專利名稱：局部透皮療法的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及西蒙得木醇(jojoba alcohol)的制備方法，以及利用該醇的油狀液體和其組合物進行例如單純性皰疹病毒皮下感染的局部治療，和用于治療各種疾病的藥劑透皮傳遞。西蒙得木醇是一種以長鏈不飽和單醇為主的混合物。
背景技術(shù)：
世界人口有很大比例都感染過皰疹病毒。最普通的三種皰疹病毒是Ⅰ型單純皰疹病毒(HSV-1)，它會引起面瘡和眼部瘡痛，Ⅱ型單純皰疹病毒(HSV-2)特別容易感染生殖器部位，Ⅱ型單純皰疹病毒(HSV-3)，也被稱作帶狀皰疹病毒或者帶狀水痘病毒，它是產(chǎn)生水痘及帶狀皰疹病癥的病因。Ⅷ型單純皰疹病毒與一種被稱作卡波西肉瘤和皮膚癌有關。這些皰疹的發(fā)病對局部治療非常敏感，因為在病癥復發(fā)并對人體造成傷害之前，病毒以在皮下細胞內(nèi)復制。阻止病毒進入寄主細胞是一種治療方法，這種方法一直廣泛用于感染人體免疫缺陷病毒(HIV)的個體，同樣也被用于對抗皰疹病毒。
人一旦被感染后，皰疹病毒就潛伏在神經(jīng)細胞中，并且能夠激活，引發(fā)使原始癥狀復發(fā)。當受到皰疹病毒感染的人經(jīng)歷過度勞累、強烈日曬、風吹、某些食品和藥品、月經(jīng)期或者微生物感染，病毒會轉(zhuǎn)移到表皮層下的細胞，并且開始復制。對于HSV-1和HSV-2病毒，一開始的癢痛、刺痛或者疼痛就是該病毒發(fā)作的前期癥狀的標志，此時，病毒僅在皮膚下活動。在病痛爆發(fā)之前，前期癥狀持續(xù)時間從一個小時到幾天不等。在紅斑形成和炎征階段，免疫系統(tǒng)開始同病毒作戰(zhàn)。在這個令人討厭的紅班階段之后，皮膚和黏膜的表面形成泡囊，并最終破裂引起疼痛。HSV-1和HSV-2病毒在形態(tài)上區(qū)別并不明顯，這兩種病毒的主要差別在于其瘡痛出現(xiàn)在皮膚上，并且在復發(fā)位置處，這兩種病毒交替出現(xiàn)。皰疹病毒轉(zhuǎn)移至大腦或者脊髓時，將會導致腦炎和腦膜炎，此時，會危及生命。
目前有好幾種治療皰疹病毒感染的方法，但都沒有治愈方法。如果采取每天預防的方法，有幾種核苷酸類藥物是有效的。當病癥再次復發(fā)時，不管是口腔周圍還是其它局部，再次使用這類藥物就沒有什么效果了。核苷酸類藥物通過穿透細胞干擾核酸產(chǎn)生而抑制病毒復制。這種藥物不是殺病毒藥劑，而是依靠免疫系統(tǒng)功能去抑制現(xiàn)存的任何病毒。大量的商業(yè)上治療”唇皰疹”的藥劑可以用于對征治療，但是一般對于阻止損傷形成沒有療效。這類藥物主要含有麻醉藥，抗菌藥和柔潤皮膚以及促進傷口愈合的化合物，這些組分可以減少疼痛，阻止微生物的感染，幫助皰疹干化，新的抗皰疹病毒藥劑的治療標的和潛在的治療效果詳見阿拉卞和賽克斯的報道(Alrabian and Sacks,Drugs,52:17-32,1996)。曾局部治療單純皰疹病毒的感染詳見漢繆和波曼的報道(Hamuy and Berman,Europ.J.Dermatol.,8:310-319,1998；Evans andtyring,Dermatol.Clinic,16:409-410,1998；Syed et al.,Clin.Drug Invest.,16:187-191,1998)。
馓茲等人的報道(Sands et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,15:67-73,1979)有1到4個雙鍵鏈長為16到20個碳原子的醇能抑制單純皰疹病毒及其它細胞培養(yǎng)中的包脂性病毒噬菌體。斯尼彼思等人的報道(Snipes et al.,Antimicrob.Agents Chemother.,11:98-104,1977)這些不飽和醇比短鏈不飽和醇在體外更有效。1985頒布的專利權(quán)人為里維西等人的美國專利4,513,008,記載的是帶有5到7個雙鍵，鏈長為20到24個碳原子的線形多元不飽和酸、醛和伯醇抑制包裹性病毒例如皰疹病毒。這些文獻報道的是正構(gòu)二十二烷酸治療皰疹病毒感染的調(diào)查及發(fā)展。
正構(gòu)二十二烷醇，也被稱做1-二十二烷醇，是帶有22個碳原子的直鏈飽和醇，存在于Pygeum africanum樹的樹皮、花朵以及果實中。根據(jù)卡茲，鮑博等人的報道(katz et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.,88:10825-10829,1991；katz et al.,Ann.N,Y.Acad.Sci.m 724:472-488,1994:pope et al.,J.Lipid Res.,37:2167-2178,1996；Pope et al.,Antiviral Res.,40:85-94,1998)正構(gòu)二十二烷醇在體外對抗皰疹病毒等包裹性病毒具有廣譜活性，另外據(jù)馬賽提等人的報道(Marcelletti et al.mAIDS Research and Human Retroviruses,12:71-74,1996)它對人免疫缺陷病毒(HIV)也有對抗作用。這些研究表明正構(gòu)二十二烷醇的抗病毒活性包括對藥物在細胞內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化代謝調(diào)節(jié)，阻止病毒進入細胞內(nèi)部過程。