專利名稱：給予奧昔布寧的透皮治療系統(tǒng)(tts)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在幾天內(nèi)經(jīng)皮膚給予奧昔布寧(oxybutynin)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，也涉及不使用溶劑來制備該系統(tǒng)的方法。
口服或靜脈內(nèi)給予活性組分的生物利用度常常是不令人滿意的。首次通過肝臟時，多種活性組分在肝中的代謝可導(dǎo)致不理想的與濃度相關(guān)的毒副產(chǎn)品和活性降低甚至喪失活性。與口服給藥相比，透皮給予活性組分具有各種優(yōu)點(diǎn)?？稍谳^長的一段時間內(nèi)較好地控制活性組分的引入，其結(jié)果是避免了血中濃度大幅度波動。另外，在大多數(shù)情況下，所需治療有效劑量可明顯降低。而且，在膏劑和片劑中，病人常常選擇前者，因?yàn)槠瑒┟刻毂仨毞靡淮位蚨啻巍?br> 在過去，為了克服非透皮給予上述活性組分的缺點(diǎn)，針對治療不同疾病的各種活性組分來說，提出了大量具有不同結(jié)構(gòu)的透皮治療系統(tǒng)(TTS)。
因此，下列技術(shù)文獻(xiàn)描述了各種各樣起全身作用或局部作用的活性組分，它們非胃腸道給藥是基于控釋系統(tǒng)或者基于常規(guī)的釋放系統(tǒng)。
例如，這些文獻(xiàn)是美國專利3598122A；3598123A；3731683A；3797494A；4031894A；4201211A；4286592A；4314557A；4379454A；4435180A；4559222A；4568343A；4573995A；4588580A；4645502A；4702282A；4788062A；4816258A；4849226A；4908027A；4943435A和5004610A。
在本世紀(jì)后60年中，最初從理論上設(shè)想所有半衰期短而具有高活性和透皮好的活性組分會適于通過TTS來安全和有效地給藥。這些早期對通過TTS透皮給予活性組分可能性的期望沒有實(shí)現(xiàn)。其主要原因是皮膚天然具有未知的各種特性來維持其對體外物質(zhì)滲透完整屏障的功能。(參見Transdermal Drug Delivery:Problems andPossibilities,B.M.Knepp等人，CRC Critical Review andTherapeutic Drug Carrier Systems，第4卷，第1版(1987))所以，透皮給藥僅僅適用于少數(shù)的那些具有許多有利特性合適組合的活性組分。然而，對于給定的活性組分來說，不能預(yù)見允許安全和有效透皮給藥所需的全部特性。
對適于透皮給藥的活性組分的要求如下-經(jīng)皮膚的滲透性，-活性組分對膏藥的粘合沒有不利影響，-避免皮膚刺激，-避免過敏反應(yīng)，-有利的藥代動力學(xué)特性，-有利的藥效學(xué)特性，-較寬的治療時限(window)，-治療應(yīng)用與連續(xù)給藥一致的代謝特性。
無容置疑的是，上文所列的要求不是窮舉的。為了使活性組分適于透皮使用，所有這些要求的“正確”組合是合乎需要的。
上文對活性組分所描述的內(nèi)容類似地應(yīng)用于含有特定組分的TTS組合物并應(yīng)用于其結(jié)構(gòu)。
一般來說，透皮治療系統(tǒng)(TTS)是膏藥，它具有不能滲透的覆蓋層、可揭去的保護(hù)層和含有活性組分的基料或具有半滲透膜的含有活性組分的儲藥庫。前者被稱為基料膏藥，后者被稱為膜系統(tǒng)。
