專(zhuān)利名稱(chēng)：：奧昔布寧透皮凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及藥用組合物領(lǐng)域，具體涉及一種用于治療尿急、失禁和尿頻為癥狀的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥(OAB)膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的奧昔布寧透皮凝膠。本發(fā)明還涉及藥用組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：膀胱過(guò)度活動(dòng)癥〇AB在人群中有著較高的發(fā)生率，估計(jì)全世界大約5千萬(wàn)1億人患有OAB，美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，大約有16.6%年齡大于18歲的人有OAB癥狀，其中女性O(shè)AB的發(fā)生率為16.9%，男性為16.0%，且OAB的發(fā)生率隨著年齡增加，患者人數(shù)約居所有慢性疾患的前10位，比糖尿病及消化性潰瘍更常見(jiàn)，且年齡越大，發(fā)生的幾率越高。OAB的治療分為首選治療和可選治療。OAB的首選治療通常采取行為療法(包括膀胱訓(xùn)練、行為訓(xùn)練)、藥物等保守治療。藥物治療是OAB最重要和最基本的治療手段。逼尿肌的收縮通過(guò)激動(dòng)膽堿能M受體介導(dǎo)，抗毒蕈堿制劑是治療OAB的主要藥物，治療OAB的藥物主要有抗毒蕈堿藥物、抗抑郁藥物、a受體拮抗劑、P受體拮抗劑、抗利尿激素類(lèi)藥物。其中，具有抗毒蕈堿樣膽堿作用的藥物為主流用藥。它包括托特羅定(toherodine)、奧昔布寧(oxybutynin)、索非那辛solifenacin、曲司氯銨(trospiumchloride)和丙哌凡林(propiverine)，均具有循證醫(yī)學(xué)中的1級(jí)證據(jù)證實(shí)其療效，并且在第三屆國(guó)際尿失禁咨詢(xún)委員會(huì)中被指定為治療OAB的A級(jí)推薦藥物其他藥物如達(dá)非那新(darifenacin)、非索羅定(fesoterodine)分別于2004年12約和2008年12月在美國(guó)上市。奧昔布寧既是M3膽堿受體阻斷藥又是鈣拮抗藥，是臨床上使用較多的M膽堿受體阻斷藥，為第3屆ICI藥物評(píng)估中的A級(jí)推薦藥物。奧昔布寧是1975年在美國(guó)首次上市的老藥，幾十年來(lái)，奧昔布寧口服制劑己被人們廣泛接受，但奧昔布寧口服后經(jīng)肝臟C丫P3A4酶迅速代謝為與原型有相同藥理活性的N-去乙基奧昔布寧(N-desethyloxybutynin,DEO)，該代謝產(chǎn)物濃度大約是原型藥物的4H0倍，仍保留奧昔布寧的藥理特點(diǎn)。但奧昔布寧副作用也是主要來(lái)自該代謝產(chǎn)物，表現(xiàn)為口干、便泌、瞳孔散大、惡心、腹瀉、少汗、頭暈等。為改善口服奧昔布寧的不良反應(yīng)，沃森(Watson)公司研制了奧昔布寧透皮控釋貼片(商品名Oxytrol)，該貼片直接通過(guò)皮膚吸收進(jìn)入全身血液循環(huán)，不用經(jīng)過(guò)胃腸道系統(tǒng)，可避免或減少奧西布寧代謝產(chǎn)物所引起的不良反應(yīng)如口干、便秘等。由于治療過(guò)程需要持續(xù)進(jìn)行，治療過(guò)程中貼劑需要長(zhǎng)時(shí)間不間斷的與皮膚接觸，且貼劑本身具有封閉型的特點(diǎn)，透氣性不好，因此帶來(lái)了皮膚瘙癢(一項(xiàng)三期臨床研究中，此不良反應(yīng)發(fā)生率為16.87。)等不良反應(yīng)，患者順應(yīng)性不好。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供一種外用的可方便涂布的奧西布寧透皮凝膠劑。本發(fā)明提供如下技術(shù)方案奧西布寧透皮凝膠，包括以下組分1-20%重量的鹽酸奧西布寧、0.5-5%重量的卡波姆、使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑、1-10%重量保濕劑和剩余部分的水?？