的標(biāo)準(zhǔn)中定義的年齡具體正常值的疾病，還包括兒童期自發(fā)和原發(fā)骨質(zhì)疏松。在骨質(zhì)疏松治療中包括長(zhǎng)期并發(fā)癥，例如脊柱彎曲的預(yù)防或減弱、身高不足、修復(fù)手術(shù)，和前列腺機(jī)能障礙的預(yù)防。還包括增加骨骨折愈合速率和提高成功骨移植的速率，還包括牙周疾病和牙槽骨損失。
短語“有低骨質(zhì)量的疾病”還指已知具有比發(fā)生如上所述的疾病，包括骨質(zhì)疏松的平均機(jī)會(huì)明顯高的哺乳動(dòng)物(例如絕經(jīng)期后女性、年齡超過60歲的男性和用已知由于副作用導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的藥物(例如糖皮質(zhì)激素)治療的人)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到術(shù)語骨質(zhì)量實(shí)際上是指每單位面積的骨質(zhì)量，它有時(shí)(盡管不嚴(yán)格地準(zhǔn)確)稱為骨礦物密度。
用于本說明書和權(quán)利要求書中的短語“生物活性片段”是指母體蛋白質(zhì)的一部分，它在如下實(shí)施例1所述的試驗(yàn)中具有活性。
短語“肌與骨骼脆弱”是指患者具有低骨質(zhì)量和/或低肌肉質(zhì)量身體狀況，包括疾病、病癥和癥狀，例如，但不限于，有低骨質(zhì)量的癥狀、骨質(zhì)疏松、有低肌肉質(zhì)量的癥狀、骨切開術(shù)、兒童期自發(fā)骨損失、與牙周炎有關(guān)的骨損失、面部整容、上頜骨整容、下頜骨整容和骨折后的骨愈合。此外，肌與骨骼脆弱包括所述癥狀，例如新連接的修復(fù)和需要骨向內(nèi)生長(zhǎng)的骨之間的界面。
用于本文的術(shù)語“治療”包括治愈、預(yù)防和減輕治療。
用于本文術(shù)語中的括號(hào)內(nèi)的正號(hào)或負(fù)號(hào)說明由特定立體異構(gòu)體旋轉(zhuǎn)的平面偏振光方向。
本發(fā)明的組合物可包括用于其中的化合物的水合物。
本發(fā)明的藥物組合物和方法比相同劑量的單獨(dú)的如上所述的(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或如上所述的單獨(dú)的甲狀旁腺激素或其生物活性片段獲得的有較高水平的骨質(zhì)量。因此，本發(fā)明的化合物的組合增加骨質(zhì)量，與使用二者中每一種藥劑相比較大程度地降低骨折率。本發(fā)明通過提供組合物和方法對(duì)現(xiàn)有技術(shù)作出重大貢獻(xiàn)，增加和保持骨質(zhì)量，從而預(yù)防、阻滯和/或抑制骨質(zhì)疏松和相關(guān)骨疾病。
由本發(fā)明的說明書和權(quán)利要求書，其它特征和優(yōu)點(diǎn)將是變得清楚。
發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明的第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽，它具有式Ⅰ的結(jié)構(gòu) (-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽如上述引用的一般轉(zhuǎn)讓的US5552412中所述制備。
(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D酒石酸鹽如上一段落中所述制備或如國(guó)際專利申請(qǐng)公開WO97/16434號(hào)(已指定美國(guó))中所述制備，列為本文參考文獻(xiàn)。
本發(fā)明的第二化合物是甲狀旁腺激素(Sigma Chemical Company,3050Spruce Street,St.Louis,Missouri,63103，參見其中的目錄和參考文獻(xiàn))或其生物活性片段，例如由Sigma Chemical Company得到，3050 Spruce Street,St.Louis,Missouri,63103，參見其中的目錄和參考文獻(xiàn)。尤其優(yōu)選的甲狀旁腺是甲狀旁腺激素1-34，這由地址如上的Sigma Chemical Company得到。另一尤其優(yōu)選的甲狀旁腺是甲狀旁腺激素1-38，這由地址如上的SigmaChemical Company得到。
此外，當(dāng)用于本發(fā)明的組合物和方法中的化合物或其可藥用的鹽形成水合物或溶劑化物時(shí)，該水合物或溶劑化物也在本發(fā)明的范圍中。
本發(fā)明的藥物組合物和方法都適合于治療用途，作為藥物它們?cè)诓溉閯?dòng)物，尤其是人中活化骨更新或預(yù)防骨吸收或增加骨形成。由于這些功能與骨質(zhì)疏松和與骨骼有關(guān)的疾病密切相關(guān)，這些組合物由于它們對(duì)骨骼的作用預(yù)防、阻止、抑制或逆轉(zhuǎn)骨質(zhì)疏松。