對于覆蓋層，通常使用由聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚氨酯等，它們也可被敷金屬或著色。另外，對于可揭去的保護(hù)層，考慮使用聚酯、聚丙烯或甚至含有聚硅氧烷和/或聚乙烯敷涂層的紙。
對于通?？伤幱没蜥t(yī)用的含活性組分的基料，可使用以聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚異丁烯、丁基橡膠、苯乙烯/丁二烯共聚物或苯乙烯/異戊二烯共聚物為基礎(chǔ)的聚合物材料。
在膜系統(tǒng)中所使用的膜可以是多微孔膜或半透膜并且通常以惰性聚合物、特別是聚丙烯、聚醋酸乙烯酯或聚硅氧烷為基礎(chǔ)。
盡管依賴于所使用的活性組分，活性組分基質(zhì)組合物可能是自粘性的，但是也可以存在非自粘性包含活性組分的基料，因此膏藥或TTS在其結(jié)構(gòu)上中須具有一附加膠帶(overtape)。
為了確保所需要的活性組分的流出速度，通常，作為添加劑的皮膚滲透促進(jìn)劑是必需的，如脂肪族、環(huán)脂族和/或芳香-脂肪族醇，它們可以是單價(jià)的或多價(jià)的并且可以具有最多8個C-原子，醇/水混合物，飽和的和/或不飽和的具有8-18個碳原子的脂肪醇，飽和的和/或不飽和的具有8-18個碳原子的脂肪酸和/或它們的酯以及維生素。
此外，通常將穩(wěn)定劑如聚乙烯吡咯烷酮、α-生育酚琥珀酸鹽、沒食子酸丙酯、蛋氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸鹽酸鹽加到包含活性組分的基料中。
如上所述，所使用的各種各樣的TTS結(jié)構(gòu)和材料是已知的。無論如何，當(dāng)一種藥物要想是TTS中所需要的令人滿意的藥物時，應(yīng)該考慮很多相互影響作用。
在包含活性組分的TTS的開發(fā)中，主要應(yīng)該考慮下列問題1、活性組分的皮膚滲透性太低，以致于無法獲得治療上必需的滲透速度，并且/或者在達(dá)到治療上需要的血漿水平前，滯后時間太長，因此必須給予皮膚滲透促進(jìn)添加劑。
2、用于運(yùn)載活性組分和任選地另外加入的皮膚滲透促進(jìn)劑的聚合物基料在長期貯存時，其物理性質(zhì)不穩(wěn)定。尤其，可發(fā)生活性組分重結(jié)晶，這導(dǎo)致無法控制的、TTS釋放活性組分的能力降低。
3、在自粘性聚合物膜的情況下，高運(yùn)載活性組分和/或皮膚滲透促進(jìn)劑的聚合物載體使得透皮系統(tǒng)最佳粘著性的調(diào)節(jié)困難。
4、在用不適宜的方法應(yīng)用幾天后，活性組分的吸收速度降低，因此，需要其它的控制層和/或控制組分。
5、如果運(yùn)載活性組分的層是由有機(jī)溶液制備的，那么干燥后，出現(xiàn)溶劑殘?jiān)鼫粼诤钚越M分的層上的問題。除此之外，在生產(chǎn)過程中，存在不希望的、揮發(fā)性添加劑蒸發(fā)的危險(xiǎn)。由于系統(tǒng)的物理穩(wěn)定性和與皮膚相容性的原因，通常，嘗試制備一種完全不含溶劑的系統(tǒng)，因此，如果可以，必須分?jǐn)?shù)層構(gòu)建儲藥庫。這再次導(dǎo)致生產(chǎn)費(fèi)用提高。
6、此外，從文獻(xiàn)中已知，通常用于提高皮膚滲透性的多價(jià)醇的脂肪酸酯具有可變的特性并且包含摻雜的稀釋劑。這導(dǎo)致滲透性增加的可重現(xiàn)性差(Burkoth等人，1996,DE 196 22 902 A1)。
因此，上述問題需要有大量透皮治療系統(tǒng)的實(shí)施方案，這反映在對本領(lǐng)域技術(shù)的描述之中。