一系列有關以正二十二烷醇為配方的混合物組成的組合物的專利均報道用于局部治療(例如1989年頒布的專利權(quán)為人卡茲的美國專利4,874,794；1991年頒布的美國專利5,071,879；1992年頒布的美國專利5,166,219；1993年頒布的美國專利5,194,451；和1996年頒布的美國專利5,534,554)。正二十二烷醇并不直接殺滅病毒殺病毒劑，而是干擾病毒復制，依靠免疫系統(tǒng)消滅殘余病毒。正二十二烷醇是一種晶形臘狀固體，不溶于水，它需要使用非離子表面活性劑作為載體，使得其有利于透過皮膚與靶細胞處發(fā)生作用。這一局限性使得其它幾種包括酰胺、烷烴、酸類和醇類的具有18個碳原子以上的線性碳原子的長鏈化合物與表面活性劑和載體加入該配方，使其更容易進入表皮層(1996年頒布的，專利權(quán)人為卡茲的美國專利5,534,554和1998年公開的PCT專利申請，其公開號為WO98/11887)。后面的兩個專利權(quán)利要求的是作為活性病毒抑制劑的正二十二烷醇或其它長鏈化合物與表面活性劑和藥劑學上可接受的稀釋劑或者載體的組合物，而不是純單體化合物。在正常室溫下，所述長鏈醇類和其它化合物均為固體。在沒有載體的情況下，它們不能穿過皮膚層。在哈博馬等人的(Habberma et al.,Acta Derm.Venerol.,76:479-481,1996)一項研究中，使用包含非離子表面活性劑和載體的10％濃度的正二十二烷醇的水狀懸浮液，會縮短被皰疹病毒(herpes labialis,HSV-1)感染的人群損傷治愈時間。米勒等人(Miller et al.,Antiviral Res.,26:A277,1995)的研究結(jié)果顯示濃度為12％的正二十二烷醇乳膏在獼猴身上做測試類人猿免疫缺陷病毒(SIV)的傳播有有預防作用。在暴露在病毒感染之前，六只動物陰道內(nèi)使用該藥物，五只阻止了病毒傳播。據(jù)謬勒等人的報道(Muller,U.S.5,214,071,1993:Muller,U.S.5,296,514,1994)正二十二烷醇和其它鏈長為20到26個碳原子的飽和醇能促進眼睛損傷引起的角膜愈合。據(jù)韋斯尼思克(Wisnisk,The Chemistry and Technology ofJojoba Oil,publ.By American Oil Chemists Society,ChampaignIllinois,272 pp,1987)的報道西蒙得木油(Jojoba oil)是脂的混合物，主要由長鏈的單一不飽和醇和羧酸組成。這種油是從一種沙漠灌木Simmonsia chinensis獲得的。西蒙得木油用于商用已有二十多年了，每年有數(shù)百萬磅被用于化妝品的配方中。西蒙得木油的一個顯著優(yōu)點就是它能夠被皮膚迅速吸收。這中快速吸收是與單體酯分子的醇和羧酸的中間區(qū)的每個碳碳雙鍵結(jié)構(gòu)相關的。據(jù)塔古其和庫米模托(Taguchiand Kunimoto,Cosmetics and Toiletries 92:53-61,1977；Clark andYermanos,Biochem.Biophys.Res.Commun.,102:1409,1981；Hamm,J.Food Sci.,49:417-428,1984；Verschuren and Nugteren,Food Chen.Toxicol.,27:45-48,1989)的報道廣泛試驗和使用結(jié)果表明西蒙得木油在人體皮膚、小白鼠、大白鼠、土撥鼠及兔子的口服試驗證明其完全無毒副作用。人們食用西蒙得木種子，其中含油量50％，并沒有對人體造成傷害，只有當服用量達到200克時，才會有惡心癥狀產(chǎn)生。據(jù)弗比斯卡等人(Verbiscar et al.,J.Agric.Food Chem.,28:571-578,1980)的報道中在小白鼠試驗中，西蒙得木油的作用是腸內(nèi)潤滑劑。據(jù)估計20％的西蒙得木油在胃腸系統(tǒng)內(nèi)被水解酶分解，然后就地生成西蒙得木醇。在皮膚吸收后，西蒙得木油至少被部分代謝為西蒙得木醇。在世界范圍內(nèi)，西蒙得木油作為局部使用都被認為是一種安全的產(chǎn)品。
根據(jù)莫萊遜等人(Molaison et al,J.Amer.Oil Chem.Soc.,36:379-382,1959)的報道西蒙得木醇是由西蒙得木油的鈉和醇水解反應制備的。在該水解反應中，脂的羧酸部分相應的轉(zhuǎn)化為酯。與化學水解反應相比，其中未反應的脂肪酸必須從混合物中的醇類中分離出來。氫解反應使從西蒙得木油中獲得的西蒙得木醇數(shù)量加倍。根據(jù)塔古西(Taguchi,Proc.Sixth Int.Conf.Jojoba and Its Uses,eds.Wisniakand Zabicki,Ben-Gurian Univ.Negev.Beer-Shiva,Israel,p 371-391,1984)的報道通過氫解反應生成的一個單位的西蒙得木醇產(chǎn)品為一種由6％的十八烷基-9-烯醇，62％的二十烷基-11-烯醇，28％的二十二烷基-13-烯醇和4％的二十四烷基-15-烯醇的混合物。實際上醇組合物是隨著參加氫解反應的西蒙得木油的來源不同而變化的。西蒙得木醇中的各種醇組分的相對數(shù)量取決于西蒙得木油中脂的組成。這種油是從美國西南部、墨西哥、以色列和南部美洲的樹木收獲種子中生產(chǎn)出來的產(chǎn)品。
