專利名稱：3－(氨基－或氨基烷基)吡啶酮衍生物和它們在hiv相關(guān)疾病治療中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶的3-(氨基-或氨基烷基)吡啶酮衍生物。
進(jìn)而涉及這類化合物用于治療HIV相關(guān)疾病的用途。
進(jìn)而，本發(fā)明涉及這些化合物的制備方法。
已知有些嘧啶酮和吡啶酮衍生物抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。
特別是，來自1-[(2-羥基乙氧基)甲基]-6-(苯硫基)胸腺嘧啶(HEPT)的衍生物的HIV1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制性質(zhì)是為人所熟知的。
歐洲專利申請EP-0 462 800(Merck and Company Inc.)公開了3位被芳基或雜環(huán)基取代的吡啶酮，它們通過一條鏈連接到吡啶酮環(huán)上。
不幸的是，存在耐受這些化合物的毒株。因此，它們在臨床治療中的應(yīng)用是值得懷疑的。
4-芳基-硫代-吡啶酮最近已經(jīng)被DOLLE等人公開(1995，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)38，4679-4686)，見于相應(yīng)的PCT專利申請WO 97/05113。
不過，它們的活性仍然是中等的，它們在人療法中的應(yīng)用也可能導(dǎo)致耐藥毒株的出現(xiàn)。
其中所公開的活性最高的硫代吡啶酮對奈韋拉平耐藥性毒株的病毒倍增50％抑制濃度(IC50)約為260nM。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一類新穎的吡啶酮衍生物，顯示出較好的HIV抑制性質(zhì)。
他們還發(fā)現(xiàn)了得到這些化合物的新方法。
本發(fā)明涉及具有下列通式Ⅰ的化合物， 其中-Q代表-NR1R2或-R0NR1R2，其中*R0代表C1-6亞烷基；*R1和R2各自獨立地代表C1-6烷基或C3-6烯基；所述C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個、兩個或三個選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者*R1和R2共同可以形成一個二價基-R1-R2-，其中-R1-R2-代表-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NR7-(CH2)2、-(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2-或-(CH2)n，其中R7代表氫或C1-4烷基，n代表2、3、4、5或6；-R3代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可以可選地被一個、兩個或三個各自獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代、三氟甲基、二亞甲氧基或苯基的取代基取代；-R4和R5各自獨立地代表氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基，C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、甲?；?、C1-4烷基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基氨基羰基；其中C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個、兩個或三個選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者-R4和R5共同形成一個式-R4-R5-的二價基，其中-R4-R5-代表-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)t-，其中t代表3或4；
-R6代表氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C3-6烯基、芳基、C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或烷基芳基；-Y代表O或S；-X代表下式原子團(tuán)-(CH2)p--(CH2)q-Z-(CH2)r-或-CO-其中p代表1、2、3、4或5；q代表0、1、2、3、4或5；r代表0、1、2或3；-Z代表NR8、C(=O)、CHOH、CHNR8R9；CF2、O、S或CH=CH；其中R8和R9各自獨立地代表氫或C1-4烷基；或其N-氧化物、立體化學(xué)上的異構(gòu)形式或藥學(xué)上可接受的加成鹽。
