專利名稱：基于聚(亞烷基己二酸酯)的毫微囊劑、其制法和其化妝組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及基于聚(亞烷基己二酸酯)型聚酯的毫微囊劑，其制備工藝和含有它們的化妝用或皮膚學組合物。
在亞微米大小的顆粒中的親油活性素的包囊或吸收已經(jīng)公知了好幾年了，被獲得了廣泛的應用，尤其是在化妝和皮膚學領域。特別是，這些公知為毫微粒的顆粒能夠穿過角質層的表皮，并能夠滲透進活表皮的上層以釋放其中的活性素。這一向較深層的滲透拓寬了活性素作用的空間，并保護它們不因簡單的摩擦而被除去。
術語“毫微粒”主要包括兩種不同的系統(tǒng)一種是由多孔聚合物基質組成的“毫微球”，在其中吸收和/或吸附了活性素，另一種是有芯-外殼型結構的“毫微囊劑”，即一種由一種形成或含有活性素的脂質芯組成的結構，這一芯被包囊在水不溶連續(xù)保護外殼中。本發(fā)明只涉及這第二種孔囊型的毫微粒，即，脂質芯被聚合物膜包饒的毫微囊劑。
在亞微米大小膠囊中的活性素的包囊無可否認地使活性分子更深地傳送到皮膚中成為可能，但是—與這一“保護性的”結構可能使人想到的相反，它不總是為活性素提供相對于周圍的物理化學條件充分的穩(wěn)定性。
活性素不穩(wěn)定性會引起問題，特別是對例如對氧化、光、高溫和/或酸堿pH、敏感的物質。這種物質，在化妝品中經(jīng)常使用，例如，尤其在酸性pH下對氧化敏感的視黃醇(維生素A)。
穩(wěn)定視黃醇的一個方法是由向含有視黃醇的組合物中加入親油抗氧化劑和螯合劑，并調節(jié)這些組合物的pH至5到10之間(WO 96/31194)。
申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)基于一種特定種類的聚合物的毫微囊劑的包囊使得提高視黃醇的穩(wěn)定性成為可能，尤其是在抗氧化劑缺乏的情況下。
使得可能達到這一良好的效果的聚合物是聚(亞烷基己二酸酯)聚酯，將在下面詳細描述。
因此，視黃醇在具有由聚(亞烷基己二酸酯)型聚酯形成外殼的毫微囊劑中的包囊給了這一活性分子令人滿意的穩(wěn)定性，即，在45℃儲存2個月后活性損失僅有5到10％，而在相同條件下，包囊在另一通常用作毫微囊劑的聚合物(例如聚己內酯或纖維素衍生物)中的相同的分子活性損失大于20％。
因此本發(fā)明的一個主題是毫微囊劑，該毫微囊劑有下面的物質組成一種形成或含有一種親油活性素的脂質芯，和一種水不溶連續(xù)聚合物外殼，該外殼至少包括一種聚(亞烷基己二酸酯)型聚酯。
本發(fā)明的另一個主題是一種化妝用或皮膚學組合物，該組合物含有如上所述的基于聚(亞烷基己二酸酯)的毫微囊劑。
在閱讀下面的說明和實施例時其它的目的就變得更加明顯。
可以用來形成毫微囊劑外殼的聚酯是通過脂肪族二酸，即己二酸(己烷-1，6-二酸)，和一種或多種鏈烷二醇和可任選一種較小比例的三醇的縮聚作用獲得的聚合物。
在本專利申請中使用的術語聚(亞烷基己二酸酯)表示形成毫微囊劑外殼的聚酯，包括從己二酸和鏈烷二醇均聚物和己二酸和一種或多種鏈烷二醇和/或醚-二醇和/或三醇獲得的直鏈或支鏈聚酯醚型共聚物。
用來制備所述聚(亞烷基己二酸酯)的鏈烷二醇類是C2-C6有直鏈或支鏈的鏈烷二醇類，選自乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇和新戊二醇。
醚-二醇類是一縮二、三或四(C2-C4烷撐)二醇，例如二甘醇、三甘醇、四甘醇、一縮二丙二醇、一縮三丙二醇、一縮四丙二醇或一縮二丁二醇、一縮三丁二醇或一縮四丁二醇。