例如，近期在美國專利5,662,926A(Wick等人，1997)中，就此提出評論。該文獻(xiàn)描述了包含單片熱塑性聚合物膜的透皮系統(tǒng)，在所述膜中均勻地分布著活性組分，優(yōu)選尼古丁，也描述了通過將活性組分與聚合物載體材料在170℃-200℃的聚合物熔融狀態(tài)下混合來無溶劑生產(chǎn)包含該活性組分層的方法。為了將包含活性組分的基料膜附著在皮膚上，有一附加的施加在活性組分基料上的接觸粘膜。并且如果需要，有一附加的具有較大面積并施加在遠(yuǎn)離皮膚基料一側(cè)的在含活性組分聚合物膜上的硬膏。
在WO 93/23025A1和WO 95/09007A1中也描述了具有類似結(jié)構(gòu)組分的含奧昔布寧硬膏制劑的活性組分硬膏透皮系統(tǒng)。根據(jù)WO95/09007A1所述內(nèi)容，由聚合物基料制備的奧昔布寧皮膚滲透性可通過單甘油酯與乳酸酯混合來增加，并且這些滲透增強(qiáng)劑混合物大概不引起任何皮膚刺激作用或者只是輕微的。
在上文PCT文獻(xiàn)中描述的用作活性組分載體的乙烯/乙烯基乙酸酯(EVA)共聚物被溶于合適的有機(jī)溶劑或者通過加熱來熔化以便與奧昔布寧混合。然后通過涂敷和除去溶劑或者通過壓扎均勻的聚合物/活性組分/增強(qiáng)劑混合物來產(chǎn)生膜。
為了進(jìn)行無節(jié)制治療，按照WO 93/23025A1，奧昔布寧的血漿濃度達(dá)到0.5-2ng/mL，其相應(yīng)的釋放速度為40-200μg/h，優(yōu)選80-160μg/h。
按照US5601839A所述內(nèi)容，這些滲透速度甚至可通過使用甘油三乙酸酯作為滲透增強(qiáng)劑以自粘性單片系統(tǒng)就能實(shí)現(xiàn)。
在透皮系統(tǒng)的開發(fā)中，人們對基于丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物特別感興趣，這是因?yàn)樗鼈兙哂休^好的溶解能力和釋放各種活性組分的能力。為了避免在制備聚(甲基)丙烯酸酯基料系統(tǒng)時使用溶劑，DE4310012A1描述了一種皮膚治療系統(tǒng)，其中一層或多層由聚(甲基)丙烯酸酯混合物制備并且通過熔化來產(chǎn)生，第一種混合成分由含有功能基的聚(甲基)丙烯酸酯組成，第二種混合成分控制流動性并且僅僅含有微量的功能基。具有帶功能基的聚(甲基)丙烯酸酯的組成系統(tǒng)可能控制活性組分在皮膚上或通過皮膚的釋放并且使制備簡單。此外，由低玻璃化溫度的聚(甲基)丙烯酸酯組合而成的含有活性組分的制劑具有壓力敏感皮膚粘合特性。然而，與使用溶劑的方法相比具有優(yōu)點(diǎn)的同時，實(shí)際上，這些系統(tǒng)顯示各種缺點(diǎn)并且是由下列原因引起的1、在(1)制備聚合物的熔化物，(2)均勻混合活性組分和/或(3)在適宜的載材料上涂敷熱的含活性組分的物質(zhì)的過程中，所有TTS組分較長時間地暴露在熱環(huán)境中，以及在聚合物熔化和/或在含活性組分的聚合物膜貯存過程中，發(fā)生降解或分解反應(yīng)的危險(xiǎn)性增加。
2、在應(yīng)用幾天后含聚(甲基)丙烯酸酯的層難以達(dá)到最佳的結(jié)合/粘合平衡，這是因?yàn)樵谌刍苽浜钚越M分的聚合物基料時具有共價(jià)鍵的丙烯酸酯共聚物不可能交聯(lián)，并且因在用于皮膚和/或儲藏時聚合物的冷流動而出現(xiàn)問題。
