專利名稱：用于壓制片劑、丸劑和糖衣片的可流動(dòng)藥物前體產(chǎn)物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從植物藥物制備用于壓制片劑、糖衣片和丸劑的可流動(dòng)藥物前體產(chǎn)物的方法，所述前體產(chǎn)物適用于無(wú)需中間步驟直接壓片，本發(fā)明還涉及所述的藥物前體產(chǎn)物本身。特別是，本發(fā)明涉及避免了常規(guī)濕法造粒的缺陷并無(wú)需直接壓片的方法。
由干燥的植物藥物壓片的常規(guī)方法是一方面濕法造粒、并且另一方面直接壓片。由于直接壓片需要使用預(yù)先經(jīng)過(guò)處理的或預(yù)先造粒的物質(zhì)和賦形劑以及進(jìn)行了類似預(yù)處理的載體，從成本角度考慮通常選擇濕法造粒。在該方法中，將活性成分-即干燥的植物藥物和任選的賦形劑潤(rùn)濕，在濕潤(rùn)狀態(tài)下混合，例如捏合、攪拌等，然后將該混合物造粒。為了得到適用于壓片的顆粒，必須在濕法造粒后除去所含的所有水分。在常規(guī)的盤(pán)架干燥法中，干燥時(shí)間約為15小時(shí)，在此期間植物藥物與空氣中的氧接觸并被其氧化。原料的干燥溫度為65-75℃，這對(duì)于其中所含的活性成分會(huì)產(chǎn)生不利影響。此外，長(zhǎng)時(shí)間干燥和使用未經(jīng)滅菌處理的植物原料經(jīng)常會(huì)導(dǎo)致不希望的細(xì)菌如霉菌培養(yǎng)物成長(zhǎng)，因?yàn)檫@種整體條件有利于其生長(zhǎng)。
另一方面，在DAB98(德國(guó)藥典，第10版)中對(duì)含有這種原料的植物藥的細(xì)菌數(shù)量有明確限制。盡管在化學(xué)和藥物方面可以適當(dāng)?shù)厥褂眠@些植物藥，但是這些藥物必須經(jīng)常被丟棄，因?yàn)樗鼈儫o(wú)法滿足藥典的嚴(yán)格要求。為了將細(xì)菌數(shù)量控制在限制范圍之內(nèi)，例如DE-A-195 47 973建議了在濕法造粒之前采用特定的方法將植物藥滅菌，所述特定的方法是在減壓條件下、在包括多葉片攪拌機(jī)的真空干燥系統(tǒng)中進(jìn)行滅菌，以減少用于濕法造粒的原料最初的細(xì)菌數(shù)量。最初的細(xì)菌數(shù)量越少，在主要干燥步驟后得到的、用于壓片的顆粒中細(xì)菌的數(shù)量就越少。但是，這種方法不會(huì)減少干燥時(shí)間，因此與空氣中氧的接觸沒(méi)有發(fā)生變化。
甚至采用流化床裝置的較短時(shí)間干燥方法在進(jìn)氣預(yù)熱至65℃的條件下也需要7-8小時(shí)。同時(shí)需要大量的空氣(3,000-5,000cm3/小時(shí))。因此，流化床流動(dòng)批量(shift-batch)生產(chǎn)需要21,000-40,000cm3預(yù)熱空氣。另一方面，已經(jīng)證實(shí)，空氣、特別是熱空氣對(duì)那些特別易于被空氣中的氧氧化的黃酮類、揮發(fā)油、多元酚和不飽和脂肪酸等成分具有有害的影響。因此，與氧的過(guò)度接觸是不希望的。此外，從7-8小時(shí)的長(zhǎng)時(shí)間干燥來(lái)看，用流化床系統(tǒng)進(jìn)行完全的干燥不能防止需氧菌的增殖，因此這種方法也會(huì)遇到上述問(wèn)題。
對(duì)于直接壓片-即現(xiàn)有技術(shù)已知的由干燥的植物藥物制備片劑的第二種方法來(lái)說(shuō)，必須分別以適用于直接壓片的形式例如顆粒提供各個(gè)片劑組分，即藥物原料和載體或賦形劑，并且需要以這種形式長(zhǎng)時(shí)間混合。因?yàn)?，除了活性成分之外，所制成的片劑有時(shí)可以含有多達(dá)20種不同的物質(zhì)，這些物質(zhì)必須在制備過(guò)程中在嚴(yán)格確定的時(shí)機(jī)引入以確保新加入的成分在顆粒中保持穩(wěn)定，所以直接壓片是比較復(fù)雜的方法。因此，造粒在藥物工業(yè)中是一種漫長(zhǎng)的和昂貴的方法，它對(duì)于時(shí)間、能源和技術(shù)人員的需求達(dá)到了不希望的程度。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種快速和簡(jiǎn)單的、制備用于壓片的可流動(dòng)藥物前體產(chǎn)物的方法，該方法無(wú)需大量時(shí)間、能源和操作人員，但對(duì)于各組分和賦形劑的產(chǎn)物相容性很有效，對(duì)植物成分無(wú)負(fù)面影響，并且能達(dá)到合適的細(xì)菌數(shù)量。