純的不飽和直鏈一元醇一般為液態(tài)或者低溶點固體。但是它們在西蒙得木醇的混合物狀態(tài)時，在室溫下，為無色無味的油狀液體。西蒙得木醇的一個特點就是能夠被人體皮膚迅速吸收，很像其母體西蒙得木油。西蒙得木醇不需要載體或者表面活性劑就能進行皮下滲透。在美國專利5,700,453,(Sato,Lipocolor Composition,US.5,700,453,1997)披露，某一種唇膏成分中含有大量西蒙得木醇，以及多種不同結(jié)構(gòu)和功能的羧酸、酯、醇。在以后的試驗中，專利技術(shù)在尋求一種唇彩性質(zhì)，目的不是提高其透過性，而使嘴唇不干。
東京Koey Perfumery公司推薦使用西蒙得木油作為化妝品成分，也研究了西蒙得木油作為化妝品使用的安全性(Taguchi,Proc.Sixth Int.Conf.Jojoba and Its Uses,eds.Wisniak and Zabicki,Ben-Gurian Univ.Negev,Beer-Shiva,Israel,p 371-391,1984)。隨后用小白鼠、兔子、土撥鼠和人作實驗，結(jié)果證明該產(chǎn)品對局部使用非常安全。誘變實驗結(jié)果為陰性。
小白鼠口服急性毒性試驗選60只的小白鼠，30只雄性和30只雌性，分作3組，使用通胃試管分別喂飼西蒙得木油。第一組用藥量為32ml/Kg,(27g/Kg)，第二組為40ml/Kg，第三組為50ml/Kg(42.5g/Kg)。7天后未見死亡，口服LD50值超過50ml/Kg，每天白鼠平均體重下降一個單位，但是在實驗結(jié)束后其體重恢復正常。和西蒙得木油相似西蒙得木醇類可充當腸內(nèi)的潤滑成分，在服藥初始的24小時導致體重改變的原因是營養(yǎng)物質(zhì)隨著西蒙得木醇類在糞便中流失了。在解剖中沒有發(fā)現(xiàn)變化。在這種劑量下，西蒙得木醇類對于小白鼠口服無毒性。
兔子眼睛和皮膚試驗 將西蒙得木醇以3個不同劑量濃度溶解于西蒙得木油中，按重量比分別為50％,25％,12.5％。九只兔子分為每劑量組3只，每組分別在兔子的右眼中滴某一濃度的溶液0.05ml(1滴)。左眼不采用任何措施。眼睛刺激感覺很小，對角膜和虹膜無作用，輕微的結(jié)膜炎在24～48小時內(nèi)痊愈。在另一個試驗中，10只患白化病的雄兔分別使用三種樣品的一種，用布條捆綁著傷口，15天以后，除去5只兔子身上的布條，30天以后去除另外5只兔子身上的布條。治療皮膚處的肉眼可見和病理檢驗表明與三種樣品相比，其刺激作用相當?shù)汀?br> 土撥鼠皮膚及皮下試驗 將濃度為10％的西蒙得木醇溶解在高純度的西蒙得木油中。取患白化病的10只雄和10只雌的土撥鼠，用上述的樣品進行皮膚接觸實驗。在24和48小時后，沒有任何皮膚刺激現(xiàn)象。在另一項試驗中，用西蒙得木油中的濃度為10％的西蒙得木醇溶液分別對10只雄鼠和雌鼠進行皮下注射。在24和48小時后，注射部位沒有刺激癥狀。一周以后，將該西蒙得木醇溶液倒在布片上，然后將布片放在注射部位。兩周以后，此西蒙得木醇類溶液布片放置于遠離注射部分的測試部位，任何部位都沒有發(fā)現(xiàn)過敏現(xiàn)象。
人皮膚接觸試驗 該項試驗是在40例健康皮膚的人群中進行的。兩種含有濃度為100％的西蒙得木醇和在西蒙得木油溶液中濃度為10％的西蒙得木醇試樣放置在布條上。將每一試樣的布條貼在20例受試者背部的上方。30分鐘和24小時以后觀察實驗結(jié)果。39個受試者沒有任何類型的刺激癥狀，僅有一例使用10％濃度的試樣者表現(xiàn)出了可能的反應。第二組實驗是在另外的40例患有接觸性皮炎的受試者的身體上進行的，他們使用純的西蒙得木醇處理過的布片。40例受試者中僅有一人在開始的30分鐘表現(xiàn)出不確定的反應。在后面的24小時后，沒有任何不良反應。這證明西蒙得木醇對皮膚是無毒的。
發(fā)明概述西蒙得木醇是一種油狀液體，它能夠被人體皮膚迅速吸收，沒有任何殘留物或氣味。當該藥被用于治療早期單純皰疹病毒復發(fā)時，它能迅速穿透表皮層進入皮下細胞，就在這里，病毒復制導致疾病病癥的出現(xiàn)。西蒙得木醇表現(xiàn)出的功能與正二十二烷醇相似，它能夠阻止脂類包裹性病毒遷移至內(nèi)層細胞，緩解刺激，阻止病毒復制，同時誘導宿主免疫系統(tǒng)破壞游離病毒。當在病毒入侵的初期，或者紅斑炎癥期進行治療，皰疹病毒皰體沒有形成，或者至少在發(fā)揮功能的人體免疫系統(tǒng)作用下被抑制了。這種抑制作用適用于包裹性病毒引起的表皮層損傷。治療的目的是針對單純皰疹病毒引起的復發(fā)面瘡(HSV-1)和生殖器瘡痛(HSV-2),帶狀皰疹(HSV-3)，以及卡波西肉瘤(HSV-8)。
發(fā)明的詳述通過對白鼠和豚鼠的試驗證明西蒙得木醇既不是一種直接殺滅病毒的殺病毒劑也不是一種殺菌劑。西蒙得木醇是一種抑制病毒的藥物，它通過阻止病毒穿透細胞而延遲病毒的復制?？诜蚓植渴褂美玳_鏈鳥嘌呤核苷和pencilovir等核苷類藥物治療病毒感染。這類藥物是通過干擾被感染細胞內(nèi)的核酸生成達到殺滅病毒的目的。對于抑制病毒的藥物來說，最有效的方式是必須使免疫系統(tǒng)對病毒作出反應，殺滅病毒。并且，非常重要的一點是當病毒剛開始活化就盡早地對皰疹病毒的復發(fā)進行治療，目的是經(jīng)過免疫系統(tǒng)消滅病毒，減少病毒的數(shù)量。
西蒙得木醇在感染的前期最有效，即在皮膚感到癢痛和發(fā)炎時，此時免疫系統(tǒng)開始對局部感染反應。早期使用每隔幾小時一次效果最好。這是可以減少由于被感染細胞溶解造成的癢痛或其它刺激。分散在受刺激皮膚部位的西蒙得木醇迅速滲透皮膚，在不需要載體即能發(fā)揮作用。相反，如正二十二烷醇等晶體長鏈醇需要載體才能發(fā)生作用。與如乙醇和異丙醇等小分子醇相比，它們會揮發(fā)或者進入血液循環(huán)中，而西蒙得木醇能停留在患傷處一個小時或更長的時間。它的不溶于水，以及沒有表面活性劑限制的情況下，它可以被吸收進入血液循環(huán)，并從發(fā)生作用的皮下部位消失。
