專利名稱：利用手性拆分劑制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種利用手性拆分劑制備單一構(gòu)型扁桃酸 (或扁桃酸衍生物)的拆分方法。
背景技術(shù)：
扁桃酸(或扁桃酸衍生物)是一種重要的醫(yī)藥和染料合成中間體，在生物和化學(xué)合 成中有著廣泛的應(yīng)用，光學(xué)活性的扁桃酸是合成許多手性藥物的重要中間體，如R-扁桃酸 用于頭孢菌類系列抗生素羥芐四唑頭孢菌素的側(cè)鏈修飾劑，S-扁桃酸是合成用于治療尿 急、尿頻和尿失禁藥物S-奧昔布寧的前體原料。此外，手性扁桃酸還是一種重要的手性拆 分劑。手性扁桃酸的制備方法主要有
1. 生物轉(zhuǎn)化法生物轉(zhuǎn)化合成光學(xué)活性扁桃酸，其原理是利用一些微生物如酵母 菌等做催化劑直接催化合成光學(xué)活性扁桃酸，主要的反應(yīng)類型有底物苯乙酮酸降解和扁桃 腈水解兩類。李忠琴等以苯乙酮酸和苯乙酮酸甲酯為底物，篩選出具有不對(duì)稱合成R-扁桃 酸及其甲酯活性的酵母菌s. cl,以此菌為出發(fā)菌株，進(jìn)一步采用紫外和微波復(fù)合誘變技術(shù)， 分別篩選獲得突變菌S. cl-MA 16和S. cl-ΜΕΙΟ，扁桃酸產(chǎn)率為99. 0%，R-扁桃酸ee值為 99. 8%。生物轉(zhuǎn)化法所得到的產(chǎn)物無(wú)需拆分，可有效提高產(chǎn)率，降低成本，具有很好的應(yīng)用 前景，但需要培養(yǎng)生物活性的酶和微生物，且工業(yè)規(guī)模化生產(chǎn)有一定難度。2.化學(xué)法化學(xué)法制備是在手性催化劑作用下通過(guò)不對(duì)稱水解、不對(duì)稱還原或不 對(duì)稱分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移合成光學(xué)活性扁桃酸。Blacker等以TMSCN為氰化劑，Jacobsen為催化 齊IJ，通過(guò)氰化和水解兩步不對(duì)稱直接合成手性扁桃酸。此類反應(yīng)需要手性催化劑，其價(jià)格比 較高。3.酶催化拆分法酶催化拆分屬動(dòng)力學(xué)拆分方法，其原理是利用酶對(duì)特定光學(xué)異 構(gòu)體的專一性，催化某一對(duì)映體優(yōu)先反應(yīng)，再利用物理化學(xué)性質(zhì)差異實(shí)現(xiàn)對(duì)映體分離。酶催 化拆分法如何提取出活性單一對(duì)映體，選育高效、專一的微生物菌種，提高酶自身穩(wěn)定性， 都是目前迫切需要解決的問(wèn)題。4.非對(duì)映體鹽結(jié)晶拆分法非對(duì)映體鹽結(jié)晶法是目前工業(yè)上應(yīng)用最廣泛的一 種拆分技術(shù)。使用該方法拆分扁桃酸的拆分試劑主要有生物堿(麻黃堿、辛可寧、士的寧、 嗎啡)、手性胺(2-氨基-1- 丁醇、L-苯乙胺等)、氨基酸及其衍生物等，其中生物堿、2-氨 基-1- 丁醇等具有良好的拆分效果，如用麻黃堿、辛可寧和2-氨基-1- 丁醇做拆分試劑， D-扁桃酸收率可達(dá)到85%、80%和75% 85%，但由于上述拆分劑的價(jià)格昂貴或受藥物 管制，這些方法未能得到廣泛應(yīng)用，但此方法是為數(shù)不多的可以實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的方法。5.其他一些方法電化學(xué)法、萃取拆分法、色譜拆分法、電泳拆分法共同特點(diǎn)是拆 分規(guī)模很小，只能作為實(shí)驗(yàn)室的一種檢測(cè)手段，實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)很困難。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種成本低廉、環(huán)保，手性拆分劑可以回收重復(fù)利用、產(chǎn)品收 率、純度高并且適合工業(yè)化生產(chǎn)的扁桃酸或扁桃酸衍生物的制備方法。為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下
本發(fā)明所述的扁桃酸衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式本發(fā)明將其簡(jiǎn)寫(xiě)為(RS-1)，
權(quán)利要求
