專利名稱：作為藥物載體的多孔羥基磷灰石顆粒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種新的口服劑型，它含有多孔無機顆粒并混合有大量油脂、油性或粘性(油脂／油性／粘性)物質，并且其中新劑形具有干燥的特征并且易于制備和具有釋放快的特性。
背景技術：
在很多治療區(qū)域，需要將吸收促進劑(如Pharmacia在WO95／00152中所描述的用于增加肝素或肝素片段或衍生物吸收的甘油酯)，加溶劑(如AB Hassle在EP 0249587中所描述的用于非洛地平的聚乙氧基化的氫化蓖麻油)，懸浮劑(如Sanofi在美國專利5，597，582中所描述的用于1，2，4-苯并三嗪氧化物的豆油或分餾的椰子油)等加到藥物劑型中用于改善藥物釋放。
很久以來就已經知道，將大量這類物質加到藥物劑量形式中引起技術問題。獲得可藥用的容易處理和應用或在以后步驟中應用的干燥物質是其中的一個問題。
早期解決該問題的方法包括將油脂、油性或粘性物質填充到軟明膠膠囊中，如US 5 589 455(Han Mi Pharm．)中所描述的，其中公開了軟明膠膠囊充填物的精選，包括環(huán)孢菌素和用于改善生物利用度的油性組分。
這些年來，很多研究者描述了使用很多小顆粒(多單位)作為劑型時，其體內行為，特別是它們在胃排空性方面的好處，例如，參見Bogentoft等人，J．Clin．Pharmacol．1978，14，351-5。
在上述發(fā)現(xiàn)的思路上，解決該問題的另一種方法是使用微囊化技術。然而，這種方法是昂貴的，因為其中包括許多步驟并且也常常存在擴大規(guī)模的問題。如Luzzi在J．Pharm．Sci．，1970，59(10)，1367-76中描述了該方法。
現(xiàn)有技術WO 94／23703(Kabi Pharmacia AB)公開了制備多孔纖維素基料的方法和包含多孔纖維素基料顆粒的含有生物活性物質的多單位制劑。
然而，該文獻中既沒有涉及油脂、油性或粘性物質的操作問題也沒有涉及無機基料。
EP 294206(Unilever NV)公開了多孔球狀二氧化硅，它具有某些特性，即含有高至50％重量的二氧化硅，其中包括諸如治療劑的材料。然而，該文獻既沒有涉及油脂、油性或粘性物質的操作問題也沒有表明具有快速釋放的特性。
發(fā)明描述已經發(fā)現(xiàn)了一種以固體干燥形式給予油脂、油性或粘稠物質和藥用活性物質或者本身是油脂、油性或粘稠的藥用活性物質的藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于具有與大量油脂、油性或粘稠物質混合的小粒徑的多孔無機顆粒并且具有可克服現(xiàn)有技術缺陷的快速釋放特性。
因此，本發(fā)明提供一種新的將油脂、油性或粘稠的材料混合在小顆粒中的劑型制備方法，使得制備多單位系統(tǒng)成為可能。為了實現(xiàn)該發(fā)明目的，已經發(fā)現(xiàn)使用高度多孔的無機顆粒是有利的。
本發(fā)明的一個特征是小粒徑的多孔顆粒。粒徑在5-150μm之間，優(yōu)選為20-100μm。
本發(fā)明的另一特征是大量的油脂、油性或粘稠物質。本說明書中的大量意指15％w／w到40％w／w，優(yōu)選20％w／w到40％w／w，最優(yōu)選30％w／w到40％w／w。
混合的油脂、油性或粘稠物質可以是但不限于藥用活性物質，如阿莫蘭特或維生素A；本身不油脂、油性或粘稠但與油脂、油性或粘稠物質在一起的特別適于混入制劑的藥用活性物質如非洛地平、melagatran或inogatran；吸收增強劑是油脂、油性或粘稠的并且選自單、二或三甘油酯或其混合物，如AkolineMCM、Imvitor 308，Imvitor 742，Imvitor 928，Imvitor 988，辛酸甘油酯；加溶劑如半固體或液體的非離子表面活性劑，如含有作為酯或醚形式的聚乙二醇的，并且選自聚氧乙基化的脂肪酸、羥基化的脂肪酸和脂肪醇并且特別是選自聚氧乙基化的蓖麻油、聚氧乙基化的氫化蓖麻油(Cremophors)、來自蓖麻油的聚氧乙基化的脂肪酸或來自氫化蓖麻油的聚氧乙基化的脂肪酸并且商品名稱作Cremophor、Myrj、Polyoxol40硬脂酸酯、Emerest2675、Lipal395和HCO50。