ú?carbomer)化學(xué)名為交聯(lián)聚丙烯酸樹(shù)脂，常見(jiàn)型號(hào)有卡波姆934，卡波姆940、卡波姆941和卡波姆1342。供應(yīng)商有諾譽(yù)公司(Noveon)，商品名卡波普(carbopol)。所述使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑優(yōu)選三乙醇胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀。所述保濕劑優(yōu)選丙二醇、甘油或丁二醇。優(yōu)選的奧昔布寧透皮凝膠，包括以下組分:5-15%重量的鹽酸奧西布寧、1-2%重量的卡波姆、使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑、1-10%重量保濕劑和剩余部分的水。所述奧昔布寧透皮凝膠還包括1-10%重量的乙醇；優(yōu)選5%重量。所述奧昔布寧透皮凝膠還包括0.05-1%重量的苯甲酸、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯的一種或兩種混合物。本發(fā)明還提供了一種奧西布寧透皮凝膠組合物的制備方法取卡波姆加水溶脹得，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5-10得基質(zhì)；取鹽酸奧西布寧、保濕劑和剩余水溶解的藥物溶液；將藥物溶液混入基質(zhì)中，攪拌均勻即得。本發(fā)明的有益效果是1、奧昔布寧可以透皮吸收，發(fā)揮全身作用，同時(shí)避免或減少口服產(chǎn)生的全身副作用。2、這種凝膠劑采用性質(zhì)優(yōu)良的高分子材料卡波姆制備而成，外用于大腿、上臂等部位內(nèi)側(cè)，用藥部位非密閉狀態(tài)，透氣性好，具有制劑外觀晶瑩、光滑細(xì)膩，易于延展，且用后無(wú)異物感，皮膚刺激性極小、藥物持久緩慢釋放、透皮吸收效果好、患者順應(yīng)性好，可大大提高臨床治療效果的特點(diǎn)。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，以助于理解本發(fā)明的內(nèi)容。實(shí)施例l鹽酸奧西布寧100g卡波姆134220g甘油50g對(duì)羥基苯甲酸乙酯lg氫氧化鉀14g蒸餾水加至1000g制得1000袋規(guī)格每支含有100mg奧西布寧，lg—袋。每次使用一袋，涂于大腿內(nèi)側(cè)、上臂內(nèi)側(cè)等位置。制法取卡波姆1342過(guò)100目篩備用；取適量蒸餾水，加熱50-60度，保溫?cái)嚢柘聦⒖ú?40分次加入上述溫水中，使其溶脹成均勻的膠體；將氫氧化鉀用適量蒸餾水稀釋?zhuān)財(cái)嚢柘?，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，即得組分A，pH值應(yīng)為5-10，并保溫；取鹽酸奧西布寧、對(duì)羥基苯甲酸乙酯溶解、甘油混勻溶于水，攪拌完全溶解得組分B;A組分與保溫?cái)嚢柘?，慢慢加入B組分，攪拌均勻，分裝即得。實(shí)施例2鹽酸奧西布寧100g卡波姆94110g丙二醇?xì)溲趸c蒸餾水制得1000袋50g5g加至1000g規(guī)格每支含有100mg奧西布寧，lg—袋。每次使用一袋，涂于大腿內(nèi)側(cè)、上臂內(nèi)側(cè)等位置。制法取卡波姆941過(guò)100目篩備用；取適量蒸餾水，加熱50-60度，保溫?cái)嚢柘聦⒖ú?37分次加入上述溫水中，使其溶脹成均勻的膠體；將三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋?zhuān)財(cái)嚢柘?，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，即得組分A，pH值應(yīng)為5-IO，并保溫；取鹽酸奧西布寧和丙二醇均勻混合，加水?dāng)嚢柰耆芙獾媒M分B;A組分與保溫?cái)嚢柘?