DE 19653606A1描述了一種用于TTS的粘附劑和粘結(jié)劑，其由眾所周知限定量(重量)的組合a)、b)和c)組成，其中a)是(甲基)丙烯酸酯聚合物，它可以含有季銨基團(tuán)，b)是有機(jī)二或三羧酸，而c)是一種增塑劑，它可以是檸檬酸三酯。
如上所示，已知許多用于這些目的的膏藥結(jié)構(gòu)和材料。類似地，今天仍然極大地需要許多混入透皮治療系統(tǒng)的并且可以使用的活性組分，該系統(tǒng)可以釋放治療所需的活性組分，不昂貴并且總的來說各種成分具有最佳的關(guān)系。這種系統(tǒng)也用于經(jīng)皮給予作為活性組分的奧昔布寧。
從治療上來說，奧昔布寧用于頻繁急切排尿的逼肌過敏(膀胱肌肉過敏)、夜間排尿增加、尿急、伴有或不伴有尿急的不隨意排尿(失禁)的綜合治療。通過TTS來透皮使用奧昔布寧是理想的，因?yàn)槔@過胃腸道，避免了肝的首過效應(yīng)和奧昔布寧在血中的濃度峰，這種濃度峰可導(dǎo)致不理想作用的發(fā)生，如口干、調(diào)節(jié)紊亂、惡心和頭暈。與口服給藥相比，避免肝的首過代謝可增加奧昔布寧的生物利用度，并且可減小總劑量，這對于達(dá)到所需治療效果是需要的。
所以，本發(fā)明的任務(wù)是避免上文所述的含奧昔布寧TTS的缺陷并且提供具有好的粘合特性的透皮給予奧昔布寧的TTS，該TTS制備簡單，與皮膚相容并且在長的儲存和使用期間物理和化學(xué)性質(zhì)是穩(wěn)定的，并且
a)單位面積內(nèi)在皮膚上和通過皮膚釋放盡可能多的活性組分，b)不含皮膚滲透增強(qiáng)劑，c)不含溶劑，并且d)其中活性組分奧昔布寧在制備過程中遭受盡可能少的熱暴露。
為了完成這項(xiàng)任務(wù)，獲得了一種TTS及其不使用溶劑的制備方法，這種特定的組合物令人驚奇地完成了上文所述的任務(wù)。它含有自粘性層狀形式的含奧昔布寧基料，并且基料由含銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物、至少一種檸檬酸三酯和5-25％重量的奧昔布寧組成。該TTS可在皮膚上應(yīng)用數(shù)天。
由于其特定的組合物，在本發(fā)明TTS中不需要加入滲透增強(qiáng)劑。
本發(fā)明中，如下給出下列術(shù)語和/或詞語的定義a)“無溶劑”在制備聚合物基料中不使用在“基于溶劑”的方法中制備期間不得不再大量地除去的溶劑。
b)“數(shù)天”本發(fā)明TTS可用于皮膚上治療使用1到7天，優(yōu)選1-4天。
c)“活性組分的短期熱暴露”活性組分以固體形式加到加熱到150℃的基料物質(zhì)中，在1分鐘內(nèi)將溫度冷卻到其熔點(diǎn)之下。
d)“固體溶液”藥物活性組分以分子分散的形式存在于聚合物/檸檬酸三酯混合物中。
按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，除了含奧昔布寧基料在皮膚上的釋放表面外，上述TTS可由較大的但不含活性組分的用于在施用部位結(jié)合的皮膚膏劑(膠帶)另外包圍著。
這種結(jié)構(gòu)具有可適用于不同皮膚類型和氣候地帶的優(yōu)點(diǎn)。此外，TTS的結(jié)合/粘合特性和活性組分的溶解性、活性組分的溶出速度和釋放行為大多數(shù)各自均可達(dá)到最佳狀態(tài)。
進(jìn)一步的發(fā)展是基料中優(yōu)選含有10-20重量％的奧昔布寧。
最后，含有奧昔布寧的基料可以是固體溶液。
在含銨基的(甲基)丙烯酸酯聚合物中形成奧昔布寧固體溶液是不可預(yù)計(jì)的并且是特別驚奇的，因?yàn)樵S多活性組分不能在聚合物中形成固體溶液(以分子形式分散)，而以固體顆粒形式包埋在特定的聚合物中，這可用電子顯微鏡來識別。與固體溶液比，結(jié)晶的活性組分也顯示Debye-Scherrer圖。
