專利名稱：親脂性化合物的自體乳化劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及自體乳化劑形式的新的藥物組合物，該組合物對于親脂性藥物活性物質(zhì)可提供高濃度和高口服生物利用度。發(fā)明背景最近發(fā)現(xiàn)某些吡喃酮化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，因此它們可用于治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者，該病毒導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)。尤其發(fā)現(xiàn)式I吡喃酮化合物是一種特別有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑。
然而，象其它的許多HIV蛋白酶抑制劑一樣，這些化合物是親脂性的，它們的水溶性較差。例如式I化合物在pH6.5(接近腸道pH)緩沖液中的水溶性約為1μg/ml，可認(rèn)為其水溶性極差，預(yù)計(jì)其游離酸的口服生物利用度也將非常低。通過任何途徑給藥的活性藥物或治療劑希望通過全身吸收產(chǎn)生治療反應(yīng)必須具備一定的水溶性，這是公知常識。水溶性差的化合物常表現(xiàn)出不完全吸收或不穩(wěn)定吸收，因此在所需劑量只能產(chǎn)生微小反應(yīng)。
曾嘗試確認(rèn)能夠改善水溶性的固體形式的吡喃酮化合物的鹽。但仍存在無法克服的缺陷，即鹽形式的制劑在胃腸道中易于沉淀為母體游離酸，因此不能提供所需的高濃度劑量以方便服用，同時(shí)也不能達(dá)到所需標(biāo)準(zhǔn)的生物利用度。
認(rèn)識到了這些問題，本發(fā)明旨在提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，該組合物對于吡喃酮化合物可提供高濃度和高口服生物利用度。尤其發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的組合物可制備含高達(dá)約400mg/g超高濃度的吡喃酮逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑的自體乳化劑，方便口服，同時(shí)獲得了改善的生物利用度，該生物利用度比其游離酸水懸浮液高至少兩倍。
還發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物可用于本發(fā)明定義的親脂性化合物。參考文獻(xiàn)國際公開WO 95/30670公開了用于治療逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的吡喃酮化合物。
國際公開WO 96/39142公開了提高蛋白酶抑制劑的生物利用度的組合物。
英國專利申請GB 2222770A公開了含環(huán)孢菌素的微型乳劑預(yù)濃縮物或微型乳劑形式的藥物組合物。
英國專利申請GB2228198A公開了一種藥物組合物，它含環(huán)孢菌素活性成分、脂肪酸甘油三酸酯、甘油脂肪酸偏酯或丙二醇或山梨醇的全酯或偏酯以及HLB至少為10的表面活性劑。
英國專利GB2257359B公開了適于口服的藥物組合物，它含有環(huán)孢菌素、1，2-丙二醇、混合的甘油一酸酯、二酯和三酯以及親水性表面活性劑。
美國專利4230702公開了易為腸吸收的藥理活性物質(zhì)的藥物組合物，它本身的腸吸收性較差。發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種含有親脂性藥物活性物質(zhì)的藥物組合物，它具有高口服生物利用度。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種含高藥物負(fù)載量的親脂性藥物活性物質(zhì)的藥物組合物，以便于服用。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種自體乳化劑形式的藥物組合物，它表現(xiàn)出足夠的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一個目的是提供一種適用于彈性軟膠囊的液體組合物。
本發(fā)明的目的由于本發(fā)明提供了自體乳化劑形式的藥物組合物而得以實(shí)現(xiàn)，該組合物可負(fù)載高含量的親脂性化合物(高達(dá)約400mg/g)，同時(shí)可獲得良好的口服生物利用度。
具體地說，本發(fā)明提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的藥物組合物，它們包含(a)親脂性藥物活性物質(zhì)，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。發(fā)明詳述依據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是在自體乳化劑載體中含有作為藥物活性物質(zhì)的吡喃酮化合物。