，慢慢加入B組分，攪拌均勻，分裝即得。實(shí)施例3鹽酸奧西布寧100g卡波姆9345g丁二醇100g乙醇32g對(duì)羥基苯甲酸甲酯lg對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.5g三乙醇胺13.5g蒸餾水加至1000g制得1000袋規(guī)格每支含有100mg奧西布寧，lg—袋。每次使用一袋，涂于大腿內(nèi)側(cè)、上臂內(nèi)側(cè)等位置。制法取卡波姆934過(guò)100目篩備用；取適量蒸餾水，加熱50-60度，保溫?cái)嚢柘聦⒖ú?34分次加入上述溫水中，使其溶脹成均勻的膠體；將三乙醇胺用適量蒸餾水稀釋?zhuān)財(cái)嚢柘?，慢慢加入上述膠體中，攪拌均勻，pH值應(yīng)為5-10，即得組分A，并保溫；用乙醇將對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶解，再與丁二醇、鹽酸奧西布寧均勻混合，加水，攪拌溶解得組分B;A組分與保溫?cái)嚢柘?，慢慢加入B組分，攪拌均勻，分裝即得。實(shí)施例4為了考察制劑的性質(zhì)和釋放特性對(duì)以上所述實(shí)施例1-3制備的產(chǎn)品和HPMC為凝膠基質(zhì)制備的凝膠制劑，進(jìn)行了外觀、延展性考察、藥物釋放特性、刺激性等試驗(yàn)，結(jié)果進(jìn)行比較分析。奧西布寧10gHPMCK4M20g丙二醇15g對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.lg蒸餾水54.9g制得100袋，每袋lg。規(guī)格每袋含有100mg奧西布寧。制法將HPMCK4M用適量的蒸餾水配置成凝膠溶液；將奧西布寧和丙二醇、對(duì)羥基苯甲酸乙酯用剩余蒸餾水配置成水溶液，將上述兩種溶液攪拌均勻，分裝即得。實(shí)施例5外觀、延展性、粘度考察、涂布皮膚后的感覺(jué)結(jié)果如下表考察實(shí)施例1-4的外觀、延展性、年度和涂布皮膚后的感覺(jué)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>以上結(jié)果表明采用卡波姆制備而成的凝膠組合物外觀光滑細(xì)膩、晶瑩光亮、延展性好、粘度較小、涂布后感覺(jué)舒適、無(wú)油膩感；上述性質(zhì)均優(yōu)于羥丙基甲基為基質(zhì)的凝膠劑。本發(fā)明設(shè)計(jì)的奧西布寧透皮凝膠組合物，性質(zhì)優(yōu)良，涂布舒適，無(wú)異物感，可大大提高病人順應(yīng)性和臨床療效。實(shí)施例6藥物透皮吸收實(shí)驗(yàn)1.透皮吸收試驗(yàn)方法1.1動(dòng)物皮膚處理將健康大鼠斷頸處死，立即取腹部皮膚，去除皮下脂肪組織及黏液組織。采用化學(xué)脫毛法，以8%Na2S水溶液將鼠皮脫毛,用生理鹽水洗凈,置低溫冰箱保存?zhèn)溆谩?.2透皮吸收試驗(yàn)采用Franz試驗(yàn)擴(kuò)散裝置,將皮膚固定于擴(kuò)散池的給藥室與接受室之間，兩室有效接觸面積為2.83cm2，接受室容積為6.5ml。真皮一側(cè)與接受液完全接觸,注意不能有氣泡。接受液為蒸餾水。取不同溶劑的樣品溶液各2.5ml置于給藥室，將其頂部密封后將擴(kuò)散池放入水箱槽孔內(nèi)，開(kāi)始計(jì)時(shí)。水浴溫度34.3'C。分別于0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、4、6和8h時(shí)將接受室中液體全部取出，置于試管中，然后立即向接受室中補(bǔ)充等體積的蒸餾水。1.3接受液中藥物含藥量測(cè)定采用HPLC方法檢測(cè)奧西布寧濃度。色譜條件WatersRP18柱5um，3.9,*150mm，柱溫25。C，流動(dòng)相10mM磷酸緩沖液(pH6.3):乙腈(20/80，V/V)，流速1ml/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm。-10=-^按照下式計(jì)算透皮累積滲透量Q:^式中。