本發(fā)明的組合物和方法作為藥物在治療哺乳動(dòng)物(例如人)的肌與骨骼脆弱(例如有低骨質(zhì)量或低肌肉質(zhì)量的疾病，包括骨質(zhì)疏松)的作用由本發(fā)明的化合物在如US5552412中所述的常規(guī)試驗(yàn)中的活性說明。本發(fā)明的組合物的作用的其它證據(jù)在如下實(shí)施例1中說明。該試驗(yàn)還提供了一種方法，從而本發(fā)明的化合物的活性可以在本身之間進(jìn)行比較或與其它已知化合物的活性比較。這些比較的結(jié)果用于確定在哺乳動(dòng)物，包括人中治療該疾病的劑量范圍。
本發(fā)明的化合物的給藥可以經(jīng)任何方法，它系統(tǒng)地和/或局部地提供本發(fā)明的組合物的化合物。這些方法包括口服途徑、腸胃外的、十二指腸內(nèi)途徑等。通常本發(fā)明的化合物是口服給藥，但腸胃外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、經(jīng)皮、皮下或髓內(nèi))也可采用，其中口服給藥不適合于緊急目的或其中患者不能咽下藥物的情況。本發(fā)明的兩種不同化合物可同時(shí)或以任何順序依次給藥或含有如上所述的第一化合物和如上所述的第二化合物和可藥用的載體或稀釋劑的單一藥物組合物給藥。
在任何情況下，給藥化合物的數(shù)量和時(shí)間當(dāng)然將取決于所治療的患者、病情的嚴(yán)重程度、給藥的方式和臨床醫(yī)生的判斷。因此，由于患者與患者的變異性，如下給出的劑量?jī)H是指導(dǎo)，醫(yī)生可確定藥物的劑量以獲得醫(yī)生認(rèn)為對(duì)每個(gè)患者合適的活性(例如骨質(zhì)量增加)。在考慮所需的活性程度時(shí)，醫(yī)生必須平衡許多因素，例如骨質(zhì)量起始含量、患者的年齡、先前患的疾病以及患的其它疾病(例如心血管疾病)。例如，給藥(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇可提供心血管效果，尤其對(duì)于絕經(jīng)期后婦女。如下段落提供本發(fā)明的各個(gè)組分的優(yōu)選劑量范圍。
(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的有效劑量為0.0001-100mg/kg/天，優(yōu)選0.001-10mg/kg/天。
甲狀旁腺激素有效劑量為0.0001-10mg/kg/天，優(yōu)選0.001-1.0mg/kg/天。
當(dāng)上述兩種化合物的D-酒石酸鹽或其它可藥用的鹽用于本發(fā)明時(shí)，技術(shù)人員能夠通過計(jì)算鹽形式的分子量和進(jìn)行簡(jiǎn)單的計(jì)算化學(xué)計(jì)量比率計(jì)算有效劑量數(shù)量。當(dāng)甲狀旁腺激素的生物活性片段用于本發(fā)明時(shí)，技術(shù)人員將通過在實(shí)施例1中的試驗(yàn)中比較甲狀旁腺激素和其生物活性片段的活性確定有效劑量數(shù)量。
本發(fā)明的化合物通常以含有至少一種本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽與可藥用的的載體或稀釋劑的藥物組合物形式給藥。因此本發(fā)明的化合物和其可藥用的鹽可以任何常規(guī)口服、腸胃外或經(jīng)皮劑量形式單獨(dú)或一起給藥。當(dāng)單獨(dú)給藥時(shí)，隨后給藥本發(fā)明的其它化合物或其可藥用的鹽。
對(duì)于口服給藥，藥物組合物采取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑等的形式。含有各種賦形劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸鈣的片劑與各種崩解劑，例如淀粉，優(yōu)選馬鈴薯或木薯淀粉和某些復(fù)合硅酸鹽，與粘合劑，例如聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯樹膠一起使用。此外，潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石通常用于片劑用途。類似類型的固體組合物還在軟和硬填充明膠膠囊中用作填料，在這方面優(yōu)選的物質(zhì)包括乳糖或以及高分子聚乙二醇。當(dāng)口服給藥需要含水懸浮液和/或酏劑時(shí)，本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽可與各種增甜劑、香料、著色劑、乳化劑和/或懸浮劑，以及稀釋劑，如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各種組合結(jié)合使用。
對(duì)于腸胃外給藥，可采用在芝麻油或花生油或含水丙二醇中的溶液，以及相應(yīng)水溶性鹽的無菌水溶液。該水溶液如果需要可合適地緩沖，液體稀釋劑首先使得與足夠的鹽水或蔗糖等滲。這些水溶液尤其適用于靜脈內(nèi)、肌個(gè)、皮下和經(jīng)皮注射用途。在這方面，采用的無菌含水介質(zhì)容易地通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)得到。