在優(yōu)選的實施方案中，維生素E加入到西蒙得木醇中，以改善雙鍵的抗氧化的穩(wěn)定性。維生素E是一種天然的抗氧化劑，它存在于西蒙得木種子壓榨或者萃取出的西蒙得木油中。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在西蒙得木醇中加入水楊酸作為一種抗病毒劑、防腐劑和角質(zhì)離解劑。這樣拓寬了西蒙得木醇的功效，提高了其治愈效能。根據(jù)波利等人的報道(Poli et al.,Food Chem.,4:251-258,1979；Brown-Skrobot et al.,US.4,975,217,1990；Primache etal.,Microbiological,21:397-401,1998)將其它低分子量的有機酸，例如乳酸、乙二酸、富馬酸、苯甲酸和乙酰水楊酸加入西蒙得木醇中，也能提高其抗病毒功效。
食品添加劑中的低分子量的二羥基和三羥基有機羧酸，例如蘋果酸、反丁烯二酸、酒石酸和檸檬酸在體外試驗中顯示其抗皰疹病毒和其它病毒的活性。但是，這些二元酸和三元有機羧酸不能直接溶解于西蒙得木醇中，必須加入小分子的醇如乙醇和異丙醇作為乳劑來使用。作為抑制病毒的組合物的一部分，西蒙得木醇迅速溶解于小分子醇中，而有機酸則作為一種殺病毒藥直接使病毒滅活。
據(jù)報道在鈉的氫解反應中，將核心藥劑醇和西蒙得木油脂加進液態(tài)鈉的沸騰苯溶液中。反應體系產(chǎn)生氫氣，酯被還原為醇，但沒有還原碳-碳雙鍵。通過人工測試，該方法的產(chǎn)率為生產(chǎn)了73％純蒸餾的西蒙得木醇。但是提純終產(chǎn)品非常困難，這是因為羧酸副產(chǎn)品的存在，導致酯的部分水解，而不是氫解。這些長鏈的脂肪酸鈉鹽是一種表面活性劑，它不能從混合物中洗脫出來。此外，該進行少量反應時。大規(guī)模使用液態(tài)鈉也很困難。為防止這種問題的發(fā)生，我們發(fā)明了一種新的化學氫解方法，即使用本詹特等人報道的(Bazant et.al.,TetrahedronLetters,29；3303-3306,1968)一種稱之為雙-(二甲氧基乙氧基)鋁鈉氫化物(sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride)的市售的試劑使西蒙得木油脂轉(zhuǎn)化為醇。使用這種新的試劑，能得到90.5％的西蒙得木醇產(chǎn)品，這樣與使用液態(tài)鈉氫解反應產(chǎn)物相同。而且不存在分離和反應危險的問題。這種西蒙得木醇的凝點為13℃，在室溫下保持液態(tài)。西蒙得木醇中主要的醇類組分為十八烷基-9-烯醇，二十烷基-11-烯醇，二十二烷基-13-烯醇和的二十四烷基-15-烯醇，各類醇的確切數(shù)量由用于氫化反應的西蒙得木醇的來源確定。據(jù)韋斯尼思克(Wisnisk,TheChemistry and Technology of Jojoba Oil,publ.By American Oil ChemistsSociety,Champaign Illinois,272 pp,1987)的報道鏈長為14到24個碳原子的其它醇類占總量的3％。在西蒙得木醇化合物中最重要的結(jié)構(gòu)因素是具有帶有親水羥基末端的高親脂性，和內(nèi)鏈的碳-碳雙鍵，這種雙鍵具有透皮性。該植被方法也適用于生產(chǎn)鯨蠟油，制備長鏈不飽和一元醇的相似的混合物。
下面是這種西蒙得木醇混合物中主要組分和西蒙得木醇中包含的不飽和一元醇的實例的結(jié)構(gòu)通式其中雙鍵為順式或反式，m和n值為5到13個碳原子。
CH3(CH2)MCH=CH(CH2)nCH2OHmn十六烷基-7-烯醇 75十八烷基-7-烯醇 95十八烷基-9-烯醇 77二十烷基-11-烯醇 79二十二烷基-13-烯醇711二十四烷基-15-烯醇713小白鼠和豚鼠的研究 此處使用感染HSV-2病毒的小白鼠系統(tǒng)的目的是在于發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品潛在性地采用單一劑量預防感染病毒的模型。這主要應用于殺病毒劑及殺菌劑領域。如實施例3所示Viracol是一種病毒抑制藥物，僅僅希望它能延緩小白鼠的感染。實施例4中對豚鼠的研究拓展了關于對首次病毒的抗感染測試，它比復發(fā)時更嚴重。其主要原因在于最新被感染的宿主免疫系統(tǒng)還沒有對特殊病毒作好對抗的準備。西蒙得木醇僅能延遲病毒進入那些病毒能夠穿透且能夠進行病毒復制的細胞。這種延遲機理基于依靠破壞病毒的有效的宿主免役系統(tǒng)。西蒙得木醇(Jojoba alcohol)被用于病毒復發(fā)，并且在病毒復發(fā)初期感覺刺痛時每隔幾小時用用多次。如實施例24，每隔12小時對被感染的豚鼠進行治療并不能起到病毒抑制劑的作用來阻止病毒復制。本發(fā)明很少對動物高劑量接種，免疫系統(tǒng)還來不及對抗病毒。在人體上進行抗皰診病毒復發(fā)試驗是評價其功效的最佳方法。
人體研究 在人的受試者身上進行的西蒙得木醇抗唇皰疹病毒(HSV-1)初期測試是使用沒有任何添加劑的純凈蒸餾產(chǎn)品。在一試驗中，受試者為一位65歲的老年女性，一般情況下，她每年都會患兩次口瘡，在一段較長時間里將受試者暴露在強烈的陽光下，一天以后，該受試者的上唇和鼻部(口)周開始感到刺痛，并且伴有輕微的炎癥。使用一滴西蒙得木醇分布在刺激區(qū)，反復使用四小時后，早期癥狀迅速消失，沒有任何損傷形成。在幾批使用西蒙得木醇抗Ⅰ型單純皰疹病毒的受試者身上得到的這一典型結(jié)果。