關(guān)于上文和下文所用的定義，鹵代定義氟代、氯代、溴代和碘代；C1-4烷基定義具有1至4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；C1-6烷基包括C1-4烷基，和其含有5至6個碳原子的高級同系物，例如戊基、己基等；C3-6烯基定義含有一條雙鍵并具有3至6個碳原子的直鏈或支鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基等；所述C3-6烯基的與氮原子連接的碳原子優(yōu)選是飽和的；C1-6亞烷基定義具有1至6個碳原子的二價直鏈和支鏈飽和烴基，例如亞甲基、1,2-亞乙基、1,3-亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、1,6-亞己基等。術(shù)語“C(=O)”指羰基。芳基是苯基或者被一個、兩個或三個選自C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代和三氟甲基的取代基取代的苯基。
優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的化合物是其中X代表-CH2-或C(=O)且R3代表被兩個甲基取代的苯基的那些，最優(yōu)選的化合物是其中R3代表在每個間位被兩個甲基取代的苯基的那些。
優(yōu)選地，在根據(jù)本發(fā)明的化合物中，R1和R2各自代表甲基，R4代表乙基，R5代表甲基和/或R6代表氫原子。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物是3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮。
通過流程1中代表的一般方法，可以得到其中X是-CH2-、R3代表可選被取代的苯基、Y代表O且R6代表氫原子的化合物。
該第一種方法包括下列步驟a)使2位被烷氧基取代且3位被酰氨基烷基取代的吡啶(2)與C1-C6烷基鋰反應(yīng)，生成所述吡啶的鋰化衍生物(3)，b)使鋰化衍生物(3)與由Cu I和二甲硫形成的配合物反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有機(jī)銅試劑，c)使有機(jī)銅試劑與可選被取代的芐基鹵反應(yīng)，得到吡啶酮(4)，d)水解被保護(hù)的吡啶酮(4)，得到去保護(hù)的吡啶酮(5)，e)取代吡啶酮(5)的3-胺基，得到吡啶酮(6)。
該第一種方法總結(jié)在下列反應(yīng)流程Ⅰ中反應(yīng)流程Ⅰ
該方法中，R10和R11獨立地代表C1-C6烷基。在優(yōu)選的實施方式中，R10是甲基，R11是叔丁基。
與吡啶(2)反應(yīng)的C1-C6烷基鋰可以是正丁基鋰。
用在步驟c)中的可選被取代的芐基鹵優(yōu)選為芐基溴。
被保護(hù)的吡啶酮(4)水解而去保護(hù)的有利方法是向吡啶酮(4)中加入氫氯酸并使混合物回流。
在優(yōu)選的實施方式中，在步驟(d)中去保護(hù)的吡啶酮環(huán)3位氨基通過烷基化作用、通過Eschweiler-Clarke反應(yīng)被取代。
通過類似方法可以得到其中X代表-(CH2)q-Z-(CH2)r-、Y代表O、R3代表可選被取代的苯基且R6是氫原子的化合物。
通過第二種方法可以得到其中X代表C(=O)或-CH2-、Y代表O、R3代表可選被取代的苯基且R6是氫原子的化合物。
該第二種方法中，使鋰化衍生物(3)與可選被取代的苯甲醛反應(yīng)，生成式(7)中間體。
中間體(7)氧化為中間體(8)。
中間體(8)然后通過水解去保護(hù)，如同第一種方法，生成通式Ⅰ的吡啶酮(9)。
該第二種方法總結(jié)在下列反應(yīng)流程Ⅱ中。
反應(yīng)流程Ⅱ 優(yōu)選地，中間體(7)的氧化作用是在二氧化錳的存在下進(jìn)行的。
中間體(7)也可以轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯(10)，其中R12代表C1-C4烷基，酯的氫解以更高的產(chǎn)率提供吡啶酮(4)。優(yōu)選地，其中R12是CH3的酯(10)是將中間體(7)用乙酸酐處理而制備的。隨后在氫氣氛下和在一種催化劑、尤其是30％披鈀木炭的存在下進(jìn)行氫解。該方法總結(jié)在反應(yīng)流程Ⅲ中。
反應(yīng)流程Ⅲ 本領(lǐng)域技術(shù)人員利用這些方法，并作適當(dāng)調(diào)整，可以得到其他通式Ⅰ化合物，其中X是(CH2)p或(CH2)q-Z-(CH2)r或C(=O)，R3不是苯基，R6不是氫。
其中X是S的根據(jù)本發(fā)明的化合物可以通過DOLLE等人的文章(1995，出處同上)或相應(yīng)的專利申請WO 97/05113中所述方法得到，其內(nèi)容包括在本申請中。
化合物也可以通過其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法得到。
本發(fā)明進(jìn)而涉及上文所公開的方法的中間體。特別是涉及式(3)的鋰化衍生物。
本發(fā)明化合物可用于抑制HIV逆轉(zhuǎn)錄酶、特別是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶，以及預(yù)防或治療由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染和HIV相關(guān)疾病、如AIDS。
為此，本發(fā)明化合物可以口服、腸胃外(包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注工藝)、吸入噴霧或直腸給藥，所用劑量單位制劑含有藥學(xué)上可接受的載體、佐劑和賦形劑。