對(duì)于經(jīng)皮(例如表面)給藥，制備稀釋無菌、含水或部分含水溶液(通常為約0.1％-5％的濃度)、其它類似的上述腸胃外溶液。
用一定量的每個(gè)活性組分制備各種藥物組合物的方法是已知的，或從該公開內(nèi)容對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的，例如參見Remington’sPharmaceutical scienes,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,19th Edition(1990)。
本發(fā)明的藥物組合物可含有0.1％-95％本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽的復(fù)合藥，優(yōu)選1％-70％。在任何情況下，給藥的組合物或制劑將以治療所治療的患者的疾病/癥狀的有效數(shù)量含有一定數(shù)量的本發(fā)明的化合物或其可藥用的鹽。
由于本發(fā)明涉及用兩種可分別給藥的活性組分的組合的治療，因此本發(fā)明還涉及以藥盒形式組合單獨(dú)的藥物組合物。藥盒包括兩種單獨(dú)的藥物組合物(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和甲狀旁腺激素或其生物活性片段。藥盒包括含有各自的組合物的容器，例如分裝的小瓶或分裝的箔盒，然而，各自的組合物還可包含在單一的未分裝的容器中。藥盒一般包括用于給藥各自組分的說明，藥盒形式在各自組分優(yōu)選以不同劑量形式(例如口服和腸胃外)給藥時(shí)是尤其有利的，或當(dāng)需要由臨床醫(yī)生確定復(fù)合藥的單個(gè)組分時(shí)以不同的劑量間隔給藥。
該藥盒的一個(gè)實(shí)例是所謂的發(fā)皰藥包裝，發(fā)皰包裝是包裝工業(yè)已知的，廣泛用于藥物單元?jiǎng)┝啃问?片劑、膠囊等)的包裝。發(fā)皰包裝通常由覆蓋有箔的相對(duì)硬的材料，優(yōu)選透明塑料材料的薄片組成。在包裝過程中，在塑料箔中形成凹穴，凹穴具有所包裝的片劑或膠囊的尺寸和形狀。隨后，將片劑或膠囊放置入凹穴中，相對(duì)硬的材料的薄片在相對(duì)于形成凹穴的方向上在箔表面上相對(duì)于塑料箔密封。結(jié)果片劑或膠囊密封在塑料箔和薄片之間的凹穴中。薄片的強(qiáng)度優(yōu)選應(yīng)使得片劑或膠囊可通過在凹穴上手工加壓，從而在薄片的凹穴位置上形成開口由水皰包裝中取出。片劑或膠囊隨后可經(jīng)所述開口取出。
最好是在插卡上提供記憶幫助，例如以片劑或膠囊附近的編號(hào)形式，從而編號(hào)相應(yīng)于具體在片劑或膠囊應(yīng)被攝取的用藥法的天數(shù)。該記憶幫助的另一實(shí)例是印在卡上的日程表，例如如下“第一周，星期一、星期二、…等…，第二周，星期一，星期二…”等。記憶幫助的其它變化將是顯然的?！叭談┝俊笨梢允窃谝欢ㄌ鞌?shù)內(nèi)服用的單個(gè)片劑或膠囊或若干丸劑或膠囊。同樣SERM的日劑量可以由一個(gè)片劑或膠囊組成，而甲狀旁腺激素或其生物活性片段的日劑量可由若干片劑或膠囊組成。記憶幫助應(yīng)反映這些內(nèi)容。
在本發(fā)明的另一具體實(shí)施方案中，提供按照所需應(yīng)用的次序一次分配日劑量的分配器。優(yōu)選分配器帶有記憶幫助，從而進(jìn)一步有助于按照用藥法用藥。該記憶幫助的實(shí)例是機(jī)械計(jì)數(shù)器，它指出已分配的日劑量的數(shù)目。該記憶幫助的另一實(shí)例是帶有液晶讀出器或可聞提醒信號(hào)的電池提供能量的記憶微片，例如讀出所攝取的上次日劑量數(shù)據(jù)和/或在下一次攝取時(shí)向人提醒。
實(shí)施例1將6.5月齡的S-D雌性大鼠進(jìn)行模擬手術(shù)(n=18)或切除卵巢(OVX)(n=42)，手術(shù)后6天，將9天模擬手術(shù)的大鼠和7只OVX大鼠殺死作為處理前對(duì)照組，而其余的OVX大鼠用PTH(40μg/kg/天，以0.1％牛血清(BAS)溶液皮下注射(s.c.))、(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇(0.1mg/kg/天，在5％乙醇/水中口腔管飼(o.g.))或兩者組合(40μg/kg/天，s.c.注射PTH和0.1mg/kg/天，口腔管飼(o.g.)(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇)處理60天。所有大鼠在尸體解剖前12和2天時(shí)皮下注射10mg/kg鈣黃綠素(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)。