本發(fā)明的藥物傳遞系統(tǒng)也具有快速釋放的特征，在體外進行溶出試驗時，30分鐘或更短的時間內，釋放不低于藥用活性物質和油脂／油性／粘稠物質或藥物(藥物為油脂、油性或粘稠的物質時)的60％(優(yōu)選70％w／w)。
對于油脂、油性或粘稠的物質來說，用USA設備No．2(槳式裝置)測定溶出速度，在100rpm轉速下操作。溶出介質的溫度為37℃。對溶出介質的量和溶出技術還有要求，即對于所試驗的整個劑量來說，要求能夠將所釋放的油脂、油性或粘稠的物質非延遲性均勻地分布在介質中。
對實施例所顯示的具體的油脂、油性或粘稠的物質來說，各實施例中所公開的介質是適宜的。
對于藥物來說，用USA設備No．2(槳式裝置)測定溶出速度，在100rpm轉速下操作。溶出介質的溫度為37℃。對溶出介質的量和溶出技術還有要求，即對于所試驗的整個劑量來說，要求能夠將所釋放的藥物非延遲性均勻地分布在介質中(分布條件)。
對實施例所顯示的具體藥物來說，各實施例中所公開的介質是適宜的。
應該注意到，對于一種和相同的制劑來說，可根據所測試物質的性質，即在制劑中是否含有油脂、油性或粘稠的物質和藥學活性物質并根據測試這些物質中的哪一個來選擇不同的溶出介質。
本發(fā)明所用的無機多孔顆粒是無機非金屬的羥基磷灰石。
無機非金屬羥基磷灰石具有顆粒直徑范圍在5-150μm之間，優(yōu)選20-80μm、正?？讖皆?-100μm之間，優(yōu)選50-100μm并且表面積在40-50m2／g之間的特征。如從BIO-RAD實驗室以Macro-Prep為商品名稱可購得無機非金屬羥基磷灰石。
多孔顆粒的裝載可通過常規(guī)的已知方法完成油脂、油性或粘稠材料與顆粒的混合。一種方法是將油狀物質溶于合適的溶劑，然后與多孔顆粒材料混合并干燥。另一種方法是，將油狀物直接與多孔顆粒材料混合。再一種方法是通過非溶劑的加入來使含有顆粒的溶液產生相分離。
顆粒的孔隙率為50-70％(v／v)，優(yōu)選62％(v／v)。
在用于藥物傳遞系統(tǒng)時，裝載的多孔顆?？杀恢苯邮褂没蛱畛湓谀z囊中、壓成片劑或通過本領域已知的方法包衣。應當以快速釋放特征基本上不被改變的方式進行膠囊的填充、壓片或包衣。如果需要在小腸中快速釋放，裝載的多孔顆?？蛇M行腸包衣。
操作實施例實施例1含非洛地平和19．5％CremophorRH40的羥基磷灰石顆粒。將油脂／油性物質CremophorRH40(312mg)在大約30℃溫度下熔化并將非洛地平(88mg)溶解在其中。在輕輕手工攪拌下，將所得溶液傾倒在1200mg的具有平均直徑80μm的羥基磷灰石顆粒(Macro-Prep無機非金屬羥基磷灰石；BIO-RAD實驗室)上，并且混合繼續(xù)進行直到均勻。
利用USP溶出裝置No．2(槳式裝置)，在100rpm轉速下操作，分析所得顆粒中非洛地平的溶出情況。所使用的溫度為37℃的溶出介質是含0．4％溴化十六烷基三甲基銨的磷酸鹽緩沖液，pH 6．5。通過UV-光譜測定法測定釋放的非洛地平的量。
30分鐘后，所溶出的非洛地平的量為實測含量的84％(平均值，n=2)。
實施例2含melagatran和37％Akoline的羥基磷灰石顆粒。
將油脂／油性物質Akoline(779mg)在大約30℃溫度下熔化并將melagatran(21mg)溶解在其中。在輕輕手工攪拌下，將所得溶液傾倒在1200mg的具有平均直徑80μm的羥基磷灰石顆粒(Macro-Prep無機非金屬羥基磷灰石；BIO-RAD實驗室)上，并且混合繼續(xù)進行直到均勻。
利用USP溶出裝置No．2(槳式裝置)，在100rpm轉速下操作，分析所得顆粒中AkolineMCM和melagatran的溶出情況。所使用的溫度為37℃的溶出介質是加有2mM卵磷脂和5mM?；悄懰猁}使樣品均勻溶出的磷酸鹽緩沖液，pH 6．8。通過液相色譜層析分離樣品成分。使用光散射檢測器測定Akoline的釋放量并通過UV-光譜測定法測定melagatran的釋放量。