為本發(fā)明的目的，術(shù)語“吡喃酮化合物”是指式II化合物
其中R1是H-；R2是C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基(het)-SO2NH-(CH2)2-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基-或F3C-(CH2)2-；或者R1和R2一起是一雙鍵；R3是R4-(CH2)n-CH(R5)-、H3C-[O(CH2)2]2-CH2-、C3-C5烷基、苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-(CH2)2-、(HOCH2)3C-NH-C(O)-NH-(CH2)3-、(HO2C)(H2N)CH-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)3-、哌嗪-1-基-C(O)-NH-(CH2)3、HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-(CH2)3-、環(huán)丙基-(CH2)2-、F-苯基-(CH2)2-、雜環(huán)基-SO2NH-苯基或F3C-(CH2)2-；n是0、1或2；R4是苯基、雜環(huán)基、環(huán)丙基、H3C-[O(CH2)2]2-、雜環(huán)基-SO2NH-、Br-、N3-或HO3S(CH2)2-N(CH3)-C(O)-(CH2)6-C(O)-NH-；R5是-CH2-CH3或-CH2-環(huán)丙基；R6是環(huán)丙基、CH3-CH2-或叔丁基；R7是-NR8SO2-雜環(huán)基、-NR8SO2-苯基(可任意被R9取代)、-CH2-SO2-苯基(可任意被R9取代)或-CH2-SO2雜環(huán)基；R8是-H或-CH3；R9是-CN、-F、-OH或-NO2；其中雜環(huán)基是含有一至三個選自氮、氧和硫的雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被-CH3、-CN、-OH、-C(O)OC2H5、-CF3、-NH2或-C(O)-NH2取代)；或其可藥用鹽。優(yōu)選的式II化合物是式I化合物。
術(shù)語“吡喃酮化合物”也指式III和式IV化合物
其中R10是H-、CH3O-或CH3O-[(CH2)2O]3-；R11是環(huán)丙基或-CH2-CH(CH3)2；R12是-NR14SO2-苯基(可任意被R15取代)、-NR14SO2-雜環(huán)基、-CH2-SO2-苯基(可任意被R15取代)或-CH2-SO2-雜環(huán)基；R13是-H、-(CH2)2-CH3、-CH2-環(huán)丙基或-CH2-苯基；R14是-H或-CH3；R15是-CN、-F、-CH3、-COOH或-OH；雜環(huán)基是含一至三個選自氮、氧和硫雜原子的5、6或7元飽和或不飽和的雜環(huán)；并且包括其中任何上述的雜環(huán)與苯環(huán)或另一個雜環(huán)稠合的雙環(huán)(可任意被一個或兩個-CH3、-CN、-C(O)OC2H5或-OH取代)；或其可藥用鹽。
這些化合物抑制逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶，因此抑制病毒的復(fù)制。它們用于治療由人逆轉(zhuǎn)錄病毒感染的患者，所述病毒是例如人免疫缺陷病毒(HIV-1或HIV-2菌株)或人T細(xì)胞白血病病毒(HTLV-I或HTLV-II)，它們導(dǎo)致獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)和/或相關(guān)疾病。式I、II、III和IV化合物已在國際申請PCT/US 95/05219(引入本文以供參考)中公開并要求保護(hù)，它們可按照國際公開WO 95/30670中描述的方法制備。尤其發(fā)現(xiàn)式I吡喃酮化合物是特別有效的逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑。
本文采用的術(shù)語“親脂性化合物”是指LOG P≥2(LOG P值是通過化合物在兩相體系中的分配行為測定的，例如在辛醇和水相體系中的分配系數(shù)；它可通過實(shí)驗(yàn)測定或采用市售的軟件來計(jì)算)，在pH 1～8的范圍內(nèi)固有水溶性低(≤0.1mg/ml)并且在本發(fā)明的自體乳化劑載體中溶解度大于1mg/ml的化合物。
適用于本發(fā)明的親脂性化合物的典型實(shí)例包括，但不限于式I、II、III或IV的吡喃酮化合物；環(huán)孢菌素，例如天然產(chǎn)生的環(huán)孢菌素A～Z以及各種非天然環(huán)孢菌素衍生物或合成環(huán)孢菌素；親脂性甾類，例如醋酸甲羥孕酮、黃體酮和睪丸素；噻唑烷二酮類，例如曲格列酮或吡格列酮；磺酰脲類，例如格列本脲；吡咯類，例如酮康唑或伊曲康唑；喜樹堿類，例如喜樹堿、SN-38或鹽酸依立替康(也稱為CPT-11)；紫杉烷類，例如紫杉醇、杜西他塞(Docetaxel)或PNU-1；前列腺素類，例如PGE2α、PGE1或PGE2；甲磺酸地拉維丁(Delavirdine mesylate)、維生素E(α-生育酚)、甲磺酸替拉扎特、灰黃霉素、苯妥英、布洛芬、氟比洛芬、PNU-2、PNU-3或PNU-4。