1.利用手性拆分劑制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，通過(guò)如 下步驟實(shí)現(xiàn)(一)外消旋扁桃酸或外消旋扁桃酸衍生物RS-I與氨基醇手性拆分劑(S)-2在無(wú)機(jī)堿 性物質(zhì)水溶液中反應(yīng)，抽濾得到固體S-1-S-2 ；(二)抽慮S-1-S-2后，母液經(jīng)過(guò)酸化，萃取，水相得到(S)-2無(wú)機(jī)酸鹽，有機(jī)相得到混旋 扁桃酸或扁桃酸衍生物；(三)固體S-1-S-2經(jīng)過(guò)酸化，萃取，有機(jī)相得到S-扁桃酸或扁桃酸衍生物(S)-I^K 相得到(S)-2無(wú)機(jī)酸鹽；(四)第二步與第三步的(S)-2無(wú)機(jī)酸鹽經(jīng)無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)堿化得到(S) -2 ；(五)第二步得到的混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物在無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)水溶液中與氨基醇手 性拆分劑(R) "2反應(yīng)，抽濾得到固體R-1-R-2 ；(六)抽慮R-1-R-2后，母液經(jīng)過(guò)酸化，萃取，水相得到(R)_2無(wú)機(jī)酸鹽，有機(jī)相得到混旋 扁桃酸或扁桃酸衍生物；(七)固體R-1-R-2經(jīng)過(guò)酸化，萃取，有機(jī)相得到R-扁桃酸或扁桃酸衍生物(R)-l，水相 得到(R)-2無(wú)機(jī)酸鹽；(A)第六步與第七步的(R) -2無(wú)機(jī)酸鹽經(jīng)無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)堿化得到(R) -2 ； 所述的外消旋扁桃酸衍生物具有如下結(jié)構(gòu)通式本發(fā)明將其簡(jiǎn)寫(xiě)為RS-1，
2.如權(quán)利要求1所述的制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步 驟(一)或步驟(五)中，外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物(S) -2或(R) -2 無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)摩爾 比為1:0. 5 0.7:0. 3 0.5 ；反應(yīng)溫度優(yōu)選300C 100°C。
3.如權(quán)利要求1所述的制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步通式II驟(二)中或步驟(六)中，母液酸化調(diào)pH=2 3。
4.如權(quán)利要求1所述的制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特征在于，步 驟(三)中或步驟(七)中，用酸酸化固體S-1-S-2或R-1-R-2調(diào)pH=3 4。
5.如權(quán)利要求1-4其中之一所述的制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，萃取所用有機(jī)溶劑為氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一種。
6.如權(quán)利要求1-4其中之一所述的制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，所用的酸為鹽酸、硫酸或磷酸。
7.如權(quán)利要求1-4其中之一所述的制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，所用的無(wú)機(jī)堿性物質(zhì)為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉。
8.如權(quán)利要求1-4其中之一所述的制備單一構(gòu)型扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法，其特 征在于，將步驟(六)得到的混旋扁桃酸或扁桃酸衍生物循環(huán)到步驟(一)進(jìn)行拆分。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，公開(kāi)了一種手性拆分劑制備扁桃酸(或扁桃酸衍生物)的方法，尤其涉及一種利用手性氨基醇制備扁桃酸或扁桃酸衍生物的方法。該方法以外消旋扁桃酸或扁桃酸衍生物為原料，通過(guò)加入手性1-芳氧基-3-胺基-2-丙醇，經(jīng)過(guò)S-氨基醇與R-氨基醇作用后，得到S-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)、R-扁桃酸(或扁桃酸衍生物)。該方法產(chǎn)品收率高、純度好、成本低廉、綠色環(huán)保，是一種成本低廉的環(huán)境友好路線，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07B57/00GK102126944SQ20101058751
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年12月15日
發(fā)明者任清華, 劉宏民, 牛建鋒, 王衛(wèi)娜, 王培 , 趙兵, 趙鵬, 鄭甲信 申請(qǐng)人:鄭州大學(xué)