20分鐘后，所溶出的AkolineMCM的量為實測含量的71％(平均值，n=2)。所溶出的melagatran的量為實測含量的94％(平均值，n=2)。
實施例3含17．4％阿莫蘭特的羥基磷灰石顆粒。
將油脂／油性物質阿莫蘭特(0．6g，室溫)在輕輕手工攪拌下，傾倒在1200mg的具有平均直徑80μm的羥基磷灰石顆粒(Macro-Prep無機非金屬羥基磷灰石；BIO-RAD實驗室)上，并且混合繼續(xù)進行直到均勻。
利用USP溶出裝置No．2(槳式裝置)，在100rpm轉速下操作，分析所得顆粒中阿莫蘭特的溶出情況。所使用的溫度為37℃的溶出介質是磷酸鹽緩沖液，pH 6．8。通過UV-光譜測定法測定阿莫蘭特的釋放量。
30分鐘后，所溶出的阿莫蘭特的量為實測含量的100％(平均值，n=2)。
實施例4含17．4％阿莫蘭特的羥基磷灰石顆粒。
將油脂／油性物質阿莫蘭特(0．35g，室溫)在輕輕手工攪拌下，傾倒在1．7g的具有平均直徑80μm的羥基磷灰石顆粒(Macro-Prep無機非金屬羥基磷灰石；BIO-RAD實驗室)上，并且混合繼續(xù)進行直到均勻。
利用USP溶出裝置No．2(槳式裝置)，在100rpm轉速下操作，分析所得顆粒中阿莫蘭特的溶出情況。所使用的溫度為37℃的溶出介質是磷酸鹽緩沖液，pH 6．8。通過UV-光譜測定法測定阿莫蘭特的釋放量。
30分鐘后，所溶出的阿莫蘭特的量為實測含量的80％(平均值，n=2)。
實施例5將實施例1所得顆粒填充在3號大小的硬明膠膠囊中。每個膠囊填充190mg的非洛地平／羥基磷灰石顆粒。
權利要求
1.一種干燥的固體藥物傳遞組合物，該組合物含有(ⅰ)至少一種油脂、油性或粘稠的物質和至少一種藥用活性物質，或者(ⅱ)至少一種油脂、油性或粘稠的藥用活性物質，其特征在于所述組合物為大量多孔無機顆粒的形式，所述顆粒包含直徑為5-150μm的無機非金屬羥基磷灰石，所述組合物具有快速釋放的特征并且混合有15wt％-40wt％的組分(ⅰ)或(ⅱ)。
2.權利要求2的藥物傳遞系統(tǒng)，其中羥基磷灰石的直徑為20-80μm。
3.上述任一權利要求的藥物傳遞系統(tǒng)，其中藥用活性物質的分子量小于1000道爾頓。
4.上述任一權利要求的藥物傳遞系統(tǒng)，其中藥用活性物質是凝血酶抑制肽藥物。
5.上述任一權利要求的藥物傳遞系統(tǒng)，其中藥用活性物質是melagatran。
6.權利要求1-3的藥物傳遞系統(tǒng)，其中藥用活性物質為非洛地平。
7.權利要求1-3的藥物傳遞系統(tǒng)，其中藥用活性物質為阿莫蘭特。
8.一種制備干燥的固體藥物傳遞組合物的方法，該方法包括(ⅰ)至少一種油脂、油性或粘稠的物質和至少一種藥用活性物質，或者(ⅱ)至少一種油脂、油性或粘稠的藥用活性物質，其特征在于將15wt％-40wt％的組分(ⅰ)或(ⅱ)和包含直徑為5-150μm的無機非金屬羥基磷灰石的大量多孔無機顆?；旌稀?br> 9.大量多孔無機顆粒在制備具有快速釋放特征的干燥的固體藥物傳遞組合物中的用途，所述顆粒包含直徑為5-150μm的無機非金屬羥基磷灰石，并且混合有15wt％-40wt％的下列組分(ⅰ)至少一種油脂、油性或粘稠的物質和至少一種藥用活性物質，或者(ⅱ)至少一種油脂、油性或粘稠的藥用活性物質。
全文摘要
一種用于口服給予油脂/油性/粘稠物質和藥用活性物質或本身油脂/油性/粘稠的藥用活性物質的固體干燥形式的藥物傳遞系統(tǒng),其特征在于具有大量多孔無機的小顆粒并混合有大量油脂/油性/粘稠物質,具有快速釋放的特征,并且涉及制備這種含有油脂/油性/粘性物質的多孔無機顆粒的方法。
文檔編號A61K31/275GK1280492SQ9881163
公開日2001年1月17日 申請日期1998年11月19日 優(yōu)先權日1997年11月28日
發(fā)明者C·卡爾松, P·J·倫德貝里, A·羅辛斯基, M·瑟德波姆 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司