專利名稱：用于油脂、油性或粘性藥物的聚乙二醇基質(zhì)顆粒狀物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于口服給藥的、包含固體聚合物基質(zhì)顆粒的藥物劑型，所述顆粒包含相當(dāng)量油脂、油性或粘性(油脂／油性／粘性)物質(zhì)和藥學(xué)活性物質(zhì)或者相當(dāng)量油脂、油性或粘性藥學(xué)活性物質(zhì)并且其中新劑量形式還具有釋放快的特性。
背景技術(shù)：
在很多治療區(qū)域，需要將吸收促進(jìn)劑(如Pharmacia在WO95／00152中所描述的用于增加肝素或肝素片段或衍生物吸收的甘油酯)，加溶劑(如AB Hssle在EP0249587中所描述的用于非洛地平的聚乙氧基化氫化蓖麻油)，懸浮劑(如Sanofi在美國專利5，597，582中所描述的用于1，2，4-苯并三嗪氧化物的豆油或分餾的椰子油)等加到劑型中用于藥物釋放。
在很多情況下，上述物質(zhì)是油脂、油性或粘性產(chǎn)品。很久以來就已經(jīng)知道，將大量該物質(zhì)加到劑型中引起技術(shù)問題。一個問題是獲得可藥用的容易處理和應(yīng)用或在以后步驟中應(yīng)用的干燥物質(zhì)。
早期解決該問題的方法包括將油脂、油性或粘性物質(zhì)填充到軟明膠膠囊中，如US5589455(HanMiPharm．)中所描述的，其中公開了軟明膠膠囊充填物的精選，包括用于改善生物利用度的環(huán)孢菌素和油性組分。
這些年來，很多研究者描述了使用很多小顆粒(pellet)(多單位)作為劑型時，其體內(nèi)行為，特別是它們在胃排空性方面的好處，例如，參見Bogentoft等人，J．Clin．Pharmacol．1978，14，351-5。例如Edgar等人也描述了與單劑量相比，使用大量小顆粒的好處，參見Biopharmaceutics&Drug Disposion 1984，5，251-60。也認(rèn)為，由于消化道狹窄引起的局部刺激和幾個劑量蓄積的危險減小，參見McMahon F．G．等人在The Lancet，1982，Nov．13，1059-61中的描述。
為了使復(fù)合物凝聚，微囊化是一種符合上述調(diào)查結(jié)果的解決問題的方法。該方法已經(jīng)由Jizomoto等人在PharmaceuticalResearchvol．10，No．8，1115-22中描述。該方法包括由兩種帶相反電荷的聚合物形成一個不帶電復(fù)合物構(gòu)成的外包衣層的形成，并通常涉及技術(shù)問題，如按比例放大、除掉殘留的溶劑如硬化劑(例如戊二醛)和溶劑(例如異丙醇)。除了需要pH調(diào)節(jié)、需要加入抗粘劑、需要顆粒分離步驟和需要除掉溶劑并且在進(jìn)行溶劑處理時需要考慮環(huán)境保護(hù)之外，由于有很多并且復(fù)雜的方法步驟，使得該方法也是費(fèi)用浩大的。
當(dāng)與吸收促進(jìn)劑一起給予活性藥物時，早已有人提出將油性促進(jìn)劑或溶解在油中的促進(jìn)劑與藥物一起填充到軟明膠膠囊中，如Adusumilli等人在US 5，595，758中所描述的。
已經(jīng)提出另一更sofisticate的方法，通過設(shè)計同步控釋，即持續(xù)釋放制劑的劑型來確保兩組分在恰當(dāng)?shù)臅r間，即大約同時到達(dá)吸收部位。例如參見Rubinstein等人在WO95／34294中的描述(Hamilton，Brook，Smith&Reynolds，P．C．)，其中可被腐蝕的水凝膠用作持續(xù)的口服釋放系統(tǒng)，在時間間隔延長的情況下，同時釋放小部分藥物和促進(jìn)劑。
本發(fā)明描述已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，具有釋放快特點的以含有油脂，油性或粘性(前述g／o／s)物質(zhì)和藥學(xué)活性物質(zhì)或其自身為g／o／s特征并含有大量固體聚合物基質(zhì)顆粒，其中所述顆粒包含大量g／o／s物質(zhì)的藥學(xué)活性物質(zhì)的固體干燥形式的口服藥物傳遞系統(tǒng)可克服與先前系統(tǒng)有關(guān)的缺點并且(當(dāng)可應(yīng)用時)促進(jìn)同時給予兩組分。