術(shù)語“SN-38”是指名稱為(4S)-4，11-二乙基-4，9-二羥基-1H-吡喃并[3’，4’∶6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-3，14(4H，12H)-二酮的化合物。
術(shù)語“PNU-1”是指名稱為[2aR-[2aα，4aβ，6β，7β，9(αR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα]]-6，12b-二(乙酰氧基)-12-(苯甲酰氧基)-2a，4a，5，6，7，10，11，12，12a，12b-十氫-11-羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環(huán)癸間五烯并[3，4]苯并[1，2-b]氧雜環(huán)丁-9-基(oxet-9-y1)β-[[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸酯，或(1S，2S，3R，4S，7R，10R，12R)-4，12-二(乙酰氧基)-15-[((2R，3S)-3-{[(叔丁基氨基)羰基]氨基}-2-羥基-3-苯基丙酰基)氧]-1-羥基-10，14，17，17-四甲基-11-氧代-6-氧雜四環(huán)[11.3.1.03，10.04，7]十七-8，14-二烯-2-基苯甲酸酯的化合物。
術(shù)語“PNU-2”是指名稱為1-[(2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基)乙?；鵠吡咯烷，或2-[2，4-二(1-吡咯烷基)-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚-9-基]-1-(1-吡咯烷)-1-乙酮的化合物。
術(shù)語“PNU-3”是指名稱為(S)-1-[2-[4-[4-(氨基羰基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]-3，4-二氫-N-甲基-1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺，或1H-2-苯并吡喃-6-甲酰胺，1-[2-[4-[4-(氨基羰基)苯基]-1-哌嗪基]乙基]-3，4-二氫-N-甲基，(S)-或(1S)-1-(2-{4-[4-(氨基羰基)苯基]-1-哌嗪基}-乙基)-N-甲基-3，4-二氫-1H-異色烯(isochromene)-6-甲酰胺的化合物。
術(shù)語“PNU-4”是指名稱為(-)-6-氯-2-[(1-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基乙基)硫代]-4-嘧啶胺，或6-氯-2-{[(1S)-1-呋喃并[2，3-c]吡啶-5-基乙基]磺?；鶀-4-嘧啶胺的化合物。
所有這些藥物活性物質(zhì)均是本領(lǐng)域已知的，很容易獲得或可按照已知的方法制備。
例如天然產(chǎn)生的環(huán)孢菌素可按照下述文獻(xiàn)描述的方法獲得Traber等，1，Helv.Chim.Acta.60，1247-1255(1977)；Traber等，2，Helv.Chim.Acta.65 No.162，1655-1667(1982)；Kobel等，歐洲應(yīng)用微生物學(xué)和生物技術(shù)雜志(Europ.J.Applied Microbiology andBiotechnology)14，273-240(1982)；和Wartburg等，變態(tài)反應(yīng)進(jìn)展(Progress in Allergy)，No.38，28-45(1986)。
非天然環(huán)孢菌素衍生物或合成環(huán)孢菌素可按照下述文獻(xiàn)中描述的方法制備美國專利4108985、4210581和4220641；歐洲專利申請0034567和0056782；國際專利申請WO 86/02080；Wenger 1等，Transp.Proc.15，Suppl.12230(1983)；Wenger 2，Angew.Chem.Int.Ed.，24，77(1985)；和Wenger 3，有機(jī)天然產(chǎn)物化學(xué)進(jìn)展(Progress in theChemistry of Organic Natural Products)50，123(1986)。
黃體酮和睪丸素是熟知的，許多文獻(xiàn)都論述了它們。