因此，本發(fā)明的另一個目的是用于治療HIV相關(guān)疾病、HIV感染、特別是AIDS的方法和藥物組合物。
本發(fā)明也涉及這些組合物作為藥物的用途和在藥物制備中的用途，該藥物用于HIV相關(guān)疾病、HIV感染、特別是AIDS的治療。
這些藥物組合物可以是可口服給藥的懸浮液或片劑、鼻用噴霧劑、無菌可注射制劑或栓劑的形式。
下列實施例非限制性地闡述本發(fā)明。
實施例實施例13-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮的制備1)5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶該化合物已如DOLLE等人所示(1997，《四面體》(Tetrahedron)53(37),12.505-12.524)制備。該文章的內(nèi)容引用在此作為參考。
將如HOFFMAN等人所示(1993，《醫(yī)藥化學(xué)雜志》36,953-966)得到的3.68g 3-氨基-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基吡啶(22.14mmol)溶于二氯甲烷(260ml)與三乙胺(3.39ml)的混合物?；旌衔镌?℃下冷卻，滴加3.00ml三甲基乙酰氯。溶液在0℃下攪拌15分鐘，然后用100ml水洗滌。含水層用3×200ml二氯甲烷萃取。合并后的有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化，洗脫劑為二氯甲烷，得到5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(5.31g,96％)。C14H22N2O2的元素分析計算值為C,67.17；H,8.86；N,11.19；O,12.78；實測值為C,67.11；H,8.56；N,10.91；O,12.67。
2)4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶ⅰ)通過5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶的鋰化作用在五氧化二磷的存在下，將5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶和3,5-二甲基芐基溴在室溫真空下干燥24小時。在五氧化二磷的存在下，將碘化銅(CuII)在50℃真空下干燥24小時。將5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(1.06g)和新近蒸餾的四甲基乙二胺(TMEDA)(2.24ml)溶于無水四氫呋喃(THF)(26ml)，混合物在-78℃氮氣氛下冷卻。滴加正丁基鋰(1.6M己烷溶液，9.26ml)?；旌衔镌?℃下攪拌1小時。
在-78℃、N2氣氛下，向碘化銅(2.82g)的無水THF(52ml)懸浮液中加入二甲硫(14ml)，制得CuII二甲硫配合物，然后在-78℃下滴加到上述混合物中?；旌衔镌?℃下攪拌30分鐘，再次在-78℃下冷卻，加入3,5-二甲基芐基溴(3.81g)的THF(4ml)溶液。所得混合物在0℃下攪拌3小時，在室溫下攪拌12小時。加入16ml水和20ml28％氫氧化銨水溶液。含水層用3×80ml乙醚萃取。合并后的有機(jī)層用40ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用柱色譜法純化，洗脫劑為環(huán)己烷-乙酸乙酯(1∶0至8∶2)，得到4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(577mg,37％)mp138-139℃。
ⅱ)通過(±)-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶-4-基)-(3,5-二甲基苯基)甲基乙酸酯的氫解作用(+,-)(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶-4-基)-(3,5-二甲基苯基)甲基乙酸酯將8.34g如下所述制備的(+,-)-(3,5-二甲基苯基)-(5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶-4-基)甲醇溶于吡啶(200ml)，加入到乙酸酐(10.24ml)中，溶液在室溫下攪拌1.5小時，在60℃下攪拌60小時。另加入10.24ml乙酸酐(108.51mmol)，繼續(xù)在60℃下加熱24小時。減壓蒸發(fā)吡啶，將殘余物溶于500ml乙酸乙酯。有機(jī)層用170ml碳酸氫鈉飽和水溶液、170ml水和170ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑。殘余物用柱色譜法純化，使用二氯甲烷-乙醇(1∶0至95∶5)，得到標(biāo)題化合物(8.78g,95％)mp 70-71℃。