因此，本發(fā)明提供一種新的劑型原則，將g／o／s物質(zhì)和／或包括藥學(xué)活性物質(zhì)加到容易處理的小至中等大小的顆粒中。本發(fā)明也由此使得制備多單位劑量系統(tǒng)成為可能。
本發(fā)明的目的是提供快速釋放方法，它將確保藥物和吸收促進(jìn)劑／溶解促進(jìn)劑同時釋放到所需要的部位并且以盡可能高的濃度存在，并且本發(fā)明的目的是獲得更好的濃度梯度以便產(chǎn)生高驅(qū)動力和促進(jìn)藥物吸收可能性。這可通過使用在胃腸系統(tǒng)的預(yù)期部位迅速溶解的聚乙二醇固體易溶聚合物來實現(xiàn)。
本發(fā)明的一個特點是在所生產(chǎn)的顆粒中含有相當(dāng)量油脂、油性或粘性物質(zhì)以確保體內(nèi)的局部高濃度。
通過將所使用的聚合物從固態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)，可以將藥物和促進(jìn)劑乳化或懸浮在其中。該步驟后，將適宜的等分試樣量乳濁液／懸浮液分離并重新轉(zhuǎn)化為固態(tài)。將所有等分試樣都這樣做以確保所有物質(zhì)都轉(zhuǎn)化為固態(tài)。如果需要，可通過加入表面活性劑來穩(wěn)定乳濁液。
當(dāng)需要快速釋放時，所有用聚合物硬化劑進(jìn)行化學(xué)處理都不包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)克服了通常與其中加入g／o／s物質(zhì)的顆粒有關(guān)的缺點。
所加入的油性物質(zhì)可以是但不局限于藥學(xué)活性物質(zhì)、吸收促進(jìn)劑和加溶劑。
發(fā)明詳述在本專利申請中，我們認(rèn)為，本發(fā)明用于口服給藥的、包含相當(dāng)量g／o／s藥學(xué)活性物質(zhì)或藥學(xué)活性物質(zhì)[g／o／s或非g／o／s]加上g／o／s／物質(zhì)并且具有釋放快特點的藥用固體聚合物基質(zhì)顆粒具有釋放快的特點，當(dāng)進(jìn)行體外溶出試驗時，它們在30分鐘或更短的時間內(nèi)釋放不少于60％w／w(優(yōu)選70％w／w)的藥學(xué)活性物質(zhì)和g／o／s物質(zhì)，或藥學(xué)活性物質(zhì)(當(dāng)藥學(xué)活性物質(zhì)是g／o／s物質(zhì)時)。以無水顆粒為基礎(chǔ)進(jìn)行計算。對于g／o／s物質(zhì)來說，用USA設(shè)備No．2(槳式裝置)測定溶出速度，在100rpm轉(zhuǎn)速下操作。溶出介質(zhì)的溫度為37±0．5℃。對溶出介質(zhì)的量和溶出技術(shù)還有要求，即對于所試驗的整個劑量來說，要求能夠?qū)⑺尫诺膅／o／s物質(zhì)非延遲性均勻地分布在介質(zhì)中。
對實施例所顯示的具體g／o／s物質(zhì)來說，各實施例中所公開的介質(zhì)是適宜的介質(zhì)。
對于藥學(xué)活性物質(zhì)來說，用USA設(shè)備No．2(槳式裝置)測定溶出速度，在100rpm轉(zhuǎn)速下操作。溶出介質(zhì)的溫度為37±0．5℃。對溶出介質(zhì)的量和溶出技術(shù)還有要求，即對于所試驗的整個劑量來說，要求能夠?qū)⑺尫诺乃幬锓茄舆t性均勻地分布在介質(zhì)中(分布條件)。
對實施例所顯示的具體活性物質(zhì)來說，各實施例中所公開的介質(zhì)是適宜的介質(zhì)。
應(yīng)該注意到，對于一種和相同的制劑來說，可根據(jù)所測試物質(zhì)的性質(zhì)，即在制劑中是否含有g(shù)／o／s物質(zhì)和藥學(xué)活性物質(zhì)并根據(jù)測試這些物質(zhì)中的哪一個來選擇不同的溶出介質(zhì)。
為了獲得所要求的加工性能，固體聚合物顆粒，即本發(fā)明顆粒為小到中等粒度，即平均粒徑為0．1-10mm，優(yōu)選0．25-3mm。所述顆粒的形狀不局限于球形，該顆粒也可以是不規(guī)則形狀。
本發(fā)明油脂、油性或粘性藥物的相當(dāng)量為15％w／w-70％w／w優(yōu)選30％w/w-70％w/w，最優(yōu)選40％w/w-70％w/w。
其它藥物傳遞系統(tǒng)包含活性藥物(當(dāng)油脂／油性物質(zhì)本身不是藥物時)、聚合物基質(zhì)形成劑并且如果需要，和表面活性劑、水和可藥用賦形劑如pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、色素等。