喜樹堿可按照M.E.Wall等在“美國化學(xué)會志”(J.Am.Chem.Soc.)，第88卷，第3888頁(1966年)上描述的方法從中國喜樹的木質(zhì)樹干中獲得。喜樹堿還可按照下述文獻(xiàn)描述的方法制備E.J.Corey等，ibid.40.P2140(1975)；Stork，Schultz，美國化學(xué)會志(J.Am.Chem.Soc.)，第93卷4074頁(1971)；J.C.Bradley，G.Buchi，有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)第41卷699頁(1976)；T.Kametani等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I.P.1563(1981)。
曲格列酮可按照美國專利4572912中公開的方法制備。
吡格列酮可按照美國專利4687777中公開的方法制備。
酮康唑可按照美國專利4144346和4223036中公開的方法制備。
格列本脲可按照美國專利3454635中公開的方法制備。
灰黃霉素可按照美國專利3069328、美國專利3069329中公開的方法制備，也可按照Grove等在“化學(xué)工業(yè)”(Chem.&Ind.)(倫敦)第219頁(1951)和在“化學(xué)會志”(J.Chem.Soc.)，第3977頁(1952)中描述的方法制備。
伊曲康唑可按照美國專利4267179中公開的方法制備。
紫杉醇可按照下述文獻(xiàn)公開的方法制備R.A.Holton等，美國化學(xué)會志(J.Am，Chem.Soc.)，第110卷6558頁(1988)；K.C.Nicolaou等，自然(Nature)，第367卷630頁(1994)；D.G.I.Kingston等，有機(jī)化學(xué)研究(Studies in Organic Chemistry)，第26卷，標(biāo)題為“1986天然產(chǎn)物化學(xué)的新趨勢”，219-235頁。
醋酸甲羥孕酮可按照美國專利3359287中公開的方法制備。
甲磺酸替拉扎特可按照美國專利5175281中公開的方法制備。
Delavirdine可按照PCT國際專利申請91/09849中公開的方法制備。
PNU-1可按照R.A.Johson等在“藥物化學(xué)雜志”(J.Med.Chem.)，第40卷2810-2812(1997)中描述的方法制備。
PNU-2可按照國際公開WO 93/20078中描述的方法制備。
PNU-3可按照國際公開WO 97/02259中描述的方法制備。
PNU-4可按照國際公開WO 96/135678中描述的方法制備。
布洛芬可按照美國專利3228831和3385886中公開的方法制備。
氟比洛芬可按照美國專利3755427中公開的方法制備。
苯妥英可按照美國專利2409754中公開的方法制備。
鹽酸伊立替康(CPT-11)可按照美國專利4604463中公開的方法制備。
PGE1可按照E.J.Corey等在“美國化學(xué)會志”(J.Am.Chem.Soc.)第90卷3245-3247(1968)頁描述的方法制備。
PGE2可按照美國專利3598858中公開的方法制備。
PGE2α可按照美國專利3657327中公開的方法制備。
本文采用的術(shù)語“自體乳化劑”是指經(jīng)與足量的水性介質(zhì)混合可生成乳液或微型乳劑的濃縮組合物。
由本發(fā)明生成的乳液或微型乳劑是含有親水相和親脂相的常規(guī)溶液。微型乳劑還具有熱力學(xué)穩(wěn)定、有透光性和平均液滴直徑微小的特性，其液滴直徑通常小于約0.15微米。
術(shù)語“自體乳化劑載體”是指含有甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其中鏈長為16～22個碳原子；一種或多種可藥用溶劑；和一種或多種可藥用表面活性劑。自體乳化劑載體還可任選地含有一種堿性胺。
本發(fā)明的甘油二酸酯是指結(jié)構(gòu)式為HOCH2-CH(O2CR)-CH2(O2CR)或(RCO2)CH2-CH(OH)-CH2(O2CR)的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21個碳原子的一-不飽和或二-不飽和烷基。優(yōu)選的甘油二酸酯是甘油二油酸酯(R是具有17個碳原子的一-不飽和烷基)、甘油二亞油酸酯(R是具有17個碳原子的二-不飽和烷基)或甘油二油酸酯和甘油二亞油酸酯的混合物。最優(yōu)選甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
本發(fā)明的甘油一酸酯是指結(jié)構(gòu)式為HOCH2-CH(OH)-CH2(O2CR)或HOCH2-CH(O2CR)-CH2OH的甘油脂肪酸酯，其中R是具有15～21個碳原子的一-不飽和或二-不飽和烷基。優(yōu)選的甘油一酸酯是甘油一油酸酯(R是具有17個碳原子的一-不飽和烷基)、甘油一亞油酸酯(R是具有17個碳原子的二-不飽和烷基)或甘油一油酸酯和甘油一亞油酸酯的混合物。最優(yōu)選甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
甘油二酸酯和甘油一酸酯的混合物可通過混合適宜相對比例的各種甘油二酸酯和甘油一酸酯，或者通過甘油三酸酯的部分水解，或者用甘油對甘油三酸酯、甘油二酸酯進(jìn)行酯交換反應(yīng)來制備。
本發(fā)明的所有甘油酯是已知的，可采用常規(guī)方法制備。