為第"次取樣時(shí)得累積滲透量，K為接受池的體積，K/為第/次取樣的體積(6.5ml),Ci為第i次取樣測(cè)得的接受液中藥物濃度，6>7為第/^取樣點(diǎn)濃度Ug/ml)。^為擴(kuò)散滲透面積(cm2)。以P值為縱坐標(biāo)，時(shí)間t為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸所得方程為Higuchi方程,其斜率即為透皮速率常數(shù)/(Ug/cnf2h—1)。2.結(jié)果結(jié)果表明，4種凝膠透皮速率常數(shù)不同，其中實(shí)施例l、2、3透皮速率分別為59.4、75.3、89.2ug/cm—2h'高于實(shí)施例4(23.5ug/cm—2h—')，其中尤以R3透皮速率最大。HPMC制備的凝膠粘度較大，透皮速度慢于卡波姆制備的凝膠組合物；隨卡波姆含量增高，制劑粘度增大，藥物透皮速率減慢。綜上所述，本發(fā)明提供的奧昔布寧透皮凝膠，外觀晶瑩透亮、光滑細(xì)膩，易于延展，且用后無(wú)異物感，皮膚刺激性極小、藥物緩慢釋放、透皮吸收效果好、病人順應(yīng)性極好，可大大提高臨床治療效果。權(quán)利要求1.奧西布寧透皮凝膠，包括以下組分1-20％重量的鹽酸奧西布寧、0.5-5％重量的卡波姆、使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑、1-10％重量保濕劑和剩余部分的水。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺、氫氧化鈉或氫氧化鉀。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，所述保濕劑為丙二醇、甘油或丁二醇。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，包括以下組分5-15%重量的鹽酸奧西布寧、卜2%重量的卡波姆、使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑、1-10%重量保濕劑和剩余部分的水。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，還包括1-10%重量的乙醇；優(yōu)選5%重量。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠，還包括0.05-1%重量的苯甲酸、苯甲酸鈉、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯的一種或兩種混合物。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的奧昔布寧透皮凝膠的制備方法，其特征在于取卡波姆加水溶脹，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值5-10得基質(zhì)；取鹽酸奧西布寧、保濕劑和剩余水溶解的藥物溶液；將藥物溶液混入基質(zhì)中，攪拌均勻即得。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的透皮凝膠及其制備方法。該透皮凝膠包括1-20％重量的鹽酸奧西布寧、0.5-5％重量的卡波姆、使凝膠基質(zhì)pH值調(diào)節(jié)至pH5-10的pH值調(diào)節(jié)劑、1-10％重量保濕劑和剩余部分的水。該凝膠中奧昔布寧可以透皮吸收，發(fā)揮全身作用，同時(shí)避免或減少口服產(chǎn)生的全身副作用。外用于大腿、上臂等部位內(nèi)側(cè)，用藥部位非密閉狀態(tài)，透氣性好，具有制劑外觀晶瑩、光滑細(xì)膩，易于延展，且用后無(wú)異物感，皮膚刺激性極小、藥物持久緩慢釋放、患者順應(yīng)性好的特點(diǎn)。文檔編號(hào)A61K47/32GK101564377SQ200910098038公開(kāi)日2009年10月28日申請(qǐng)日期2009年4月24日優(yōu)先權(quán)日2009年4月24日發(fā)明者童慧紅,臧洪梅申請(qǐng)人:杭州銳思醫(yī)藥科技有限公司