認(rèn)為，分子量低于1000道爾頓并且可經(jīng)得起最高到60-70℃的短期加熱的藥物可用在本發(fā)明中并且可舉出，但不局限于凝血酶抑制肽藥物和二氫吡啶化合物。藥物的具體實例是melagatran、inogatran、阿侖膦酸鹽(alendronate)、非洛地平、硝苯地平和阿莫蘭特。
在本發(fā)明中行使功能的聚合物為平均分子量為4000(PEG 4000)-100000(polyox N-10)，優(yōu)選6000-20000的固體水溶性聚乙二醇。
起基質(zhì)形成劑作用的聚合物是指定分子量為4000-20000并且包括開始和末尾值的聚乙二醇。該組中具體實例是PEG 4000、PEG 60000和Carbowax 20M。
如果要保持所要求的快速釋放特性，也可以使用具有不同分子量的聚乙二醇混合物作為基質(zhì)形成劑。在該情況下，可用指定分子量為400-100000并且包括開始和末尾值的聚合物實施本發(fā)明。
為了改變基質(zhì)制劑的機(jī)械性或／和改變基質(zhì)制劑的釋放性，實際上，在與固體聚乙二醇的混合物中包含某些液體聚乙二醇可能是適宜的，前提是二者的比例適宜，使得所得到的基質(zhì)顆粒為固體。在該情況下，可用指定分子量為400-100000并且包括開始和末尾值的聚合物實施本發(fā)明。該組中具體實例是PEG 4000和polyoxN-10。
表面活性劑的實例包括但不局限于聚氧乙烯化的脫水山梨醇酯(例如吐溫)、脫水山梨醇酯(例如司盤)、聚氧乙烯酯(Myrjs，某些Arlatones)、聚氧乙烯化氫化蓖麻油(Cremophors)、十二烷基硫酸鈉。
基質(zhì)顆粒的制備首先，可通過單獨熱處理(例如聚乙二醇)或通過加入熔點降低化合物，然后熱處理，將聚合物從固態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)。有時，加入表面活性劑是有益的，并且可選擇任何可藥用表面活性劑，只要所選擇的量和化合物不影響所需要的溶出性即可。加入油性化合物并乳化。藥物可(如果不是油性組分)加到油相或熔化的聚合物相或其組合物中并且可溶解或分散在其中。攪拌后，通過幾種技術(shù)如滴加、噴霧、應(yīng)用了離心力技術(shù)的旋轉(zhuǎn)盤或噴嘴產(chǎn)生適宜等分等分試樣的懸浮液／乳濁液(GoodwinJ．TSommervilleG．RChem．Technol．74；vo1．4(10)；pp623-626)。
通過選擇操作設(shè)備和所使用各種方法，控制得到的滴的大小(等分試樣的大小)，并因此控制后來得到的凝固(當(dāng)要求并且適宜時干燥)顆粒的大小。
通常，通過凝固將聚合體的乳濁液／懸浮液等分試樣／小滴從液態(tài)轉(zhuǎn)化為固態(tài)，并且可在非溶劑性流化介質(zhì)，即在非溶劑性氣體或液體中進(jìn)行。也可以在粉末床上進(jìn)行凝固。
凝固后，如果要求并且適宜，可進(jìn)行干燥。
可用作硫化介質(zhì)的氣體包括空氣、氮、氦或其它惰性氣體。如果要求快速凝固，可將所使用的氣體冷卻為液體，例如液氮使用。
液體的使用依賴于它們的溶解性，一般的要求是它應(yīng)該不溶解聚合物或任何相當(dāng)量實例中所包含的化合物。作為非一般性工作實例，可使用液體石蠟油。這是以液體形式使用的，所以對于本發(fā)明的每個新實例來說，必須小心選擇。
對于在粉末床上的粉末來說，可使用滴加技術(shù)，那些粉末不溶解在滴加于其上或其中的乳濁液／懸浮液中，乳濁液／懸浮液沒有被吸收并且不影響所形成顆粒的釋放速度特性。所述粉末的實例為玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、硅酸鋁鈉、滑石粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、磷酸鈣、羥基乙酸淀粉鈉。
工作實例實施例1含非洛地平和CremophorRH40的聚乙二醇6000顆粒。CremophorRH40的含量為51％w／w，以干燥物為基礎(chǔ)計算。
非洛地平 0．32gCremophorRH40 4．43g聚乙二醇6000 大約4．0g在50-60℃下，將聚乙二醇在燒杯中熔化。