通過(guò)制備用于壓片的可流動(dòng)藥物前體的方法，能實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，該方法包括在真空干燥裝置中潤(rùn)濕干燥的植物藥物原料和所需的添加劑、載體和/或賦形劑并且在20-50℃、優(yōu)選20-40℃、最優(yōu)選30℃的裝置套溫下，在20-40℃、優(yōu)選20-30℃、最優(yōu)選20-25℃的產(chǎn)品溫度和20-500毫巴、優(yōu)選50-200毫巴、最優(yōu)選50-100毫巴的壓力下將濕潤(rùn)的混合物干燥，以獲得前體產(chǎn)物。所述真空干燥裝置包括多葉片攪拌機(jī)，該攪拌機(jī)具有其自備的驅(qū)動(dòng)裝置并且貫穿圓柱狀混合與干燥室的整體，所述的真空干燥裝置任選地裝備有過(guò)濾器、后凈化設(shè)備、裝有后冷卻器和收集瓶的溶劑冷凝器、后冷凝器和/或方法、控制及調(diào)節(jié)裝置。
可用于本發(fā)明方法的市售真空干燥裝置的實(shí)例是ITUT-INOX通用干燥器，例如ITUT20、ITUT50、ITUT100或ITUT2000。
可以同時(shí)或依次將最終片劑或藥物制劑的所需成分分別引入該方法中。與常規(guī)濕法造粒方法相比，通過(guò)借助于多葉片攪拌器將各組分同時(shí)混合及干燥，只需向濕顆粒中加入非常少的水分。優(yōu)選的是，通過(guò)加入0.01-0.05毫升/克固體、優(yōu)選0.02-0.04毫升/克固體量的水或水/溶劑混合物進(jìn)行增濕。優(yōu)選的溶劑是低級(jí)醇如甲醇、乙醇、丙醇或甘醇以及甘油，酮類如丙酮，或者醚類如乙醚、甘醇二甲醚和二甘醇二甲醚。水或水/醇混合物是優(yōu)選的。此外，優(yōu)選加入占總量1-10％、優(yōu)選3-6％的的高度分散的二氧化硅。
由于濕度較低，可以將干燥時(shí)間減少到30分鐘至2小時(shí)，優(yōu)選1-1.5小時(shí)。此外，除了減少干燥時(shí)間、由此導(dǎo)致所希望的減少細(xì)菌數(shù)量之外，還可以減少干燥溫度和空氣流量，與常規(guī)方法制備的濕顆粒相比，本發(fā)明可流動(dòng)的、用于壓片的前體產(chǎn)物具有更高的活性成分含量。這是因?yàn)橄瞬幌Ｍ目諝飧稍锏挠绊憽１景l(fā)明的方法提供了其它的優(yōu)點(diǎn)，即制造顆粒的時(shí)間可以明顯減少、簡(jiǎn)化了制備方法，并且大大減少了人員的需求。


圖1表明了常規(guī)濕法造粒、流化床造粒和本發(fā)明的真空造粒以及直接壓片之間的時(shí)間比較。該圖表明了與直接壓片相比，本發(fā)明方法在時(shí)間上的優(yōu)勢(shì)。無(wú)論如何，直接壓片過(guò)于復(fù)雜，并且對(duì)所用原料的純度及物理性質(zhì)有著極高的要求?？偠灾?，本發(fā)明提供了較現(xiàn)有技術(shù)的其它所有方法更有利的方法。
可用于本發(fā)明的干燥的植物原料是花、根、根莖、球莖、葉和所需植物的其它部分。可以提及的藥物品種有蜀葵(althaeae)、胡桃(juglans)、洋耆草millefolium、百金花(centaurium)、迷迭香(rosmarinum)、龍膽(gentiana)、報(bào)春花(primula)、酸模屬(rumex)、接骨草(sambuco)、松果菊(echinacea)、葉下珠(phyllanthus)和馬鞭草(verbena)以及羊荊(agnus castus)、蔥(allium)特別是(alliumcepa)、長(zhǎng)春藤(hedera helix)、七葉樹(shù)(hippocastanus)、姜黃(curcuma)、galphimia特別是(galphimia glauca)、地椒(herbathymii)或其混合物。特別優(yōu)選的是接骨草(flos sambuci)、報(bào)春花(flos primulae)、大黃酸草(herba rumicis)、龍膽根(radixgentianae)、馬鞭草(herba verbenae)及其混合物，例如用于制備Sinupret或Sinupretforte糖衣片的混合物。