如上所述，用來制備本發(fā)明毫微囊劑的聚(亞烷基己二酸酯)聚酯也可以含從三醇衍生的有限數(shù)量的支鏈單元。
使用的三醇類通常選自甘油、三羥甲基乙烷和三羥甲基丙烷。
從上述三醇類中衍生的一些單元相對于從二醇類和三醇類衍生的單元的總數(shù)所占的分數(shù)通常不超過5％。
根據(jù)本發(fā)明的一個優(yōu)選的實施方案，毫微囊劑的外殼從聚(亞乙基己二酸酯)或聚(亞丁基己二酸酯)形成。
在本發(fā)明中使用的聚(亞烷基己二酸酯)的重均摩爾質量通常在2000到50,000之間，優(yōu)選在5000和15,000之間。
這一摩爾質量范圍一方面限制使用低摩爾質量，因為殘留的低聚物和單體量過剩，也限制使用高摩爾質量，因為生產(chǎn)成本不能令人接受。
根據(jù)本發(fā)明使用的聚(亞烷基己二酸酯)已經(jīng)公知，并可以根據(jù)已知工藝制備。
由Witco公司以名為Fomrez銷售全部范圍的不同化學組成和不同質量的產(chǎn)品。Scientific Polymer Products公司銷售名為聚(亞乙基己二酸酯)的重均摩爾質量為10,000(通過GPC法測定)的聚(亞乙基己二酸酯)。
如上所述的聚(亞烷基己二酸酯)型聚酯可用來制備由被這些聚合物形成的外殼包繞的形成或含有親油活性素的脂質芯組成的毫微囊劑。
申請人優(yōu)選使用的制備毫微囊劑的工藝在EP-A-0,274,961有描述，并且包括如下步驟把聚合物、形成或含有親油活性素的脂質相，和任選的一種作為涂層劑的表面活性劑溶解在合適的有機溶劑中，即，與水能混溶、無毒、比水更易揮發(fā)的有機溶劑。
制備在水中合適的表面活性劑的溶液(水是聚合物和脂質相的非溶劑)，在適度的攪拌下把有機相加入到水相中，產(chǎn)生自然形成的毫微囊劑的乳濁液，然后，為了獲得在水相中濃縮的毫微囊劑懸浮液而蒸發(fā)掉有機相，并可能的話蒸發(fā)掉一些水相。
這一制備工藝一般包括加熱有機相和/或水相到35到70℃的溫度。本發(fā)明使用的聚(亞烷基己二酸酯)使得在室溫下進行這一工藝成為可能，這構成了一個重要的優(yōu)點，尤其對熱敏感活性素例如視黃醇而言。
溶解在水相中的表面活性劑主要起到控制毫微囊劑大小的作用。其原因是它確保把丙酮相加入到水相形成的毫微囊劑的穩(wěn)定性，并防止它們聚結。
可以使用任何有親水特性的表面活性劑，不管是非離子型的、陰離子型的，還是陽離子型的?？梢蕴岬降氖?，例如，十二烷基磺酸鈉、季銨化合物、聚氧乙烯化作用或非聚氧乙烯化作用的山梨醇單酯、聚亞氧烷基乙二醇脂肪烷基醚、環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的縮合物，例如BASF公司所銷售的產(chǎn)品PluronicF-68，或磷脂例如卵磷脂。
表面活性劑對構成毫微囊劑材料的重量比率是最好是在0.01到0.5，優(yōu)選在0.01到0.2的范圍。
為毫微囊劑提供一種所謂的“薄層”涂層常常是必需的或合乎需要的。這是一種涂層組織成一層或多層脂質薄層的結構，每層由一層親水親油分子雙層組成，類似于生物膜。
除了調節(jié)毫微囊劑的大小的功能外，涂層在防止親水活性素滲漏到組合物的另一脂質相方面提高了毫微囊劑的密封性。
涂層劑是疏水性的表面活性劑，在有機相中可溶，并在水存在下，能形成上述脂雙層。在本申請人使用的包囊活性素的工藝中，這一涂層劑溶解在含聚合物和脂質相的有機(丙酮/乙醇)相中。