在另一燒杯中，將似乳油的粘稠物質(zhì)CremophorRH40加熱液化。將涂有磁性聚四氟乙烯的攪拌器加到燒杯中。將該燒杯放在具有加熱和攪拌控制器的平臺上。在輕輕地攪拌下，將非洛地平溶解在液化的Cremophor中。
將熔化的聚乙二醇傾入含CremophorRH40和非洛地平的燒杯中。攪拌后，將所形成的熔化的混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并讓它們凝固直至硬化。
將粉末床上的凝固的顆粒轉(zhuǎn)移到0．7mm的篩上，使得玉米淀粉與顆粒分離。
利用USP溶出裝置No．2(槳式裝置)，在100rpm轉(zhuǎn)速下操作，分析所收集的顆粒中非洛地平的溶出情況。所使用的溫度為37℃的溶出介質(zhì)是含0．4％溴化十六烷基三甲基銨的磷酸鹽緩沖液，pH6．5。通過UV-光譜測定法測定非洛地平的量。
30分鐘后，所溶出的非洛地平的量為實測量的95％(平均值，n=3)。在溶出過程中可通過肉眼觀察到顆粒并且20分鐘后，顆粒完全溶出(表明CremophorRH40完全溶出)。
實施例2含非洛地平和CremophorRH40的聚乙二醇和6000和聚乙二醇400的顆粒。CremophorRH40的含量為41％w／w，以干燥物為基礎(chǔ)計算。
非洛地平 0．32gCremophorRH40 4．43g聚乙二醇6000 5．8g聚乙二醇4000．2gPolyoxN-10 0．1g在50-60℃下，將聚乙二醇6000在燒杯中熔化并加入聚乙二醇400。
在另一燒杯中，將似乳油的粘稠物質(zhì)CremophorRH40加熱液化。將涂有磁性聚四氟乙烯的攪拌器加到燒杯中。將該燒杯放在具有加熱和攪拌控制器的平臺上。在輕輕地攪拌下，將非洛地平溶解到液化的Cremophor中。
將熔化的聚乙二醇混合物傾入含Cremophor和非洛地平的燒杯中。攪拌后，將所形成的熔化的混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并讓它們凝固直至硬化。
將粉末床上的凝固的顆粒轉(zhuǎn)移到0．7mm的篩上，使得玉米淀粉與顆粒分離。
實施例3含melagatran和AkolineMCM的聚乙二醇6000的顆粒。AkolineMCM的含量為43％w／w，以干燥物為基礎(chǔ)計算。
Melagatran 0．26g聚乙二醇6000 5．0g吐溫200．6gAkolineMCM4．4g在具有加熱和攪拌控制器的平臺上，在涂有磁性聚四氟乙烯的攪拌器的攪拌下，將各組分熔化在一起。
熔化后，將該混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并讓它們凝固直至硬化。
大約30分鐘后，將粉末床上的凝固的顆粒轉(zhuǎn)移到0．5mm的篩上，使得玉米淀粉與顆粒分離。
利用USP溶出裝置No．2(槳式裝置)，在100rpm轉(zhuǎn)速下操作，分析所收集的顆粒中AkolineMCM和melagatran的溶出情況。所使用的溫度為37℃的溶出介質(zhì)是其中加入2mM卵磷脂和5mM?；悄懰猁}以便于使樣品溶出均勻的磷酸鹽緩沖液，pH6．8。通過液相色譜法分離樣品組分。利用光散射檢測器測定所釋放的Akoline的量并通過UV-光譜測定法測定所釋放的melagatran的量。
30分鐘后，所溶出的Akoline的量為實測量的71％(平均值，n=2)。30分鐘后，所溶出的melagatran的量為實測量的97％(平均值，n=2)。
實施例4含48％w／w阿莫蘭特的聚乙二醇6000顆粒。以干燥物為基礎(chǔ)計算。
阿莫蘭特4．63g聚乙二醇60004．91g在50-60℃下，將聚乙二醇在燒杯中熔化。
將熔化的聚乙二醇傾入含阿莫蘭特的燒杯中。攪拌后，將熔化的混合物滴加在玉米淀粉粉末床上，并讓它們凝固直至硬化。
將粉末床上的凝固的顆粒轉(zhuǎn)移到1．0mm的篩上，使得玉米淀粉與顆粒分離。
利用USP溶出裝置No．2(槳式裝置)，在100rpm轉(zhuǎn)速下操作，分析所收集的顆粒中阿莫蘭特的溶出情況。所使用的溫度為37℃的溶出介質(zhì)是磷酸鹽緩沖液，pH6．8。通過UV-光譜測定法測定阿莫蘭特的量。
30分鐘后，所溶出的阿莫蘭特的量為實測量的74％(平均值，n=3)。
實施例5將實施例1得到的顆粒填充到3號硬明膠膠囊中。各膠囊中填充0．15g顆粒。這符合每個膠囊含5mg非洛地平。
權(quán)利要求