按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，含有奧昔布寧的基料優(yōu)選含有檸檬酸三丁酯。
最后，含奧昔布寧的基料可含有檸檬酸丁酯和檸檬酸三乙酯的混合物。
基于本發(fā)明的組合物和TTS的結(jié)構(gòu)，驚奇的是盡管奧昔布寧在聚合物中具有高的活性組分濃度，但系統(tǒng)在長期的貯存中具有足夠的物理穩(wěn)定性。
對于用作含活性組分的聚合物基料的聚合物來說，不期望TTS結(jié)合后活性組分基料和皮膚之間直接地緊密接觸，這樣的特性使充分自粘的TTS持續(xù)數(shù)天，這對于治療、工業(yè)以及操作經(jīng)濟(jì)需要來說都是滿意的。
因此，對病人的順應(yīng)性進(jìn)行了重點(diǎn)考慮。
如果選擇了具有不含活性組分皮膚膏劑/膠帶的實(shí)施方案，那么需要非常小面積的僅僅幾毫米寬粘合邊緣的皮膚膏劑。
這既是經(jīng)濟(jì)的并且對于病人順應(yīng)性來也是有利的。
按照本發(fā)明的另一實(shí)施方案，TTS載體膜的基料一側(cè)具有金屬蒸氣或氧化物涂層。
本發(fā)明的TTS可按照下文所述方法來生產(chǎn)。
通過熔融擠出來生產(chǎn)可涂敷的含奧昔布寧的基料，其中將活性成分作為固體物質(zhì)連續(xù)計(jì)量加入最高達(dá)150℃的由含銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和檸檬酸三酯組成的聚合物熔融物中，以便獲得具有含量最高達(dá)25重量％的奧昔布寧和最高達(dá)33重量％檸檬酸三酯的聚合物熔融物，并且在加入活性組分后將熱的含活性組分聚合物熔融物立即涂敷在可剝離的保護(hù)層(=底物，載體)上至0.02-0.4mm的厚度并且在所述基料的另一側(cè)上用覆蓋層覆蓋獲得的2-層層壓材料。
按下文所述方法制備附加有皮膚膏劑或膠帶的TTS。
通過熔融擠出來生產(chǎn)可涂敷的含奧昔布寧的基料，其中將活性成分連續(xù)計(jì)量加入最高達(dá)150℃的由含銨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物和檸檬酸三酯組成的聚合物熔融物中，以便獲得具有含量最高達(dá)25重量％的奧昔布寧和最高達(dá)33重量％檸檬酸三酯的聚合物熔融物，并且在加入活性組分后將熱的含活性組分的聚合物熔融物立即涂敷在可剝離的保護(hù)層(=底物，載體)上至0.02-0.4mm的厚度并且在所述基料的另一側(cè)上用覆蓋層覆蓋獲得的2-層層壓材料，然后施加較大的不含活性組分的膏劑以便使TTS與皮膚結(jié)合。
與其中使用供批量生產(chǎn)所必需的稱量后的起動原料總量以及以依次分離的生產(chǎn)步驟將它們進(jìn)一步加工成藥物產(chǎn)品的所謂的“批量方法”相比，本發(fā)明方法的基本優(yōu)點(diǎn)是含有活性組分的聚合物基料(Ⅰ)的制備不用有機(jī)溶劑和(Ⅱ)以連續(xù)的并且降低成本的方法步驟來制備含有活性組分的基料組合物并進(jìn)一步制備成含有活性組分的層制備時間可被縮短到幾分鐘。這樣含活性組分的聚合物熔融物中分解反應(yīng)的危險(xiǎn)被降到最低。這樣，此外活性組分符合DAB和/或歐洲或US藥典的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。驚奇的是發(fā)現(xiàn)于下文實(shí)施例詳細(xì)解釋的制備條件下盡管是短的制備時間但確保了聚合物熔融物中奧昔布寧完全溶解并且均勻分布。