組合物中的活性成分的量可以變化，或根據(jù)給藥途徑、使用的特定活性成分的效力、疾病的嚴(yán)重程度和所需的濃度加以調(diào)整。如果需要，親脂性藥物活性物質(zhì)可以高達(dá)約400mg/g的量存在于本發(fā)明自體乳化劑載體中，該組合物具有極好的分散性，在大鼠體內(nèi)的典型口服生物利用度可高達(dá)70-84％。
具有高口服生物利用度(大鼠中為84％)的本發(fā)明組合物在用水稀釋時(shí)，呈幾乎透明或半透明溶液，這表明形成了微型乳劑。
具有中高生物利用度(大鼠中為60-70％)的本發(fā)明組合物在用水稀釋時(shí)，通常表現(xiàn)為可見的細(xì)白乳液，但看不到藥物沉淀，這表明形成了乳液。
一方面，本發(fā)明具體提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的藥物組合物，它包含(a)作為藥物活性物質(zhì)的式I、II、III或IV的吡喃酮化合物，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。
另一方面，本發(fā)明具體提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的藥物組合物，它包含(a)一種親脂性藥物活性物質(zhì)，它們選自環(huán)孢菌素、醋酸甲羥孕酮、黃體酮、睪丸素、曲格列酮、吡格列酮、格列本脲、酮康唑、伊曲康唑、喜樹堿、SN-38、鹽酸伊立替康、紫杉醇、Docetaxel、PNU-1、PGE2α、PGE1、PGE2、Delavirdine mesylate、維生素E、甲磺酸替拉扎特、灰黃霉素、苯妥英、布洛芬、氟比洛芬、PNU-2、PNU-3和PNU-4，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。
此外，該組合物還可含有可藥用的堿性胺。
本文采用的術(shù)語“可藥用”是指基于藥理學(xué)和毒理學(xué)的觀點(diǎn)，與被治療者生物相容的那些性質(zhì)。
本發(fā)明的溶劑是指丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇(如PEG 300、400、600等)、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛(glycofurol)、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
優(yōu)選的溶劑是丙二醇或含丙二醇和95％(v/v)乙醇(下文稱乙醇)的混合液。在丙二醇和乙醇的混合液中，丙二醇的量為約50％～約95％。
本發(fā)明的表面活性劑是指非離子表面活性劑，包括各種商品名下銷售的聚烴氧基40氫化蓖麻油，其中有Cremophor RH40；各種商品名下銷售的聚烴氧基35蓖麻油，其中有Cremophor EL或CremophorEL-P；多乙氧基醚；Solutol HS-15；Tagat TO；Peglicol 6-油酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；飽和聚乙二醇甘油酯(Saturated PolyglycolyzedGlycerides)；或聚羥體(Poloxamers)；所有這些均由市售。優(yōu)選的表面活性劑是Cremophor RH40或Cremophor EL。
本文使用的Saturated Polyglycolyzed Glycerides包括Gelucire44/14或Gelucire 50/13。
本文使用的聚氧乙烯硬脂酸酯包括聚羥氧基6硬脂酸酯、聚羥氧基8硬脂酸酯、聚羥氧基12硬脂酸酯和聚羥氧基20硬脂酸酯。
本文使用的Poloxamers包括Poloxamers124和Poloxamers188。
本文使用的多乙氧基醚包括多乙氧基醚20、多乙氧基醚40、多乙氧基醚60和多乙氧基醚80。
本文采用的術(shù)語“堿性胺”是指低級烷基胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二甲基氨基乙醇、三(羥甲基)氨基甲烷或乙二胺；季銨，例如膽堿氫氧化物；堿性氨基酸，例如精氨酸、賴氨酸或胍。優(yōu)選的低級烷基胺是二甲基氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
本發(fā)明的代表性組合物包含(a)占組合物總重約1％～約40％的親脂性藥物活性物質(zhì)，(b)占組合物總重的約5％～約40％的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4，其中甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子，(c)占組合物總重的約10％～約30％的一種或多種可藥用溶劑，和(d)占組合物總重的約10％～約50％的可藥用表面活性劑。
上述組合物還可任選地含有占組合物總重約0.1％～約10％的堿性胺。
優(yōu)選的親脂性化合物是式I、II、III、IV的吡喃酮化合物或環(huán)孢菌素A。