1.一種干燥固體藥物傳遞組合物，它包含(ⅰ)、至少一種油脂、油性或粘性物質(zhì)和至少一種藥物活性物質(zhì)，或(ⅱ)、至少一種油脂、油性或粘性藥物活性物質(zhì)，其特征是所述組合物是以大量顆粒的形式存在的，所述顆粒包含含有在室溫下以固體形式存在的聚乙二醇或聚乙二醇混合物的聚合物基質(zhì)，所述組合物具有釋放快的特性，并且包含15wt％-70wt％的組分(ⅰ)或(ⅱ)。
2.權(quán)利要求1中的藥物傳遞組合物，其中所述聚合物基質(zhì)含有分子量為4000-20000的聚乙二醇。
3.權(quán)利要求1中的藥物傳遞組合物，其中所述聚合物基質(zhì)含有分子量為4000-100000的聚乙二醇混合物。
4.權(quán)利要求1中的藥物傳遞組合物，其中所述聚合物基質(zhì)含有分子量為400-100000的聚乙二醇混合物，前提是各分子量聚乙二醇的比例適宜，使得所得到的基質(zhì)顆粒在室溫下為固體。
5.上述任一權(quán)利要求中的藥物傳遞組合物，其中所述聚合物基質(zhì)顆粒的粒度為0．1-10mm。
6.上述任一權(quán)利要求中的藥物傳遞組合物，其中所述聚合物基質(zhì)顆粒的粒度為0．25-3mm。
7.上述任一權(quán)利要求中的藥物傳遞組合物，其中所述油脂、油性和／或粘性物質(zhì)的含量為40％w／w-70％w／w。
8.上述任一權(quán)利要求中的藥物傳遞組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)的分子量低于1000道爾頓。
9.上述任一權(quán)利要求中的藥物傳遞組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)是凝血酶抑制肽藥物。
10.上述任一權(quán)利要求中的藥物傳遞組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)是二氫吡啶化合物。
11.權(quán)利要求9中的藥物傳遞組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)是melagatran。
12.權(quán)利要求10中的藥物傳遞組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)是非洛地平。
13.權(quán)利要求1-8中的任一藥物傳遞組合物，其中所述藥物活性物質(zhì)是alendronate。
14.制備干燥固體藥物傳遞組合物的方法，所述組合物包含(ⅰ)、至少一種油脂、油性或粘性物質(zhì)和至少一種藥物活性物質(zhì)，或(ⅱ)、至少一種油脂、油性或粘性藥物活性物質(zhì)，其特征是將用于制備基質(zhì)顆粒的在室溫下以固體形式存在的聚乙二醇或聚乙二醇混合物從固態(tài)轉(zhuǎn)化為液態(tài)，加入油脂／油性／粘性物質(zhì)，任選地藥物活性物質(zhì)并將所得到的混合物制成乳濁液／懸浮液，然后將所得到的聚合物乳濁液／懸浮液的等分試樣／液滴轉(zhuǎn)化為很多個固態(tài)顆粒。
15.大量含包含在室溫下為固體的聚乙二醇或聚乙二醇混合物的聚合物基質(zhì)的顆粒在制備具有釋放快特點的干燥固體藥物傳遞組合物中的應(yīng)用，其中所述顆粒包含15wt％-70wt％的組分(ⅰ)至少一種油脂、油性或粘性物質(zhì)和至少一種藥物活性物質(zhì)，或(ⅱ)、至少一種油脂、油性或粘性藥物活性物質(zhì)。
全文摘要
以含有大量包含相當(dāng)量油脂/油性/粘性物質(zhì)的固體聚合物基質(zhì)顆粒為特點并且具有釋放快的特性的用于口服給藥的油脂/油性/粘性物質(zhì)和藥學(xué)活性物質(zhì)或其本身為油脂/油性/粘性的藥學(xué)活性物質(zhì)的固體干燥形式的藥物傳遞系統(tǒng)及其制備這種包含油脂/油性/粘性物質(zhì)的固體聚合物基質(zhì)顆粒的方法。
文檔編號A61K9/16GK1280493SQ9881163
公開日2001年1月17日 申請日期1998年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月28日
發(fā)明者C·卡爾松, P·J·倫德貝里, A·羅辛斯基, M·瑟德波姆 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司