此外，因連續(xù)制備含奧昔布寧的聚合物物質(zhì)，避免了制備方法由實(shí)驗(yàn)室向生產(chǎn)規(guī)模轉(zhuǎn)化時存在的問題(放大問題)，也就是說，增加批量規(guī)模時，不需要為了制備含活性組分的聚合物熔融物或?qū)訅何锒鼡Q較大的生產(chǎn)設(shè)備，這種更換通常包括安裝、質(zhì)量控制和批準(zhǔn)工作以及可能也需要改變配方，這需要昂貴的花費(fèi)和時間消耗。
本發(fā)明的TTS結(jié)構(gòu)顯示在附

圖1和2中。
附圖1顯示了沒有膠帶的實(shí)施方案，由含活性組分的聚合物基料(1)、可分離的保護(hù)膜(5)和覆蓋膜(2)。
附圖2顯示具有膠帶的實(shí)施方案。除了含有附圖1所示實(shí)施方案的各層之外，還含有由載體膜(4)和粘合膜(3)構(gòu)成的膠帶。
用下列實(shí)施例來解釋本發(fā)明實(shí)施例1將Eudragit RS100(具有大約5％三甲基銨乙基甲丙烯酸酯氯化物的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲基酯的共聚物)、檸檬酸三丁酯和奧昔布寧在連續(xù)的各工藝區(qū)連續(xù)裝載在裝備有三個計(jì)量裝置的二螺桿擠壓機(jī)中，并在110-140℃的溫度下以5kg/小時的總輸出量熔融擠出混合物，從計(jì)量裝置1，將Eudragit RS100以2.76kg/小時的速度引入擠壓機(jī)的工藝部分，從計(jì)量裝置2，以1.49kg/小時的速度引入檸檬酸三丁酯，最后，從計(jì)量裝置3以0.75kg/h的速度引入奧昔布寧。離開擠壓機(jī)時，將獲得的熱的含奧昔布寧的聚合物熔融物通過連續(xù)氣流直接加熱的輸入管引入涂敷設(shè)備的應(yīng)用頂部并通過狹縫噴口，將其以大約100g/m2的厚度涂敷在一層大約100μm厚的涂敷聚硅氧烷的聚酯膜(=保護(hù)膜(5))上(見附圖1)。經(jīng)滾動冷卻裝置冷卻后，將兩層材料用約20微米厚的聚酯膜(=覆蓋膜(2))覆蓋。由此獲得的條狀(strip-shaped)的三層層壓物，壓印(stamp out)為12cm2的片。
實(shí)施例2將Eudragit RS100(具有大約5％三甲基銨乙基甲丙烯酸酯氯化物的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物)、檸檬酸三丁酯和奧昔布寧在連續(xù)的各工藝區(qū)連續(xù)裝載在裝備有三個計(jì)量裝置的二螺桿擠壓機(jī)中，并在110-140℃的溫度下以5kg/小時的總輸出量熔融擠出混合物，從計(jì)量裝置1，將Eudragit RS100以2.76kg/小時的速度引入擠壓機(jī)的工藝部分，從計(jì)量裝置2，以1.49kg/小時的速度引入檸檬酸三丁酯，最后，從計(jì)量裝置3以0.75kg/h的速度引入奧昔布寧。離開擠壓機(jī)時，將獲得的熱的含奧昔布寧的聚合物熔融物通過連續(xù)氣流直接加熱的輸入管引入涂敷設(shè)備的應(yīng)用頂部并通過狹縫噴口，將其以大約100g/m2的厚度涂敷在一層大約100μm厚的涂敷聚硅氧烷的聚酯膜(=保護(hù)膜(5))上(見附圖2)。經(jīng)滾動冷卻裝置冷卻后，將兩層材料用約20微米厚的聚酯膜(覆蓋膜=(內(nèi)層)載體膜(2))覆蓋。