實施例5描述的是使用西蒙得木醇制劑，對抗產(chǎn)生面瘡的HSV-1病毒和產(chǎn)生生殖器瘡痛的HSV-2病毒方案。結(jié)果如表1和表2所示。在這些表中，西蒙得木醇是由0.5-1％的維生素E作為抗氧化劑配制而成的，被稱做Viracol。而Viracol Plus含有2％的水楊酸。
在表1中，共報道15例30次復發(fā)的受試者。14例(47％)根本沒有口瘡。另外8例有輕微的損傷。還有幾個病情中等或嚴重者，都是在皰開始形成時開始治療的。好幾個病況嚴重的受試者在使用Viracol Plus后，病況得到改善。至少有一個受試者(102號)一次出現(xiàn)過所有口瘡復發(fā)的癥狀，并且無警告期，但是他成功的減少了水皰的生成。有一位女性受試者(132號)，被診斷為慢性結(jié)腸炎，因為其免疫系統(tǒng)抑制，幾年都患有口瘡和慢性疲勞。在幾次使用Viracol后，轉(zhuǎn)為使用Viracol Plus癥狀得到改善。一位男受試者(107號)經(jīng)?；加锌诏彛褂肰iracol Plus非常成功。在Viracol Plus治療中，西蒙得木醇作為一種病毒抑制劑，延遲病毒進入細胞，同時也作為一種殺病毒的固體水楊酸的透皮傳輸體系。
表1Viracol抗唇皰疹病毒(HSV-1)的人體試驗使用期損傷結(jié)果受驗者 性別 年齡 開始 劑量 天數(shù) 無 輕微 中等 嚴重102 男 36 pro91.5 *102 pro3 1*104 男 68 ery8 3*104 ery3 1*104 pro 3/d4*107 男 40 pro 10/d7 *107 pro 10/d5 *107+pap 10/d2 *115 女 50 pro3 1*115 pro2 1*115 pro41 *132a女 50 pap 3/d 6 *132 pap 10/d 5*132 ery 10/d 7*132+ery 4/d 4 *132+ery8 2.5 *133 男 52 pap 155*138 女 32 ery31 *140+女 45 ery 70 17 *140+pro62 *140+ery 103 *141b女 -pro1 *142 女 19 pro61 *145 女 33 pap-8 *151 女 67 ery31 *151 ery5 1.5*153 男 49 ery57 *153 ery41 *174+b 女 -pro62 *180+女 45 pap4 *受驗者 男=10 女=5 148 5 3總數(shù)=30例+=Viracol Pluspro=癥狀前期；ery=紅斑；pap=丘疹1)在過去的幾年里病人從來沒有暴發(fā)過HSV-1或者HSV-22)也曾患有生殖器皰疹病毒的損傷表2 Viracol抗生殖器皰疹病毒(HSV-2)的人體試驗使用期損傷結(jié)果受驗者 性別 年齡 開始 劑量 天數(shù) 無 輕微 中等 嚴重109男55ery 3 4*111男33pro10 3*111pro 4 2*116男48pro 3 -*124女65pro12 4*124pap12 6 *125女51ery 4 2*127男50ery 2 2*130男52pro 5 2*134女27pro10 -*134ery 5 3*136男49pro 2 4*137女26pro 3 2*137pro 2 1*139女36pap4/d8 *139ery4/d6*141b 女- pro 111*143男40ery 4 4*143pro12 -*148男44pap1013*148+ ery10 4*148+ pro 4 3*148+a pap 3*165女36pro 5 *165ery 5 *173+ 26pro 6 2*173+ pro 9 3*173+ pro 3 2*174+b 女59pap16 8 *174+ ery3/d5*174+ pro3/d6*受驗者 男=9=8 1594 3總數(shù)為31例+=Viracol Pluspro=癥狀前期；ery=紅斑；pap=丘疹a)在治療期結(jié)束前，Viracol藥物用盡了；b)曾患有HSV的損傷。
在表2中，報道的17例病人共記錄31次生殖器皰疹復發(fā)。治療期間有15例(48％)病癥完全抑制了損傷的形成。另外9例輕微的損傷。7例當中可見由中度發(fā)展成為嚴重損傷，治療開始時有5例處于在丘疹和水皰階段。其中治療中的一例病人(141號)由于工作條件僅用藥一次就治好了她的病毒復發(fā)。一女性患者(174號)經(jīng)歷了HSV-l和HSV-2兩種病毒的復發(fā)，使用Viracol Plus獲得較大成功。
一個十二歲女孩，疼痛兩天后，在其腰部出現(xiàn)一些水皰。在水痘初始階段，她被診斷患有由HSV-3病毒引起的皰疹，她在嬰兒期曾患過水痘，并被診斷為Ⅲ型單純皰疹病毒，即帶狀皰疹和水痘皰疹(varicella zoster)。在感到刺痛的三天后開始治療。每天她涂抹Viracol六次，口服Famciclovir三次。其病癥七天完全停止。在開始使用Viralcol后，再沒有疼痛和其他水皰生成。帶狀皰疹病癥會非常嚴重，可能持續(xù)幾周或幾個月或更多。
西蒙得木醇配方可以治療由于皰疹病毒引起的初期皮膚瘡痛，對男性和女性都有相同的機會。治療效果最好時是在前期病癥開始時和紅斑出現(xiàn)階段，越早越好。治療有很好的耐藥力且無副作用。含有水楊酸的Viracol Plus可以全面提高抗病毒能力和治愈任何由于不當使用西蒙得木醇類產(chǎn)品和免疫系統(tǒng)抑制的原因引發(fā)的水皰。在這個配方中，西蒙得木醇使晶形固體水楊酸更易于穿透皮膚，進入病毒復制部位。