將該化合物(850mg)與Pd-C(30％,850mg)在乙酸-水-二噁烷(42.5ml,2∶1∶2,v/v/v)中的混合物在室溫10atm氫氣下攪拌24小時。過濾除去催化劑，用乙醇洗滌。減壓蒸發(fā)合并后的濾液的溶劑，得到4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(726mg,99％)，與實施例1.2.i)中制備的化合物相同。
3)3-氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮向4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-2-甲氧基-6-甲基-3-新戊酰氨基吡啶(2.36g)的水(300ml)懸浮液中加入3M氫氯酸水溶液(150ml)。混合物回流3.5小時，然后在室溫下攪拌12小時。向溶液中加入濃氫氧化銨進(jìn)行堿化，用3×800ml乙酸乙酯萃取。合并后的有機(jī)層用110ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.79g,100％)。mp 204-205℃。
4)3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮向攪拌著的3-氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg)與37％含水甲醛(0.60ml)的5ml乙腈溶液中加入139mg氰基硼氫化鈉。滴加冰醋酸(0.07ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。另加入0.07ml冰醋酸，繼續(xù)攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑，向所得殘余物中加入15ml乙醚。有機(jī)層用3×30ml 1N氫氧化鉀水溶液和3ml鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(200mg,91％)mp 229-230℃。
實施例21)根據(jù)實施例1的化合物的生物學(xué)活性1．材料和方法如WO 97/05113所述評價抗病毒活性、重組HIV-RT酶的表達(dá)與純化、逆轉(zhuǎn)錄酶活性和RT的抑制作用。
如下所述測量殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用和逆轉(zhuǎn)錄。
1.1．殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用將長期被HIV-ILai分離物感染的MT4細(xì)胞和H9細(xì)胞共同培養(yǎng)，得到HIV-1病毒懸浮液。將200μl含有病毒顆粒(HIV-ILai:100TCID50)的細(xì)胞上清液在室溫下用各種濃度的不同抑制劑培養(yǎng)。3小時后，在5000g下，將病毒顆粒在1.5ml Vectaspin試管(Whatman)中通過0.02μm anopore膜洗滌。向病毒濃縮液補(bǔ)充500μl RPMI培養(yǎng)基后，再洗滌三次，每次條件同上。然后，將病毒濃縮液用RPMI加10％胎牛血清(FCS)重新調(diào)整至最初體積。如CHARNEAU等人所述(1994，《分子生物學(xué)雜志》241,651-662)測定對P4細(xì)胞的殘留感染性。簡單來說，將P4細(xì)胞用100μl DMEM培養(yǎng)基加10％FCS鋪在96孔板中，濃度為20×105個細(xì)胞/ml。在37℃下培養(yǎng)過夜后，棄去上清液，加入病毒制劑(200μl)。一天后，將孔在PBS中洗滌三次。每孔補(bǔ)充200μl反應(yīng)緩沖液，緩沖液含有50mM Tris-HCl pH8.5、100mM 2-巰基乙醇、0.05％Triton X-100和5mM 4-甲基傘形酰β-D-吡喃半乳糖苷(MUG)。在37℃下3小時后，在熒光微板讀數(shù)器中測量反應(yīng)水平。
1.2)逆轉(zhuǎn)錄含有pSP64內(nèi)的50-997 HIV-1核苷酸片段(MAL株)的質(zhì)粒pAY64在噬菌體T7啟動子的控制下，該質(zhì)粒獲贈于J.L.DARLIX博士(INSERM-Lyon,France)。使用大腸埃希氏菌HB 101 recA-用于質(zhì)粒擴(kuò)增。該克隆用PstⅠ消化并用T7 RNA聚合酶體外轉(zhuǎn)錄后，得到從MAL序列+50位開始的HIV-1基因組RNA片段。如下用T7 RNA聚合酶進(jìn)行體外轉(zhuǎn)錄。在100μl 40mM Tris-HCl pH8.0、8mM MgCl2、10mM亞精胺、25mM NaCl、10mM二硫蘇糖醇、0.5mM每種核糖核苷三磷酸中，在20單位人胎盤核糖核酸酶抑制劑的存在下，將3μg線性化的質(zhì)粒DNA用100單位T7 RNA聚合酶在37℃下轉(zhuǎn)錄2小時。用12單位無RNA酶的DNA酶Ⅰ處理(37℃下10分鐘)后，RNA轉(zhuǎn)錄物用1體積苯酚/氯仿/異戊醇(24∶24∶1)和用氯仿提取，在2.5體積乙醇和0.3M乙酸銨(pH 5.5)中沉淀。