可以提及的這種涂層劑的例子如磷脂，例如根據(jù)專利申請EP-A-447,318的卵磷脂，某些環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的聚縮合物，例如例如BASF公司所銷售的名為Pluronic的產(chǎn)品，例如PluronicL121，或IC1公司所銷售的名為Synperonic的產(chǎn)品，或某些硅酮表面活性劑，例如在文獻US-A-5,364,633和US-A-5,411,744所述和專利申請FR-A-2,742,677使用的，例如Dow Coming公司所銷售的名為DC 5329，DE7439-146，DC 2-5695和Q4-3667的那些涂層劑。
因此，獲得的基于聚(亞烷基己二酸酯)的毫微囊劑平均大小在50nm和800nm之間，優(yōu)選在100nm和300nm之間。這一大小是使用例如激光顆粒測量儀(Brookhaven Instrument公司生產(chǎn)的Amtech BI 90型號)測定的。
本發(fā)明的毫微囊劑可以含任何種親油化妝用或皮膚學的活性素。
可以提及的例子是潤膚劑、抗炎劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗皮脂溢劑、抗痤瘡劑、角質層分解劑、抗組胺劑、麻醉劑、結瘢劑、色素沉著調節(jié)劑、遮光劑、自由基消除劑、增濕劑、維生素和其它類似親油化合物。
根據(jù)本發(fā)明，包囊的活性素優(yōu)選是一種親油活性素，該親油素是對周圍的物理化學條件例如溫度、pH、光或氧化劑的存在敏感。
可以提及的優(yōu)選親油活性素的例子是維生素類，例如維生素A(視黃醇)或其酯，維生素E或其酯，例如乙酸維生素E、維生素D或其衍生物、和維生素F或衍生物，胡蘿卜素類，例如β-胡蘿卜素或其衍生物，例如番茄紅素，和水楊酸或其衍生物，尤其是那些在文獻FR-A-2,581,542，EP-A-378,936和EP-A-570,230，尤其是5-正辛?；畻钏?、5-正癸?；畻钏?、5-正十二烷酰基水楊酸、5-正辛基水楊酸、5-正庚氧基水楊酸和4-正庚氧基水楊酸。
已經(jīng)得到了優(yōu)良的結果，尤其是用來包囊視黃醇(維生素A)、以及其C1-C30，尤其是C1-C6脂，例如視黃基乙酸酯和視黃基丙酸酯的結果，視黃醇分子在酸性pH下對氧化非常敏感。
本發(fā)明的另一個主題是一種化妝用或皮膚學組合物，在生理上可以接受的載體中它含有如上所述的基于聚(亞烷基己二酸酯)的毫微囊劑。
在本發(fā)明化妝用和/或皮膚學組合物中的毫微囊劑相對于組合物的總重的分數(shù)通常在0.1到30重量％，優(yōu)選從0.5到15重量％。
除了毫微囊劑和水相外，組合物可以含已知的化妝用和/或藥學輔劑、例如脂肪物質、凡士林、pH調節(jié)劑、防腐劑、增稠劑、染料或香料。
不需說，本領域技術人員要細心選擇這一或這些任選的添加化合物和其量，這樣與本發(fā)明化妝用或皮膚學組合物有關的內在有利的特性就不，或基本上不受要使用的添加劑的負面影響。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以是，例如，水溶液、含乙醇的水溶液或油性漿液、洗劑或凝膠，油包水或水包油乳液的形式，或選擇以一種由離子或非離子脂質或其混合物組成的脂質囊水分散體的形式，這些囊含或不含油相。
下面給出的實施例，純粹是用于說明，而沒有任何暗示的限制，將使得發(fā)明被理解得更清楚。
實施例1基于聚(亞乙基己二酸酯)的毫微囊劑的制備將下列產(chǎn)品1g從Scientific Polymer Products購買的聚(亞乙基己二酸酯)，和1g BASF公司銷售的PluronicL121，在惰性氣體、室溫、攪拌下溶解在500ml琥珀色玻璃圓底燒瓶中的150ml丙酮中。