西蒙得木醇主要是由16至24個碳原子構(gòu)成的線性不飽和一元醇組成的混合物。該混合物能通過一種脂的西蒙得木油氫解反應迅速制得。通過其它原料也可以制備線性不飽和一元醇的混合物，例如通過鯨蠟油的水解或氫解反應制備等。此外，也可以由一定數(shù)量的每一種醇的合成制備線性不飽和一元醇的混合物?；旌衔镏写荚蕉?，在室溫下，它越容易呈液態(tài)。每一種醇配制成的混合物的作用和西蒙得木醇的作用相似，都能阻止病毒進入宿主細胞，從而抑制炎癥及疼痛的產(chǎn)生。實際上，根據(jù)西蒙得木油的來源。西蒙得木醇可以由任何數(shù)量的長鏈不飽和一元醇構(gòu)成。西蒙得木醇為在室溫下依然為液態(tài)的這些醇的混合物。
盡管上述的說明包含許多特例，但是這些特例不應該認為是對發(fā)明領域的限制，而只是優(yōu)選的實施方案。利用西蒙得木醇及其它長鏈不飽和一元醇的混合物作為透皮輸送藥劑有許多不同的用法。將水楊酸溶于西蒙得木醇增強其活性就是其透皮輸送功能的范例之一。許多其他應用方法中，選出其中一些例舉如下，其中西蒙得木醇為長鏈不飽和一元醇的混合物。
根據(jù)克茲韋的報告(Kurzwei,Alpha Hydroxy Acids for Skin Care,FDA/CFAN report,U.S.Food and Drug Administration,ConsumerAffairs,March-April.1998)如乳酸和乙酸等α-羥基酸(AHA)被廣泛地應用于化妝品中以減少皮膚出現(xiàn)皺紋、斑點和其它皮膚老化跡，西蒙得木醇調(diào)節(jié)α-羥基酸的穿透性和安全性。
布洛芬和優(yōu)洛芬都是口服治療疼痛的非類固醇抗炎藥物(NSAID)，典型的是它由西蒙得木醇配制使用。它可以被用作關節(jié)和其它皮下疼痛癥狀的治療?？寡姿庪p氯酚酸鈉類固醇是另外一種口服的，由西蒙得木醇配制成的用于透皮傳輸這種鎮(zhèn)痛藥劑。
辣椒素存在于不同的可食用的辣椒中。它以凝膠或乳液的形式用作局部鎮(zhèn)痛藥物，暫時緩解輕微的關節(jié)炎、扭傷、腫脹等疼痛。西蒙得木醇有利于辣椒素滲透皮膚進入局部使用的部位。
睪酮是一種睪丸生成的男性荷爾蒙，它作用在肌肉、骨骼、性功能上。對于男性，睪酮替代療法并不十分有效，有時會有功能減退現(xiàn)象，目前被用于局部療法。將濃度為1％的睪酮西蒙得木醇溶液涂抹于患者前臂，沒有留下任何殘余。這表明可以透皮輸送。西蒙得木醇的透皮輸送技術(shù)也相應地用于女性雌性激素。
前列腺素E1，也稱前列地爾，產(chǎn)生在男性生殖系統(tǒng)作為陰莖勃起的末梢血管舒張劑。包有含該激素的兩種產(chǎn)品已經(jīng)商用，一個為注射劑，直接注入陰莖海綿體中，另外一個作為尿道栓劑。前列腺素E1迅速溶解于西蒙得木醇中，用于陰莖局部治療時，便于男性荷爾蒙的經(jīng)皮輸送。安全高效的治理方式將會進一步改善，以克服目前用前列腺素E1治療的凌亂和痛苦的方式。根據(jù)艾森博格和沙默的報道(Eisenberg and Samour,U.S.5,527,797,1996)其它增強這種荷爾蒙輸送的方法正在研究當中。
維生素A(視黃醇)和維生素D也能夠與西蒙得木醇配制，用于治療牛皮癬。
紫杉醇制劑(Paclitaxel,Taxol)和TAXANE類藥物能夠與西蒙得木醇配制，作為滲透能力增強劑，用以治療例如黑色素瘤和卡波西肉瘤等皮膚癌。
米諾地爾(Minoxidil)是一種抗高血壓藥，被用于頭發(fā)生長促進劑。這種活性藥劑是以丙二醇(防凍劑)為載體再加上乙醇配制而成，便于透過頭皮。滴用或噴撒使用均可。米諾地爾加上西蒙得木醇作為經(jīng)皮穿透增強劑會更加有效。該配方也會減少癢刺和皮膚癢痛。也可以向配方中加入異丙醇和乙醇便于噴灑使用。
實施例1鈉和醇的氫解反應制備西蒙得木醇綜上所述，根據(jù)默拉遜等人(Molasion er al., J.Amer.Oil Chem.Soc.,36:379-382,1959)的報道，西蒙得木醇油脂經(jīng)過鈉和醇的氫解反應被還原為西蒙得木醇。將20.2克(0.88摩爾)金屬鈉于100毫升無水苯的懸浮液中均勻攪拌，然后回流，這樣鈉被液化。120克(0.2摩爾)提純化的西蒙得木油和36.5克(0.48摩爾)2-甲氧基乙醇，在回流狀態(tài)下被緩慢加入100毫升無水苯中，并充分回流攪拌。反應溶液變?yōu)橥该鞯狞S色，并伴隨有少量懸浮固體。經(jīng)過另外一次攪拌和回流，使溶液冷卻至蠟狀固體形成。將100毫升水邊攪拌邊緩慢加入，并伴有泡沫出現(xiàn)。從乳化水相分離出乳化苯相，然后用100毫升的堿溶液沖洗。經(jīng)蒸餾分離出苯，然后將己烷加入殘留液中。收集得到14克白色蠟狀固體，通過紅外光譜測試證明為西蒙得木油鈉鹽的羧酸部分。對己烷可溶餾分進行減壓蒸餾得到88.2克(73％)澄清的無色油。紅外光譜是已知結(jié)構(gòu)物質(zhì)的連續(xù)譜線。經(jīng)紅外光譜測定蒸餾器殘留液中含有未反應的西蒙得木油和水解的羧酸。