在總體積為50μl的50mM Tris-HCl pH8.0、6mM MgCl2、2mM二硫蘇糖醇、12mM NaCl、150nM HIV-1 RNA和200nM與HIV-1 RNA的PBS互補(bǔ)的合成寡脫氧核苷酸引物(18-聚體ODN)或200nM tRNALys3中進(jìn)行逆轉(zhuǎn)錄。當(dāng)使用18-聚體ODN作為引物時，用模板和300nM RT在37℃下進(jìn)行培養(yǎng)。30分鐘后，加入10μCi[α-32P]dGTP(3000Ci/mmol)和0.1mM每種dNTP，在37℃下培養(yǎng)30分鐘。使用tRNALys3作為引物時，使用相同的條件，但是對tRNA和DNA進(jìn)行預(yù)雜交，方法是在90℃下加熱2分鐘，然后緩慢冷卻。樣品用苯酚-氯仿萃取，通過乙醇沉淀進(jìn)行收集。在8％聚丙烯酰胺-TBE(90mM Tris pH8.3、90mM硼酸鹽、2mM EDTA)-7M尿素凝膠上對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行分析。
結(jié)果已經(jīng)試驗了根據(jù)實施例1的化合物對不同毒株的抗病毒活性。
對HIV-LAI野生型，該化合物顯示下列活性IC50=0.2nM；CC50＞105nM(S.I.＞33.333)。
對HIV-1奈韋拉平耐藥性毒株，實施例1化合物的活性如下IC50＞104nM；CC50＞104nM。
還已經(jīng)試驗了實施例1化合物對不同HIV毒株和原代細(xì)胞培養(yǎng)物的活性。表1闡述了該化合物對這些毒株的活性。
已經(jīng)試驗了根據(jù)實施例1的化合物的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用。表2闡述了該化合物在不同劑量下的這種作用。
實施例1化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄酶的IC50是20nM。
表1實施例1化合物對不同HIV毒株和原代細(xì)胞培養(yǎng)物的抗HIV-1活性，IC50(nM)/CC50(nM)
表2實施例1化合物的感染性抑制作用
實施例3其他3-(氨基-或氨基烷基)吡啶酮衍生物和它們對兩種不同HIV-1毒株的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒活性3.1化合物已經(jīng)合成了其它根據(jù)通式(Ⅰ)的化合物(化合物n°1-25、27-108、110-125、127-145和147-203)以及四種用于合成的中間體化合物(化合物n°26、109、126和146)，列在下表3中。
對每種舉例的吡啶酮衍生物分別定義了各基團(tuán)Y、Q和R3-R6的含義。
3.2殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用列在表3中的各吡啶酮衍生物的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒作用已經(jīng)按照實施例2的教導(dǎo)進(jìn)行了測定，但是對下列兩種HIV-1毒株試驗抗病毒作用a)HIV-1毒株IIIB(見實施例2)；b)HIV-1毒株103N，它是在逆轉(zhuǎn)錄酶基因中具備點突變的突變型毒株，使該酶中最初的Lys-103殘基被Asn殘基代替。
HIV-1 103N毒株對逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑TIBO R82913表現(xiàn)出耐藥性(BALZARINI J.等，1993，《病毒學(xué)》(Virology)192:246-253)。HIV-1 103N毒株也被SAHLBERG等人(1998，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)37(3):ASS)和BALZARINI等人(1996，《抗微生物劑和化療》(Antimicrobial Agents and Chemotherapy)40(6):1454-1466)描述過。
結(jié)果以各化合物關(guān)于HIV-1毒株IIIB和103N每一個的pIC50(pIC50=-log IC50)表示。于是，化合物n°1關(guān)于HIV-1 IIIB的pIC50值為7,6999,IC50可以直接推斷等于10-7,6999M。
如此高的殺逆轉(zhuǎn)錄病毒活性在以前使用現(xiàn)有技術(shù)的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑時還沒有觀察到過。
因此，根據(jù)本發(fā)明的新穎的吡啶酮衍生物對HIV相關(guān)疾病、特別是對HIV-1相關(guān)疾病具有高治療價值。
表3
權(quán)利要求