在室溫和攪拌下下分別把5g含10％視黃醇的己二酸和辛酸甘油三酸脂(脂質相)溶解在250ml琥珀色玻璃圓底燒瓶中的50ml丙酮中。
把第二步的溶液加到500ml燒瓶的內含物中。
在惰性氣體和室溫下把0.5g非離子表面活性劑(BASF公司出售的名為PluronicF68的環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的多嵌段縮合物)溶解在1升琥珀色玻璃圓底燒瓶中的300g蒸餾水中。
在連續(xù)的攪拌下把丙酮相加入水相中。
然后使用旋轉蒸發(fā)器把丙酮相和一些水蒸發(fā)掉，直到獲得最后體積為100ml溶液。
這一含水懸浮液中含有平均直徑250nm的毫微囊劑。
實施例2基于聚(亞丁基己二酸酯)的毫微囊劑的制備按實施例1所述的工藝進行，但把聚(亞乙基己二酸酯)換成相同重量的Aldrich公司出售的聚(亞丁基己二酸酯)。
獲得基于聚(亞丁基己二酸酯)的平均直徑270nm的毫微囊劑含水懸浮液。
實施例3包囊在多種聚合物中的視黃醇穩(wěn)定性的檢測把密封在基于聚(亞乙基己二酸酯)的毫微囊劑(在實施例1中獲得)中的視黃醇的穩(wěn)定性與在基于已知聚合物中的活性素的穩(wěn)定性相比，已知聚合物即聚已內酯和纖維素乙酰丁酸酯，其被一種非離子表面活性劑包涂上。
在45℃下把含視黃醇的毫微囊劑以含水懸浮液的形式儲存在密閉的包裝中兩個月，包裝不漏光和氣。在儲存期后，用HPLC在325nm下檢測評價活性素(視黃醇)的損失。獲得的結果在下表中比較。<
BASF公司銷售的PluronicL121，這些結果表明使用聚(亞乙基己二酸酯)制備毫微囊劑顯著提高了包囊的視黃醇對氧化的穩(wěn)定性。
權利要求
1.由一種形成或含有一種親油活性素的脂質芯和一種水不溶連續(xù)聚合物外殼組成的毫微囊劑，其特征在于所述聚合物外殼包含至少一種直鏈或支鏈的聚(亞烷基己二酸酯)型聚酯，該聚酯包括一些從己二酸衍生的單元和從一種或多種鏈烷二醇類和/或從一種或多種醚-二醇類和/或從一種或多種三醇類衍生的一些單元。
2.根據(jù)權利要求1所述的毫微囊劑，其特征在于所述鏈烷二醇類是C2-C6有直鏈或支鏈的鏈烷二醇類，選自乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇和新戊二醇。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的毫微囊劑，其特征在于醚-二醇類是一縮二、三或四(C2-C4烷撐)二醇，例如二甘醇、三甘醇、四甘醇、一縮二丙二醇、一縮三丙二醇、一縮四丙二醇或一縮二丁二醇、一縮三丁二醇或一縮四丁二醇。
4.根據(jù)上述權利要求任何一項所述的毫微囊劑，其特征在于所述三醇類選自甘油、三羥甲基乙烷和三羥甲基丙烷。
5.根據(jù)上述權利要求任何一項所述的毫微囊劑，其特征在于從上述三醇類中衍生的一些單元相對于從二醇類和三醇類衍生的單元的總數(shù)所占的分數(shù)通常不超過5摩爾％。
6.根據(jù)上述權利要求任何一項所述的毫微囊劑，其特征在于所述形成外殼的聚酯類是直鏈聚(亞乙基己二酸酯)或聚(亞丁基己二酸酯)。
7.根據(jù)上述權利要求任何一項所述的毫微囊劑，其特征在于用凝膠滲透色譜法測定的形成外殼的聚酯類的重均摩爾質量在2000到50,000之間，優(yōu)選在5000和15,000之間。
8.根據(jù)上述權利要求任何一項所述的毫微囊劑，其特征在于聚合物外殼被一薄層涂層包繞，該涂層具有組織成一層或多層薄層的結構，每層由一層也被稱為涂層劑的親水親油分子雙層組成。