實施例2通過雙-(二甲氧基乙氧基)鋁鈉的氫解反應制備西蒙得木醇根據(jù)柏贊特等人(Bazant et al.Tetrahedron Letters,29:3303-3306,1968)的報道將70毫升(0.245摩爾)的3.5M的雙-(二甲氧基乙氧基)鋁鈉氫氧化物的溶液和30毫升的無水苯加入反應燒瓶中。120克(0.2摩爾)西蒙得木油和120毫升苯溶液在分子篩上干燥。該溶液用超過30分鐘時間逐滴加入被攪拌好的還原反應試液中，其中伴隨有泡沫出現(xiàn)。滴加完畢后，將反應溶液加熱一小時，取出一部分樣品。紅外光譜測試顯示缺少羰基吸收峰，這表明氫解作用完全。加熱兩個小時后，逐步滴加60毫升水，這時也會出現(xiàn)泡沫，有凝膠沉淀。移出上清液，使用己烷完全沖洗下層沉淀。用硫酸鈣干燥苯和己烷的提取混合物。在188-218℃下蒸餾澄清、無色的西蒙得木油，稱重為108.6克(90.5％)。此產(chǎn)物冰箱內(nèi)約13℃時凝固。該產(chǎn)物的紅外光譜測試結(jié)果同使用鈉還原產(chǎn)品相同，波長cm-1，基團，類型結(jié)構(gòu)數(shù)值也吻合，3340,OH，強寬峰；3000,CH3，尖弱峰；2920,CH2，強尖峰；2850,CH，中等尖峰；1650,C=C，弱寬峰；1455,CH2，變形強峰；1375,C-CH3，變形弱峰；1050,C-O，強峰；715,(CH2)n，強峰。
實施例3在大鼠進行對抗Ⅱ型皰疹病毒的預防試驗取30只平均體重為21克的瑞士種Webster斷奶大鼠，將它們分成兩組，一組為對照鼠15只，另一組為治療鼠15只。在病毒預防接種前，對照組大鼠使用磷酸鹽生理鹽水緩沖液作為空白對照劑，15只治療組每一只鼠在陰道內(nèi)使用15微升西蒙得木醇。然后所有30只大鼠均在陰道內(nèi)使用10,000 pfu Ⅱ型皰疹病毒(HSV-2)菌株，并且持續(xù)21天。結(jié)果表明西蒙得木醇延遲HSV-2病毒對大鼠的感染，也就是延遲死亡，卻不能預防感染。預防接種后的第15天，80％采用對照劑的大鼠死亡，相比之下治療組40％死亡。這一結(jié)果是因為阻止了病毒在生殖器道內(nèi)病毒的復制，因而，這將減少病毒到達神經(jīng)節(jié)潛伏部位的數(shù)量。但是，截止到21天，只有一只治療組老鼠存活，對照組老鼠全部死亡。本實驗清楚地證明Viracol不是殺病毒藥劑，不應該作為阻止HSV-2病毒傳播的預防藥物。
實施例4豚鼠中抗Ⅱ型單純皰疹病毒首次發(fā)病試驗取24只體重為300-350克Hartley珍珠鼠被分為兩組每組12只，一組接受西蒙得木醇，一組無治療。治療組動物在陰道內(nèi)接受0.05毫升(1滴)西蒙得木醇，然后兩組動物在陰道內(nèi)均立即接受75,000pfu的HSV-2病毒接種，以足夠高的病毒劑量確保建立病毒感染。病毒接種12小時后，隨后在陰道內(nèi)/局部使用0.05毫升西蒙得木醇治療。在隨后的七天里每隔12小時，一天兩次使用。每天檢查動物以獲悉首次發(fā)病基本狀況，第三天開始發(fā)病一直持續(xù)到第10天。兩只治療動物和一只對照動物無體癥。西蒙得木醇不能明顯減輕豚鼠首次發(fā)病的病癥和嚴重性。但是在陰道內(nèi)使用西蒙得木醇也未見任何副作用。
實施例5人體抗Ⅱ型單純皰疹病毒的研究將純凈的西蒙得木醇用于臨床研究，溶于西蒙得木醇溶液中的1％的維生素E溶液被稱為Viracol，溶于Voracol中2％的水楊酸溶液被稱做Viracol Plus。選擇每年至少復發(fā)過兩到三次HSV-1或HSV-2病毒的任何年齡的男性或女性患者作為測試對象。懷孕婦女、在進行慢性抗病毒化學治療、免疫治療或交替治療者，以及高血壓患者等排除在外。受試者在最初刺痛開始后盡快在醫(yī)生指導下每隔2到3小時使用西蒙得木醇3到5次。有幾個病例包括受試者序號，病毒類型，治療開始時間，使用數(shù)量，開始治療階段(前期，紅斑，丘疹)，損傷(無，輕微，中度，嚴重)，病程，副作用和意見。所有的受試者均自愿，因為所有皰疹病毒的治療期間都意味著不會誘導復發(fā)。治療復發(fā)之后，受試者要求如實地填寫病例，并回寄實驗室。其結(jié)果見表1和表2。
實施例6西蒙得木醇中的低分子量有機酸水楊酸是一種抗病毒，防腐和角質(zhì)層離散劑。它以2％的濃度溶于西蒙得木醇中。這種β-羥基酸能增強的抗病毒功效，并改善皰疹病毒復發(fā)的起水痘階段使用后的治療能力。
乙酰水楊酸，也叫阿司匹林，是一種解熱鎮(zhèn)痛、抗炎藥物，也是抗Ⅲ型皰疹性病毒(帶狀皰疹)的活性組分，HSV-3是產(chǎn)生水痘和帶狀皰疹的原因。乙酰水楊酸能迅速溶于西蒙得木醇中。
苯甲酸是一種食品添加劑，其功能為食品防腐劑。苯甲酸具有殺病毒功能，它能迅速溶解于西蒙得木醇中。
乳酸是食物中的酸化劑，它自然的產(chǎn)生于酵母和酸奶中。5％濃度的乳酸溶于西蒙得木醇的溶液能被皮膚迅速吸收無任何刺激。乳酸是一種α-羥基酸被用于化妝品中。體外乳酸表現(xiàn)出抗病毒能力。
羥基乙酸是發(fā)現(xiàn)于甘蔗汁中的一種無味的α-羥基酸。它能迅速溶解于西蒙得木醇，并被用于化妝品中。體外羥基乙酸表現(xiàn)出抗病毒能力。
丙酮酸是肌肉代謝的天然組分，它能迅速溶解于西蒙得木醇，體外羥基乙酸表現(xiàn)出抗病毒能力。
實施例7西蒙得木醇乳液中的二元和三元有機羧酸蘋果酸也稱作為羥基丁二酸，它天然地存在于蘋果中，被用作食物酸化劑。40毫克蘋果酸溶于3毫升乙醇中，然后加入3毫升西蒙得木醇配制成含有0.7％的乳液。這種乳液用于人體皮膚并被迅速吸收，無刺激，無殘余物。蘋果酸在體外表現(xiàn)出殺病毒的能力。
檸檬酸存在于檸檬或許多其它水果中，并廣泛的分布于動物組織內(nèi)，它是食物中的螯合劑也是Alka-Seltzer中一活性組分。35毫克檸檬酸溶于7毫升異丙醇中，然后加入4毫升西蒙得木醇配制成含有0.5％的檸檬酸乳液7毫升。這種乳液用于人體皮膚并被迅速吸收，無刺激，無殘余物。檸檬酸在體外中表現(xiàn)出殺滅病毒的能力。