用鄰近脛骨干骺端通過標(biāo)準(zhǔn)靜態(tài)和動(dòng)態(tài)組織形態(tài)學(xué)技術(shù)(ParfittA.M.et al.,Bone histomorphometry:Standardization of nomenclature,symbols,and units,J Bone Miner Res 2:595-610,1997)測(cè)定小梁骨體積(TBV,％)、標(biāo)記周長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)(L.Pm,％)、折骨周長(zhǎng)百分?jǐn)?shù)(Oc.Pm,％)、每mm骨表面的折骨數(shù)目(Oc.N)和骨形成速率/骨體積(BFR/BV,％/yr)。根據(jù)已知方法(Meng,X.W.et al.,Temporal expression of the anabolic action of PTH in cancellous boneof ovariectomized rats,J Bone Miner Res 11:421-429,1996)通過切跡試驗(yàn)測(cè)定最初最大負(fù)荷和遠(yuǎn)側(cè)股骨干骺端小梁骨的強(qiáng)直。
研究結(jié)果和討論與模擬的對(duì)照組相比，在60天后OVX大鼠在如下方面導(dǎo)致明顯下降，TBV(-61％)、最初最大負(fù)荷(-73％)和強(qiáng)直(-70％)，在以下方面顯示增加，L.Pm(+78％)、Oc.Pm(+100％)和BFR/BV(+127％)。通過增加骨形成和降低骨吸收，PTH治療恢復(fù)TBV和最初最大負(fù)荷和強(qiáng)直至超過裝假對(duì)照組的水平。與OVX對(duì)照組相比，(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇明顯降低骨形成和骨吸收，沒有明顯增加TBV(+9％)和最初最大負(fù)荷(+82％)。與PTH單獨(dú)治療相比，PTH和(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的結(jié)合治療通過比骨形成更多地降低骨吸收，明顯增加TBV(+24％)和最初最大負(fù)荷(+86％)。當(dāng)與裝假對(duì)照組相比時(shí)，在結(jié)合治療組中TBV和最初最大負(fù)荷明顯增加。與OVX對(duì)照組相比，在用(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇治療的所有大鼠中明顯降低了總血清膽固醇，而在PTH單獨(dú)組中沒有明顯改變。
這些數(shù)據(jù)表示PTH和(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的結(jié)合治療使固定的骨質(zhì)疏松的OVX大鼠同時(shí)恢復(fù)骨質(zhì)量和骨強(qiáng)度，使這些大鼠的近側(cè)脛骨和遠(yuǎn)側(cè)股骨增加松質(zhì)骨。通過與骨形成相比更大地抑制骨吸收(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇提高了PTH的骨恢復(fù)效果。這些結(jié)果清楚地說明在絕經(jīng)期后骨損失的動(dòng)物模型的固定骨質(zhì)疏松骨骼中，組成代謝藥，例如PTH和(-)-順-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇的結(jié)合治療的協(xié)同效果。
應(yīng)理解，本發(fā)明并不限于本文所述的具體實(shí)施方案，但可進(jìn)行各種改變和改進(jìn)而不違背在權(quán)利要求中限定的新概念的精神和范圍。
權(quán)利要求
1．一種藥物組合物，其含有a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
2．權(quán)利要求1的藥物組合物，其還含有可藥用的載體或稀釋劑。
3．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
4．權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
5．一種治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥權(quán)利要求1的藥物組合物。
6．權(quán)利要求5的方法，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
7．權(quán)利要求5的方法，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
8．權(quán)利要求5的方法，其中所述哺乳動(dòng)物患有骨質(zhì)疏松癥。
9．權(quán)利要求5的方法，其中所述哺乳動(dòng)物患有骨切開術(shù)、兒童期自發(fā)骨損失或與牙周炎有關(guān)的骨損失。
10．權(quán)利要求5的方法，其中治療骨折、面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合，誘導(dǎo)椎骨骨性接合，提高長(zhǎng)骨伸長(zhǎng)，提高骨移植的愈合速率或提高修復(fù)向內(nèi)生長(zhǎng)。