9.根據(jù)權利要求8所述的毫微囊劑，其特征在于所述涂層劑選自磷脂，尤其是卵磷脂，環(huán)氧乙烷和氧化丙烯的聚縮合物、硅酮表面活性劑，這些涂層劑能夠形成薄層結構。
10.根據(jù)上述權利要求任何一項所述的毫微囊劑，其特征在于平均大小在50nm和800nm之間，優(yōu)選在100nm和300nm之間。
11.根據(jù)上述權利要求任何一項所述的毫微囊劑，其特征在于包囊的親油活性素選自潤膚劑、抗炎劑、抗細菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑、抗皮脂溢劑、抗痤瘡劑、角質層分解劑、抗組胺劑、麻醉劑、結瘢劑、色素沉著調節(jié)劑、遮光劑、自由基消除劑、增濕劑和維生素。
12.根據(jù)權利要求11所述的毫微囊劑，其特征在于包囊的親油活性素是選自對周圍的物理化學條件例如溫度、pH、光或氧化劑的存在敏感的親油活性素。
13.根據(jù)權利要求12所述的毫微囊劑，其特征在于親油活性素是選自維生素類，例如維生素A(視黃醇)、維生素E、維生素D、和維生素F或其酯類或衍生物，胡蘿卜素類，例如β-胡蘿卜素或其衍生物，例如番茄紅素，和水楊酸或其衍生物，尤其是5-正辛?；畻钏?、5-正癸酰基水楊酸、5-正十二烷?；畻钏?、5-正辛基水楊酸、5-正庚氧基水楊酸和4-正庚氧基水楊酸。
14.根據(jù)權利要求13所述的毫微囊劑，其特征在于親油活性素是視黃醇或其C1-C30、更優(yōu)選是C1-C6酯，例如乙酸視黃酯或丙酸視黃酯。
15.化妝用或皮膚學組合物，其特征在于它含有在生理上可以接受的載體中根據(jù)權利要求1-14中的任何一項所述的基于聚(亞碗基己二酸酯)的毫微囊劑。
16.根據(jù)權利要求15所述的化妝用或皮膚學組合物，其特征在于毫微囊劑組分基于組合物總重在0.1到30重量％之間，優(yōu)選從0.5到15重量％之間。
17.根據(jù)權利要求15或16所述的化妝用或皮膚學組合物，其特征在于它還含化妝用和/或藥學輔劑、例如脂肪物質、凡士林、pH調節(jié)劑、防腐劑、增稠劑、染料或香料。
18.根據(jù)權利要求15至17任何一項所述的化妝用或皮膚學組合物，其特征在于它是以水溶液、含乙醇的水溶液或油性漿液、洗劑或凝膠，油包水或水包油乳液的形式，或選擇以一種由離子或非離子脂質或其混合物組成的脂質囊水分散體的形式，這些囊含或不含油相。
19.根據(jù)權利要求1到14任何一項所述的制備毫微囊劑的工藝方法，由如下步驟組成把一種聚合物、一種形成或含有親油活性素的脂質相，和任選的一種作為涂層劑的表面活性劑溶解在合適的與水能混溶的有機溶劑中，制備合適的表面活性劑的水溶液，在適度的攪拌下把有機相加入到水相中，然后，蒸發(fā)掉有機相，并可能的話蒸發(fā)掉一些水相，這種制備工藝方法的特征在于，在第一步使用的聚合物是在權利要求1到7任意一項所述的聚(亞烷基己二酸酯)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種由一種形成或含有一種親油活性素的脂質芯和一種水不溶連續(xù)聚合物外殼組成的毫微囊劑,所述聚合物外殼含至少一種聚(亞烷基已二酸酯)型聚酯,還涉及含有所述基于聚(亞烷基已二酸酯)的毫微囊劑化妝用和/或皮膚用組合物。
文檔編號A61K8/00GK1258499SQ99126679
公開日2000年7月5日 申請日期1999年12月24日 優(yōu)先權日1998年12月29日
發(fā)明者讓－蒂里·西蒙內, 帕斯卡爾·理查特, 布魯諾·比亞特里 申請人:歐萊雅