由此獲得的條狀的三層層壓物，壓印為12cm2基料片的外形，并且在進(jìn)行該步驟時，切過覆蓋膜(2)和含活性組分的聚合物基料(1)，但不切割保護(hù)膜(5)。用網(wǎng)格覆蓋所得有距離的橋狀物。在所得具有壓印格的TTS基料的條狀層壓物上，層壓由大約80qm厚的交聯(lián)丙烯酸酯共聚物粘合膜(3)和聚氨酯制成的(外層)載體膜(4)構(gòu)成的兩層自粘膠帶膜。將所得層壓物壓印為20cm2由附圖2所示的成分(1)、(2)、(3)、(4)、(5)構(gòu)成的膏劑。
實(shí)施例1和2所使用的兩螺桿擠壓機(jī)具有特定的長度并且沿?cái)D壓機(jī)的縱軸具有空間上分離的添加被使用物質(zhì)的裝置，稱為計(jì)量單元或計(jì)量裝置。而且，該兩螺桿擠壓機(jī)可沿縱向分成各工藝區(qū)以滿足不同的目的。例如，工藝區(qū)相互之間可具有不同的熱度設(shè)置。
測量奧昔布寧在體外的流出量a)測量經(jīng)小鼠皮膚的流出速度將壓印面積為2.5cm2的TTS固定在水平擴(kuò)散池中的裸鼠胃和背部皮膚的角質(zhì)層一側(cè)上，此后立即使用pH為6.2的磷酸鹽緩沖液(Ph.Eur.,pH6.4R；用磷酸調(diào)節(jié)到pH6.2)填充該池接受室，將溫度控制在32℃以便沒有氣泡存在并將釋放介質(zhì)溫度保持在32±0.5℃。
在各取樣時間(試驗(yàn)開始后的3、6、24、30、48、54和72小時)，用新鮮的溫度保持在32±0.5℃的介質(zhì)替換釋放介質(zhì)。
b)測量經(jīng)人皮膚的流出速度按Tiemessen所述方法進(jìn)行試驗(yàn)(Harry L.G.M.Tiemessen等人，Acta Pharm.Techno.34(1998),99-101)。根據(jù)所述方法，流出速度測量是在流過池中于新鮮制備的大約200μm厚的人皮膚上進(jìn)行的，皮膚放置在聚硅氧烷膜上，該膜處于接受器一側(cè)(接受介質(zhì)磷酸鹽緩沖液pH6.2；溫度保持在32±0.5℃)。
在試驗(yàn)開始后的3、6、9、12、15、21、24、27、30、36、42、48、54、60、66和72小時取樣。
通過高效液相色譜測定所述模型的釋放和接受介質(zhì)中奧昔布寧的含量(固定相Cupelcosil LC-8-DB,150mm×4.6mm,3μm；45℃；洗脫劑29體積份的乙腈和71體積份的8克三乙醇胺在1000mL去離子水中溶液，用磷酸調(diào)節(jié)到pH3.5；在200nm處進(jìn)行UV監(jiān)測；流速2.0mL/分鐘；進(jìn)樣體積25μL)。
實(shí)施例1和2的研究結(jié)果顯示在表1中。與在基于EVA的聚合物基料系統(tǒng)中的現(xiàn)有技術(shù)(參見WO 95/09007A1)已知的流出速度相比顯示本發(fā)明實(shí)施例1和2的TTS在“穩(wěn)態(tài)”時以現(xiàn)有技術(shù)的上限或其以上的速度釋出奧昔布寧。這是令人驚奇的，因?yàn)楝F(xiàn)有技術(shù)中已知的基于EVA的聚合物基料系統(tǒng)的流出速度只有存在特定的添加劑時才能實(shí)現(xiàn)，這與飽和的溶液相比增強(qiáng)了奧昔布寧經(jīng)人皮膚的滲透作用。
此外，如表1結(jié)果所示，令人驚奇地，本發(fā)明基料系統(tǒng)所實(shí)現(xiàn)的平均皮膚滲透速度(流出)明顯在WO93/23025A1所述的不用任何皮膚滲透增強(qiáng)劑(這些物質(zhì)可能增強(qiáng)奧昔布寧的皮膚滲透性)生產(chǎn)的低粘度溶液的奧昔布寧飽和流出速度之上。以接受介質(zhì)溫度控制在低于文獻(xiàn)數(shù)據(jù)描述的3℃的溫度，甚至在這種明顯不利于活性組分滲透的條件下進(jìn)行本發(fā)明膏劑的流出速度測量。而且，表1顯示實(shí)施例1和2的基料系統(tǒng)在3天的研究期中，完成了聚合物載體材料中所包含的活性組分量的高度耗竭。