可用于本發(fā)明的載體、添加劑和賦形劑是那些常規(guī)用于壓片的物質(zhì)。尤其可以提及的是淀粉和淀粉衍生物、二氧化硅、乳糖、乳糖一水合物、纖維素和纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、磷酸氫鈣、PVP或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或聚乙二醇(Macrogol)、甘露糖醇、山梨醇、明膠、糖醇、硬脂酸及其鹽以及它們的混合物。優(yōu)選二氧化硅或者二氧化硅與一種或幾種上述物質(zhì)的混合物。尤其可以提及的是丙烯?；苌?、藻酸、α-十八基-Ω-羥基聚-(氧乙烯)-5-山梨酸-H2O、阿拉伯膠、矯味劑、抗壞血酸、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硬脂酸鈣、羧甲基纖維素鈉、纖維素、纖維素衍生物、二甲硅油、著色劑、明膠、葡萄糖漿、高度分散的二氧化硅、羥丙基甲基纖維素、苯甲酸鉀、乳糖一水合物、聚乙二醇、碳酸鎂、(輕質(zhì))氧化鎂、硬脂酸鎂、玉米淀粉、玉米溶脹淀粉、甘露糖醇、可食用脂肪酸的一和二甘油酯、montan甘醇蠟、苯甲酸鈉、(無(wú)水)碳酸鈉、氯化鈉、碳酸氫鈉、聚(異丁烯酸丁酯)-共-(2-二甲基氨基乙基異丁烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮、精制蓖麻油、蔗糖、蔗糖一硬脂酸酯、蟲(chóng)膠、山梨醇、淀粉、淀粉衍生物、硬脂酸、滑石、二氧化鈦和酒石酸。
無(wú)需中間步驟，將所制得的前體產(chǎn)物直接壓制成具有所需大小和密度的片劑、糖衣片或小丸。然后，可以采用常規(guī)方法將這些片劑包衣、涂膜等。還可以將前體產(chǎn)物本身裝填到膠囊、例如硬或軟明膠膠囊中，直接裝填到其它單個(gè)的包裝形式中或者配制成粉末/顆粒劑。
組合物實(shí)施例1.Sinupret糖衣片組合物1.活性成分 用量龍膽根(粉末)6,000毫克帶花萼的報(bào)春花(粉末) 18,000毫克酸模葉(粉末) 18,000毫克馬鞭草葉(粉末) 18,000毫克接骨木花(粉末) 18,000毫克2.其它可能的成分丙烯酰基衍生物、藻酸、α-十八基-Ω-羥基聚-(氧乙烯)-5-山梨酸-H2O、阿拉伯膠、矯味劑、抗壞血酸、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硬脂酸鈣、羧甲基纖維素鈉、纖維素、纖維素衍生物、二甲硅油、著色劑、明膠、葡萄糖漿、高度分散的二氧化硅、羥丙基甲基纖維素、苯甲酸鉀、乳糖一水合物、聚乙二醇、碳酸鎂、(輕質(zhì))氧化鎂、硬脂酸鎂、玉米淀粉、玉米溶脹淀粉、甘露糖醇、可食用脂肪酸的一和二甘油酯、montan甘醇蠟、苯甲酸鈉、(無(wú)水)碳酸鈉、氯化鈉、碳酸氫鈉、聚(異丁烯酸丁酯)-共-(2-二甲基氨基乙基異丁烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮、精制蓖麻油、蔗糖、蔗糖一硬脂酸酯、蟲(chóng)膠、山梨醇、淀粉、淀粉衍生物、硬脂酸、滑石、二氧化鈦和酒石酸。
2.Sinupretforte糖衣片組合物1.活性成分 用量龍膽根(粉末) 12,000毫克帶花萼的報(bào)春花(粉末) 36,000毫克酸模葉(粉末) 36,000毫克馬鞭草葉(粉末)36,000毫克接骨木花(粉末)36,000毫克2.其它可能的成分丙烯?；苌?、藻酸、α-十八基-Ω-羥基聚-(氧乙烯)-5-山梨酸-H2O、阿拉伯膠、矯味劑、抗壞血酸、碳酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硬脂酸鈣、羧甲基纖維素鈉、纖維素、纖維素衍生物、二甲硅油、著色劑、明膠、葡萄糖漿、高度分散的二氧化硅、羥丙基甲基纖維素、苯甲酸鉀、乳糖一水合物、聚乙二醇、碳酸鎂、(輕質(zhì))氧化鎂、硬脂酸鎂、玉米淀粉、玉米溶脹淀粉、甘露糖醇、可食用脂肪酸的一和二甘油酯、montan甘醇蠟、苯甲酸鈉、(無(wú)水)碳酸鈉、氯化鈉、碳酸氫鈉、聚(異丁烯酸丁酯)-共-(2-二甲基氨基乙基異丁烯酸酯)、聚乙烯吡咯烷酮K25、聚乙烯吡咯烷酮、精制蓖麻油、蔗糖、蔗糖一硬脂酸酯、蟲(chóng)膠、山梨醇、淀粉、淀粉衍生物、硬脂酸、滑石、二氧化鈦和酒石酸。
制備方法在INOX-Glatt-Maurer裝置中，在30℃的裝置套溫度、20-45℃產(chǎn)物溫度和100毫巴壓力下，芯材的活性藥物成分與其它成分用0.3升水(相對(duì)于10公斤的批量)潤(rùn)濕，然后在1小時(shí)內(nèi)干燥。此后，將本發(fā)明的產(chǎn)物與硬脂酸混合，該可流動(dòng)混合物用于壓制成片劑。按照常規(guī)方法將這些片劑包糖衣。