本發(fā)明的優(yōu)選組合物包含(a)占組合物總重約5％～約30％的親脂性藥物活性物質(zhì)，(b)占組合物總重的約5％～約35％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約9∶1，(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％的表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
本發(fā)明的另一種優(yōu)選組合物包含(a)占組合物總重約5％～約30％的親脂性藥物活性物質(zhì)，(b)占組合物總重的約5％～約35％的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中甘油二油酸酯∶甘油一油酸酯的重量比為約8∶2，
(c)占組合物總重的約15％～約25％的溶劑，所述溶劑包括丙二醇或丙二醇和乙醇的混合液，和(d)占組合物總重的約30％～約45％表面活性劑，所述表面活性劑包括Cremophor RH40或Cremophor EL。
優(yōu)選的組合物還可任選地含有占組合物總重的約0.1％～約7％的堿性胺。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含有占組合物總重的約20％～約30％的式I的吡喃酮化合物。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含占組合物總重約5％～約15％的環(huán)孢菌素A。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，丙二醇和乙醇的混合液中二者的比例為1∶1。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含有占組合物總重的約0.1％～約7％的二甲氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
在本發(fā)明的優(yōu)選組合物中，更優(yōu)選的組合物含有重量比為約8∶2的甘油二油酸酯和甘油一油酸酯的混合物。
特別是，本發(fā)明的最優(yōu)選組合物含有式I的吡喃酮化合物。
本發(fā)明的組合物可以液體形式，以填充口服的彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。該組合物還可以是口服，經(jīng)非胃腸、直腸或局部給藥的液體溶液形式。優(yōu)選的藥劑形式是填充彈性軟膠囊的液體形式。
如果需要，本發(fā)明的組合物還可含有常規(guī)的藥物添加劑，例如輔助表面活性劑(例如，月桂基硫酸鈉)、著色劑、調(diào)味劑、芳香劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑和/或增稠劑。
本發(fā)明的組合物可以常規(guī)方式制備，例如通過將活性物質(zhì)溶于溶劑，然后加入油相、表面活性劑和任選的堿性胺。然后采用已知的制造技術(shù)，將所得的溶液配制為所需的藥劑形式，例如彈性軟膠囊或硬明膠膠囊。
聯(lián)系下列實(shí)施例，很容易理解本發(fā)明的藥物組合物，這些實(shí)施例的目的在于說明，而非限制本發(fā)明的范圍。相信，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員根據(jù)前面的描述和下列實(shí)施例提供的信息而無需進(jìn)一步花費(fèi)創(chuàng)造性勞動，就可完全實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。
A、制備本發(fā)明組合物的通用方法將藥物置于容器中。將包括丙二醇或選自乙醇(95％)和丙二醇的混合液(重量比為1∶1)的溶劑加入并蓋緊。將該容器置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至藥物完全溶解。待容器冷卻至室溫后，將適宜量的甘油二酸酯(例如甘油二油酸酯)和甘油一酸酯(例如甘油一油酸酯)、表面活性劑(例如Cremophor RH40或Cremophor EL)和任選的堿性胺(例如乙醇胺或二乙醇胺)加到該容器中。將該容器密封，置于約60℃的水浴中，輕輕振搖直至澄清溶液形成。該容器置于室溫以供進(jìn)一步使用。實(shí)施例1<
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例4
實(shí)施例5
實(shí)施例6
實(shí)施例7
實(shí)施例8
實(shí)施例9
實(shí)施例10
實(shí)施例11
實(shí)施例12
實(shí)施例13
實(shí)施例14
實(shí)施例15
實(shí)施例16
實(shí)施例17
實(shí)施例18
實(shí)施例19
實(shí)施例20
實(shí)施例21
實(shí)施例22
實(shí)施例23
實(shí)施例24
實(shí)施例25
實(shí)施例26
實(shí)施例27