11．權(quán)利要求10的方法，其中治療人骨折。
12．權(quán)利要求8的方法，其中治療人骨質(zhì)疏松。
13．一種治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動(dòng)物的方法，其包括向所述哺乳動(dòng)物給藥a．第一化合物，所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽；和b．第二化合物，所述第二化合物是甲狀旁腺激素或其生物活性片段。
14．權(quán)利要求13的方法，其中第一化合物和第二化合物基本上同時(shí)給藥。
15．權(quán)利要求13的方法，其中第二化合物給藥約3個(gè)月至約3年的時(shí)間。
16．權(quán)利要求15的方法，接著給藥第一化合物約3個(gè)月至約3年時(shí)間，在所述約3個(gè)月至約3年的時(shí)間內(nèi)不給藥第二化合物。
17．權(quán)利要求15的方法，接著給藥第一化合物的超過約3年的時(shí)間，在所述超過約3年的時(shí)間內(nèi)不給藥第二化合物。
18．權(quán)利要求13的方法，其中所述哺乳動(dòng)物患有骨質(zhì)疏松癥。
19．權(quán)利要求18的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。
20．權(quán)利要求13的方法，其中所述哺乳動(dòng)物患有骨切開術(shù)、兒童期自發(fā)骨損失或與牙周炎有關(guān)的骨損失。
21．權(quán)利要求13的方法，其中治療骨折、面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合，誘導(dǎo)椎骨骨性接合，提高長(zhǎng)骨伸長(zhǎng)，提高骨移植的愈合速率或提高修復(fù)向內(nèi)生長(zhǎng)。
22．權(quán)利要求21的方法，其中治療人骨折。
23．一種藥盒，其包括a．以第一單元?jiǎng)┝啃问降?-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇或其可藥用的鹽和可藥用的載體或稀釋劑；b．以第二單元?jiǎng)┝啃问降募谞钆韵偌に鼗蚱渖锘钚云魏涂伤幱玫妮d體或稀釋劑；和c．容器。
24．權(quán)利要求23的藥盒，其中所述第一單元?jiǎng)┝啃问胶?-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二單元?jiǎng)┝啃问胶屑谞钆韵偌に?-34。
25．權(quán)利要求23的藥盒，其中所述第一單元?jiǎng)┝啃问胶?-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二單元?jiǎng)┝啃问胶屑谞钆韵偌に?-38。
26．權(quán)利要求1的藥物組合物在制備用于治療患有肌與骨骼脆弱的哺乳動(dòng)物的藥物中的用途。
27．權(quán)利要求26的用途，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-34。
28．權(quán)利要求26的用途，其中所述第一化合物是(-)-順-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5,6,7,8-四氫萘-2-醇D-酒石酸鹽和所述第二化合物是甲狀旁腺激素1-38。
29．權(quán)利要求26的用途，其中所述哺乳動(dòng)物患有骨質(zhì)疏松癥。
30．權(quán)利要求26的用途，其中所述哺乳動(dòng)物患有骨切開術(shù)、兒童期自發(fā)骨損失或與牙周炎有關(guān)的骨損失。
31．權(quán)利要求26的用途，其中治療骨折、面部整容、上頜骨整容或下頜骨整容后的骨愈合，誘導(dǎo)椎骨骨性接合，提高長(zhǎng)骨伸長(zhǎng)，提高骨移植的愈合速率或提高修復(fù)向內(nèi)生長(zhǎng)。
32．權(quán)利要求31的用途，其中治療人骨折。
33．權(quán)利要求29的用途，其中治療人骨質(zhì)疏松。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有(－)－順－6－苯基－5－(4－(2－吡咯烷－1－基—乙氧基)－苯基)－5,6,7,8－四氫萘－2－醇或其可藥用的鹽和甲狀旁腺激素或其生物活性片段的藥物組合物和方法,使用該組合物的方法和含有該組合物的藥盒。該組合物用于治療肌與骨骼脆弱,包括骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)疏松骨折、低骨質(zhì)量和脆弱。
文檔編號(hào)A61K38/29GK1305373SQ99807345
公開日2001年7月25日 申請(qǐng)日期1999年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月16日
發(fā)明者柯華珠, 戴維·D·湯普森 申請(qǐng)人:輝瑞產(chǎn)品公司