富馬酸對于動物組織呼吸非常重要。在飲料中，它可以作為檸檬酸和酒石酸的完全或者部分替代物。它可以由例如乙醇和異丙醇等低分子醇，加入西蒙得木醇配制而成乳液。富馬酸在體外表現(xiàn)出抗病毒能力。
琥珀酸用作食品的緩沖和營養(yǎng)劑。它可以由例如乙醇和異丙醇等低分子醇加入西蒙得木醇配制而成乳液。琥珀酸在體外表現(xiàn)出殺滅病毒的能力。
權(quán)利要求
1．一種長鏈脂類混合物氫解反應的方法，包括不飽和一元醇和不飽和一元羧酸部分，和有效數(shù)量的金屬氫化物還原劑。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中金屬氫化物為雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉氫化物。
3．如權(quán)利要求1所述的方法，其中金屬氫化物濃度范圍為1至3mol/mol酯。
4．如權(quán)利要求1所述的方法，其中該方法的產(chǎn)物主要為含有14到24個碳原子的不飽和一元醇混合物，其通式為CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCH2OH式中，m和n為5-13，碳一碳雙鍵為順式或者反式。
5．如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的產(chǎn)物是由西蒙得木油制得的西蒙得木醇。
6．如權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的產(chǎn)物是由鯨蠟油制得的鯨醇。
7．一種抑制包裹性病毒復制的方法，該病毒會引起皮膚表面刺痛和損傷，使用一種主要含有14-24個碳原子的不飽和一元醇混合物的液體局部治療皮膚感染區(qū)，所述的醇的通式為CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCH2OH式中，m和n為5-13，碳一碳雙鍵為順式或者反式。
8．如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的病毒為Ⅰ型皰疹病毒，也稱之為能引起面部刺痛和面瘡的唇皰疹病毒。
9．如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的病毒為Ⅱ型皰疹病毒，也稱之為能引起生殖器和肛門部位刺痛和瘡痛的生殖器皰疹病毒。
10．如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的病毒為Ⅲ型皰疹病毒，也稱之為是產(chǎn)生水痘和皰疹的帶狀皰疹病毒或水痘皰疹病毒。
11．如權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的病毒為Ⅷ皰疹病毒，它能引起卡波西肉瘤和皮膚癌。
12．如權(quán)利要求7所述的方法，進一步包含0.05-5重量/容積％的抗氧化劑。
13．如權(quán)利要求12所述的方法，其中抗氧化劑為維生素E。
14．如權(quán)利要求7所述的方法，還包括濃度為0.05-5重量/容積％的低分子量的有機酸。
15．如權(quán)利要求14所述的方法，其中所述的低分子量的有機酸為水楊酸。
16．如權(quán)利要求7所述的方法，其中長鏈不飽和一元醇的混合物含有抗氧化劑和低分子量的有機酸。
17．如權(quán)利要求7所述的方法，還包括低分子量的醇，以溶解各組分作為乳液使用。
18．如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的醇為乙醇或異丙醇。
19．一種對病人透皮輸送藥理活性藥劑的方法，包括a)在含有14到24個碳原子的主要為不飽和一元醇的混合物中配制所述的藥劑，其所述的醇以下述的通式表示CH3(CH2)mCH=CH(CH2)nCH2OH其中，m和n值為5-13，碳-碳雙鍵為順式或反式，b)對所述的病人皮膚區(qū)域使用該配方進行治療。
20．如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的不飽和一元醇為西蒙得木醇。
21．一種如權(quán)利要求19所述的，用于病人透皮輸送藥學活性藥劑的方法，包括a)在低分子量醇中配制所述的藥劑作為乳液使用，b)對所述的病人皮膚區(qū)域使用該配方進行局部治療。
22．如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的醇為乙醇或異丙醇。
全文摘要
西蒙得木醇在正常室溫下是一種油狀液體,它能夠被人體皮膚迅速吸收,而緩解由病毒引起的皮膚刺痛并抑制損傷的形成。這種抑制行為適用于引起人體皮膚表層疼痛的包裹性病毒。將其局部用于早期皰疹性病毒,它能迅速穿透表皮層進入皮下細胞并阻止病毒復制,所述病毒能引起面部、生殖器、其它皮膚和粘膜部位發(fā)炎和起皰。西蒙得木醇中低分子量有機酸組分提高了其抗病毒能力。西蒙得木醇是殺病毒酸和藥理學活性試劑的透皮輸送體系,局部使用西蒙得木醇對人體和小動物無毒。由西蒙得木油通過化學氫解制備的西蒙得木醇是一種主要具有14到24個線性碳原子的鏈狀不飽和單元醇的混合物。
文檔編號A61K31/355GK1303279SQ99806818
公開日2001年7月11日 申請日期1999年5月27日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月1日
發(fā)明者A·J·沃比斯卡 申請人:A·J·沃比斯卡