實(shí)施例28<
實(shí)施例29
實(shí)施例30
實(shí)施例31
實(shí)施例32
實(shí)施例33
實(shí)施例34
實(shí)施例35
實(shí)施例36
實(shí)施例37
實(shí)施例38
實(shí)施例39
實(shí)施例40
實(shí)施例41
實(shí)施例42
實(shí)施例43
實(shí)施例44
實(shí)施例45
實(shí)施例46
實(shí)施例47
實(shí)施例48
>實(shí)施例49
實(shí)施例50
實(shí)施例51
實(shí)施例52
實(shí)施例53
B、口服生物利用度試驗(yàn)(i)選擇Sprague-Dawley雄性大鼠進(jìn)行體內(nèi)口服生物利用度研究。通過在上腔靜脈手術(shù)植入埋藏套管將每只大鼠準(zhǔn)備好。重量為300～400g的每只大鼠在給藥前禁食過夜。將各種制劑以20mg/kg的劑量口服施用于各組大鼠(n＝3)。含高濃度式I化合物的制劑(典型地為200～300mg/g)用水稀釋100倍，采用經(jīng)口飼喂法直接注射到大鼠的胃中。在給藥后0.25，0.5，1，2，4，6，8，12和24小時(shí)從埋藏套管獲取每份0.25ml的系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用試驗(yàn)大鼠血液中的藥物濃度對通過靜脈(i.v.)或口途徑給藥后的時(shí)間作圖，并用梯形規(guī)則將AUC(血漿濃度-時(shí)間曲線下面積)積分，計(jì)算絕對生物利用度，如表1所示。
(ii)選擇雄性Beagle犬進(jìn)行體內(nèi)口服生物利用度研究。重量為13.5～17.5kg的每只犬在給藥前禁食過夜。將各種制劑以20mg/kg的劑量口服施用于各組犬(n＝4)。含高濃度式I化合物的制劑(300mg/g)包囊在明膠膠囊中，施用。在給藥后20，40分鐘和1，2，4，6，8，12和24小時(shí)從頸靜脈獲取每份2ml的系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用血液中的式I化合物濃度對時(shí)間作圖，并獲得AUC，計(jì)算絕對生物利用度，結(jié)果如表2所示。
(iii)對10名健康志愿者口服施用八次150mg劑量(一次劑量為1200mg)的包囊在硬明膠膠囊中的式I化合物二鈉鹽，作為參考。數(shù)周后，對相同的該組人口服施用四次300mg劑量(一次劑量為1200mg)如實(shí)施例15所示制劑形式的式I化合物。在給藥后30分鐘和1，2，4，6，8，12和24小時(shí)從兩組志愿者獲取系列血樣。用HPLC具體分析這些血樣中的式I化合物。用血液中的式I化合物濃度對時(shí)間作圖，獲得AUC，計(jì)算絕對生物利用度，結(jié)果如表3所示。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包含(a)親脂性藥物活性物質(zhì)，(b)甘油二酸酯∶甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二-不飽和脂肪酸酯，其中鏈長為16～22個碳原子，(c)一種或多種可藥用溶劑，和(d)一種或多種可藥用表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的親脂性藥物活性物質(zhì)選自環(huán)孢菌素、醋酸甲羥孕酮、黃體酮、睪丸素、曲格列酮、吡格列酮、格列本脲、酮康唑、伊曲康唑、喜樹堿、SN-38、鹽酸依立替康、紫杉醇、杜西他塞、PNU-1、PGE2α、PGE1、PGE2、甲磺酸地拉維丁、維生素E、甲磺酸替拉扎特、灰黃霉素、苯妥英、布洛芬、氟比洛芬、PNU-2、PNU-3和PNU-4。
3.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的親脂性藥物活性物質(zhì)是環(huán)孢菌素A或鹽酸依立替康。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的親脂性藥物活性物質(zhì)占組合物總重的約1％～約40％。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的親脂性藥物活性物質(zhì)占組合物總重的約5％～約30％。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯、甘油二亞油酸酯或它們的混合物。
7.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述甘油二酸酯是甘油二油酸酯。
8.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯、甘油一亞油酸酯或它們的混合物。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述甘油一酸酯是甘油一油酸酯。
10.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占組合物總重的約5％～約40％。