由于1小時(shí)的干燥時(shí)間遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于常規(guī)濕法造粒方法所需的15小時(shí)，從生產(chǎn)量的規(guī)?？紤]，本發(fā)明的方法較濕法造粒方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。
權(quán)利要求
1.一種制備用于壓片的可流動(dòng)藥物前體產(chǎn)物的方法，該方法包括在真空干燥裝置中將干燥的植物藥物原料與所需的添加劑、載體和/或賦形劑一起潤(rùn)濕，并且在20-50℃的裝置套溫度、20-45℃的產(chǎn)品溫度和20-500毫巴的壓力下將濕潤(rùn)的混合物干燥，直到獲得前體產(chǎn)物，所述真空干燥裝置包括貫穿圓柱狀混合與干燥室整體的多葉片攪拌機(jī)，并且該攪拌機(jī)具有其自備的驅(qū)動(dòng)裝置。
2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于所述的真空干燥裝置還裝有過(guò)濾器、后凈化設(shè)備、裝有后冷卻器和收集瓶的溶劑冷凝器、后冷凝器和/或方法、控制及調(diào)節(jié)裝置。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于裝置套溫度為20-40℃，產(chǎn)物溫度為20-30℃，壓力為50-200毫巴。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于裝置套溫為30℃，產(chǎn)物溫度為20-25℃，壓力為50-100毫巴。
5.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于以1-5％的量用水或水/溶劑混合物進(jìn)行潤(rùn)濕。
6.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于以占總量1-10％的量向植物藥物原料中加入高度分散的二氧化硅。
7.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其特征在于所用干燥的植物原料是花、根、根莖、球莖、葉或所需植物的其它部分或植物混合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其特征在于干燥的植物原料是蜀葵、胡桃、洋耆草(millefolii)、百金花、迷迭香、龍膽、報(bào)春花、酸模、接骨草、松果菊、葉下珠和馬鞭草以及羊荊、蔥、長(zhǎng)春藤、七葉樹(shù)、姜黃、galphimia和地椒(herba thymii)以及其它干燥植物原料或其混合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其特征在于植物藥物是接骨草、報(bào)春花、大黃酸草、蜀葵根、迷送香葉、胡桃葉、洋耆草、百金花草、地椒(herbathymii)、龍膽根、馬鞭草以及其它干燥植物原料或其混合物。
10.按照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)獲得的用于壓片的可流動(dòng)藥物前體產(chǎn)物。
11.權(quán)利要求10的用于壓片的可流動(dòng)藥物前體產(chǎn)物，其特征在于所用的干燥植物原料是酸模葉粉、馬鞭草葉粉、龍膽根粉、接骨木花粉和報(bào)春花粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備用于壓片的可流動(dòng)藥物前體產(chǎn)物的方法,該方法包括在真空干燥裝置中將干燥的植物藥物原料與所需的添加劑、載體和/或賦形劑一起潤(rùn)濕,并且在20—50℃的裝置套溫度下,在20—45℃的產(chǎn)品溫度和20—500毫巴的壓力下將濕潤(rùn)的混合物干燥,以獲得前體產(chǎn)物。所述真空干燥裝置包括多葉片攪拌機(jī),該攪拌機(jī)具有其自備的驅(qū)動(dòng)裝置并且貫穿圓柱狀混合與干燥室的整體,所述的真空干燥裝置任選地裝備有過(guò)濾器、后凈化設(shè)備、裝有后冷卻器和收集瓶的溶劑冷凝器、后冷凝器和/或方法、控制及調(diào)節(jié)裝置。
文檔編號(hào)A61K36/8962GK1257705SQ99126730
公開(kāi)日2000年6月28日 申請(qǐng)日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月15日
發(fā)明者H·W·約瑟夫 申請(qǐng)人:拜奧諾里卡醫(yī)藥股份有限公司