1．式(1)化合物， 其中-Q代表-NR1R2或-R0NR1R2，其中*R0代表C1-6亞烷基；*R1和R2各自獨立地代表C1-6烷基或C3-6烯基；所述C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個、兩個或三個選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者*R1和R2共同可以形成一個二價基-R1-R2-，其中-R1-R2-代表-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-NR7-(CH2)2、-(CH2)2-CH(NHR7)-(CH2)2-或-(CH2)n，其中R7代表氫或C1-4烷基，n代表2、3、4、5或6；-R3代表芳基或者單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)，選自吡啶基、嘧啶基、噻唑啉基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基；所述單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)可以可選地被一個、兩個或三個各自獨立地選自羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代、三氟甲基、二亞甲氧基或苯基的取代基取代；-R4和R5各自獨立地代表氫、C1-6烷基、C3-6烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、甲?；1-4烷基羰基羧基、C1-4烷氧基羰基或C1-4烷基氨基羰基；其中C1-6烷基和C3-6烯基可以被一個、兩個或三個選自羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基和芳基的取代基取代；或者R4和R5共同形成一個式-R4-R5-的二價基，其中-R4-R5-代表-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)t-，其中t代表3或4；-R6代表氫、羥基、C1-4烷氧基、C1-6烷基、C3-6烯基、芳基、C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或烷基芳基；-Y代表O或S；-X代表下式原子團(tuán)-(CH2)p(a)或-(CH2)q-Z-(CH2)r (b)其中p代表1、2、3、4或5；q代表0、1、2、3、4或5；r代表0、1、2或3；-Z代表NR8、C(=O)、CHOH、CHNR8R9；CF2、O、S或CH=CH；其中R8和R9各自獨立地代表氫或C1-4烷基；或其N-氧化物、立體化學(xué)上的異構(gòu)形式或藥學(xué)上可接受的加成鹽。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自代表甲基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X代表-CH2-,R3代表被兩個甲基取代的苯基。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，它是3-二甲氨基-4-(3,5-二甲基芐基)-5-乙基-6-甲基吡啶-2(1H)-酮。
5．得到根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中X代表-CH2-，Y代表O,R3是可選被取代的苯基，R6是氫，該方法包括下列步驟a)使2位被烷氧基取代且3位被酰氨基烷基取代的吡啶與C1-C6烷基鋰反應(yīng)，生成所述吡啶的鋰化衍生物，b)使所述鋰化衍生物與由Cu I和二甲硫形成的配合物反應(yīng)，將其轉(zhuǎn)化為有機(jī)銅試劑，c)使有機(jī)銅試劑與可選被取代的芐基鹵反應(yīng)，得到被保護(hù)的吡啶酮，d)水解所述被保護(hù)的吡啶酮，得到去保護(hù)的吡啶酮，e)取代所述去保護(hù)的吡啶酮的胺-3基，得到所需的吡啶酮化合物。
6．得到根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其中X代表-C(=O),Y代表O,R3是可選被取代的苯基，R6是氫，其中a)使2位被烷氧基取代且3位被酰氨基烷基取代的吡啶與C1-C6烷基鋰反應(yīng)，生成所述吡啶的鋰化衍生物，b)使鋰化衍生物與可選被取代的苯甲醛反應(yīng)，生成取代的吡啶酮，c)氧化所述取代的吡啶酮，生成被保護(hù)的吡啶酮，d)通過水解去保護(hù)所述被保護(hù)的吡啶酮，生成所需的吡啶酮化合物。
7．下式的鋰化衍生物 其中R4和R5是如權(quán)利要求1中所定義的，R10和R11獨立地是C1-C6烷基。
8．藥物組合物，包含治療有效量的至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的化合物和藥物載體。
9．HIV相關(guān)疾病的治療方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥。
10．HIV感染的治療方法，包括將有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制人免疫缺陷病毒(HIV)逆轉(zhuǎn)錄酶的3－(氨基—或氨基烷基)吡啶酮衍生物。進(jìn)而涉及該化合物用于治療HIV相關(guān)疾病的用途。進(jìn)而,本發(fā)明涉及這些化合物的制備方法。
文檔編號A61K31/496GK1303378SQ99806829
公開日2001年7月11日 申請日期1999年4月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年4月27日
發(fā)明者E·比薩格尼, V·多勒, C·H·恩谷彥, C·蒙納萊特, D·格里爾森, A－M·奧伯丁 申請人:國家科研中心, 居里研究所