表1奧昔布寧經(jīng)切取皮膚制品的流出速度(實(shí)施例1和2)
*)=重量百分累積流出，基于基料中活性組分含量計(jì)算(100％=18mg)**)=在切取的人皮膚上進(jìn)行的試驗(yàn)；接受介質(zhì)為0.05M的磷酸鹽緩沖液；pH6.5；35℃
權(quán)利要求
1．用于數(shù)天內(nèi)透皮給予奧昔布寧的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于該TTS包含自粘層形式的含奧昔布寧的基料，其中該基料由含銨基的(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一種檸檬酸三酯和5-25重量％的奧昔布寧組成。
2．含有供TTS結(jié)合到皮膚上的結(jié)合助劑的、用于數(shù)天內(nèi)透皮給予奧昔布寧的透皮治療系統(tǒng)(TTS)，其特征在于該TTS包含自粘層形式的含奧昔布寧的基料，其中該基料由含銨基的(甲)丙烯酸酯共聚物、至少一種檸檬酸三酯和5-25重量％的奧昔布寧組成，并且該基料由較大的不含活性組分的用于與除了施用部位的釋放表面之外的皮膚結(jié)合的膏劑。
3．權(quán)利要求1-2的TTS，其特征在于含有奧昔布寧的基料為固體溶液。
4．權(quán)利要求1-3的TTS，其特征在于含有奧昔布寧的基料含有檸檬酸三丁酯。
5．權(quán)利要求1-4的TTS，其特征在于含有奧昔布寧的基料含有檸檬酸三丁酯和檸檬酸三乙酯的混合物。
6．權(quán)利要求1-5的TTS，其特征在于載體襯為涂敷在基料側(cè)的金屬蒸氣或氧化物。
7．制備透皮給予奧昔布寧的透皮治療系統(tǒng)(TTS)的方法，其特征在于將固體物質(zhì)奧昔布寧連續(xù)計(jì)量加入到加熱至最高達(dá)150℃的由含銨基的(甲)丙烯酸酯共聚物和檸檬酸三酯組成的聚合物熔融物中，使得聚合物熔融物中奧昔布寧的含量最高達(dá)25重量％并且檸檬酸三酯的含量最高達(dá)33％，并且活性組分加完后立即將含活性組分的聚合物涂敷在載體上至0.02-0.4mm的厚度并且給所得層壓物在基料的另一側(cè)提供覆蓋層。
8．權(quán)利要求7的方法，其特征在于將固體物質(zhì)奧昔布寧連續(xù)計(jì)量加入到加熱至最高達(dá)150℃的由含銨基的(甲)丙烯酸酯共聚物和檸檬酸三酯的聚合物熔融物中，使得聚合物熔融物中奧昔布寧的含量最高達(dá)25重量％，而檸檬酸三酯的含量最高達(dá)33％，并且活性組分加完后立即將含活性組分的聚合物連續(xù)涂敷在載體上至0.02-0.4mm的厚度并且給所得2-層層壓物在基料的另一側(cè)提供覆蓋層，然后加一層較大的不含活性組分的膏劑以便使TTS結(jié)合在皮膚上。
全文摘要
本發(fā)明涉及在數(shù)天時間內(nèi)透皮給予奧昔布寧的透皮治療系統(tǒng)(TTS),另外也涉及不使用溶劑制備該系統(tǒng)的方法。該TTS包含含奧昔布寧的自粘層形式的基料,該基料由含銨基的(甲)丙烯酸酯聚合物、至少一種檸檬酸酯和5—25重量%的奧昔布寧組成。
文檔編號A61L15/16GK1288376SQ99802263
公開日2001年3月21日 申請日期1999年3月16日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月20日
發(fā)明者C·阿斯, A·科爾梅耶－賽格, S·林普勒, H·M·沃爾夫 申請人:施瓦茨制藥有限公司