11.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯混合物的量占組合物總重的約5％～約35％。
12.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約8∶2。
13.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物的重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯)為約9∶1。
14.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、乙醇、三醋精、異山梨醇二甲酯、糖糠醛、碳酸異丙烯酯、水、二甲基乙酰胺或它們的混合液。
15.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是丙二醇。
16.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的可藥用溶劑是比例為約1∶1的丙二醇與95％(v/v)乙醇的混合液。
17.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約10％～約30％。
18.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的可藥用溶劑占組合物總重的約15％～約25％。
19.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑聚羥氧基40氫化蓖麻油、聚羥氧基35蓖麻油、Solutol HS-15、Tagat TO、Peglicol6-油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚羥體、多乙氧基醚或飽和聚乙二醇甘油酯。
20.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的可藥用表面活性劑是聚羥氧基40氫化蓖麻油或聚羥氧基35蓖麻油。
21.權(quán)利要求19的聚羥氧基40氫化蓖麻油，它是Cremophor RH40。
22.權(quán)利要求19的聚羥氧基35氫化蓖麻油，它是Cremophor EL或Cremophor EL-P。
23.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約10％～約50％。
24.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的表面活性劑的量占組合物總重的約30％～約45％。
25.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中的組合物還含有堿性胺。
26.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中的堿性胺是低級烷基胺、堿性氨基酸或膽堿氫氧化物。
27.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中的低級烷基胺是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、二甲基氨基乙醇或三(羥甲基)氨基甲烷。
28.權(quán)利要求26的藥物組合物，其中的堿性氨基酸是精氨酸、賴氨酸或胍。
29.權(quán)利要求25的藥物組合物，其中堿性胺的量占組合物總重的約0.1％～約10％。
30.一種適用于親脂性藥物活性物質(zhì)的自體乳化劑載體，它含有重量比(甘油二酸酯∶甘油一酸酯v/v)為約9∶1～約6∶4的甘油二油酸酯與甘油一油酸酯的混合物，其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一-或二-不飽和脂肪酸酯，其鏈長為16～22個碳原子；一種或多種可藥用溶劑；以及一種或多種可藥用表面活性劑。
31.權(quán)利要求30的自體乳化劑載體，還含有權(quán)利要求25的堿性胺。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種以特定油相為基礎(chǔ)的新的藥物組合物,它們包含:親脂性藥物活性物質(zhì),甘油二酸酯:甘油一酸酯的重量比為約9∶1～6∶4的甘油二酸酯與甘油一酸酯的混合物,其中的甘油二酸酯和甘油一酸酯是甘油的一或二—不飽和脂肪酸酯,其鏈長為16～22個碳原子,一種或多種可藥用溶劑,和一種或多種可藥用表面活性劑。該組合物是自體乳化劑形式的,它對于親脂性化合物可提供高濃度和高口服生物利用度。
文檔編號A61K31/4166GK1261790SQ98806770
公開日2000年8月2日 申請日期1998年7月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月29日
發(fā)明者W·默羅索威克, P·高 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司