專利名稱：：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及某些含有4-氮雜甾類化合物和/或6-氮雜甾類化合物的藥物組合物。本發(fā)明具體涉及含有甾類5-α還原酶抑制劑的溶液。藥學(xué)活性化合物可以以多種形式，例如軟明膠膠囊形式給藥。制備軟明膠膠囊的方法為所屬領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。參見(jiàn)，例如J.P.Stanley的《軟明膠膠囊》第13章-第2部分工業(yè)化制藥的原理和實(shí)踐。L.Lachman等人編輯，第3版，398-412頁(yè)，1986；和，W.R.Ebert的《彈性軟明膠膠囊一種獨(dú)特的劑型，制藥技術(shù)》，第1卷，第5期。就確保藥學(xué)活性化合物的良好溶解度和生物利用度來(lái)說(shuō)，對(duì)賦形劑的選擇是至關(guān)重要的。參見(jiàn)，例如A.Matso的“軟明膠膠囊常用的賦形劑其分析和使用”，《新的藥劑體系和給藥裝置國(guó)際討論會(huì)》第76-81頁(yè)(1991)；K.Hutchison，“包封在軟凝膠囊內(nèi)的藥學(xué)優(yōu)越性”Spec.Pub.-R.Soc.Chem，138卷，第86-97頁(yè)(1993)。M.S.Patel等，軟凝膠制劑技術(shù)的發(fā)展，“制造化學(xué)家”，1989年8月和I.R.Berry，軟明膠膠囊改善的生物利用率，“藥物與化妝品工業(yè)”，pp32，102-108，(1983年9月)。例如在K.Hutchison在“改進(jìn)疏水性藥物口服給藥的軟凝膠制劑”，Spc.Pub.-R.Soc.Chem.，161卷，133-147(1995)中已經(jīng)對(duì)疏水性藥學(xué)活性化合物的制劑作了描述。迄今已采用液體填充的硬明膠膠囊。參見(jiàn)，例如D.Cade等人的“液體填充且封口的硬明膠膠囊”，藥物開(kāi)發(fā)和制藥工業(yè)，12(11-13)2289-2300，(1986)。氮雜甾類化合物是一類重要的藥學(xué)活性化合物?，F(xiàn)已具體了解到4-氮雜甾類化合物和6-氮雜甾類化合物是睪酮-α-還原酶的抑制劑(此后稱“5AR抑制劑”)。此類化合物被認(rèn)為可有效治療良性前列腺肥大、前列腺癌和其他疾病。參見(jiàn)，例如美國(guó)專利4377584(Rasmusson等人)、4220775(Rasmusson等人)、4732897(Cainelli等人)、4760071(Rasmusson)、4845104(Carlin等人)、4859681(Rasmusson)、5302589(Frye等人)、5438061(Bergman等人)、5543406(Andrews等人)、5565467(Batchelor等人)和WO95/07926(Batchelor等人)。此類5AR抑制劑中的一種，非那甾胺(finasteride)已由Merck&Co.，Inc.以產(chǎn)品“保列治(PROSCARTM)”出售。這些藥物活性化合物不易溶解。這樣的溶解度問(wèn)題對(duì)生物利用度產(chǎn)生影響，可導(dǎo)致生物利用度降低或無(wú)法預(yù)料。甘油酯的混合物已被用于溶解膽道結(jié)石，甘油酯混合物可以以商品名CapmulTMMCM購(gòu)自Abitec(P.O.Box569，Columbus，Ohio)。參見(jiàn)，例如“無(wú)損害溶解膽固醇結(jié)石”，MedicalWorldNews，28頁(yè)(1978)；U.Leuschner&D.Landgraf，“用單辛精溶解膽道結(jié)石”，TheLancet，2，第8133頁(yè)(1979)；和J.L.Thistle等人“單辛精，一種殘留性膽固醇膽道結(jié)石的溶解劑其物理性質(zhì)和臨床應(yīng)用”，胃腸病學(xué)78，1016-1022頁(yè)(1980)?，F(xiàn)已將甘油和/或丙二醇的酯應(yīng)用于多種不同的制劑。參見(jiàn)，例如美國(guó)專利4316917(Antoshkiw等人)和4343823(Todd等人)。簡(jiǎn)單說(shuō)來(lái)，一方面，本發(fā)明公開(kāi)了一種新的含有治療有效量的藥學(xué)活性氮雜甾類化合物和甘油或丙二醇的脂肪酸酯的溶液。所述脂肪酸優(yōu)選含有6-12個(gè)碳原子的羧酸。優(yōu)選酯為單酯。另一方面，本發(fā)明公開(kāi)了一種含有本發(fā)明溶液的藥物組合物。本發(fā)明的組合物特別適合作為用于明膠膠囊的填充制劑。再一方面，本發(fā)明公開(kāi)了用本發(fā)明組合物填充的明膠膠囊。對(duì)應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的片劑或混懸劑，本發(fā)明的組合物具有改進(jìn)的生物利用度。一些可用于本發(fā)明的甾類化合物是強(qiáng)效致畸形藥。在制造過(guò)程中先將游離粉末的甾類化合物轉(zhuǎn)化為溶液可以使制備過(guò)程更安全。處理溶液的危險(xiǎn)性要比游離固體的更小。另外，一些此類甾類化合物有氧化傾向。明膠膠囊制劑更能夠耐受氧化作用，這是因?yàn)闈B透過(guò)黨規(guī)明膠殼的氧很少。參見(jiàn)，例如F.S.Hom等人“軟明膠膠囊II膠囊殼的氧滲透試驗(yàn)”，藥物科學(xué)雜志(J.Pham.Sci.)，64卷，(第5號(hào))，851-887頁(yè)(1975)。適用于本發(fā)明的酯優(yōu)選衍生自含有6-12個(gè)碳原子的羧酸。更優(yōu)選那些衍生自辛酸(8個(gè)碳原子)的酯。盡管本發(fā)明可以采用一酯、二酯和三酯，但優(yōu)選采用一酯。此外，所述酯一部分可以是酯中含有不同碳原子數(shù)的混合物和/或包括甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。市售的酯經(jīng)常為這樣的混合物。例如，CapmulTMMCM和PG-8(均購(gòu)自AbitecCorporation，Janesville，Wisconsin)是此類混合物。CapmulTMMCM的組成是甘油脂肪酸酯的混合物，并且含有約95％單酯、1％甘油，2％游離脂肪酸和少于0.5％水，并且衍生自約85％辛酸和15％癸酸(所有百分比為重量百分比)。PG-8是丙二醇脂肪酸酯的混合物，含有約96％單酯、0.05％二酯、1.3％游離丙二醇，并且衍生自辛酸。適用于本發(fā)明的氮雜甾類化合物可以是任何藥學(xué)活性的氮雜甾類化合物或其可藥用溶劑化物。優(yōu)選類型的氮雜甾類化合物是作為5α-還原酶抑制劑(5AR抑制劑)的4-氮雜類和6-氮雜類甾類化合物。例如，上述專利文獻(xiàn)所公開(kāi)的任一5AR抑制劑。更優(yōu)選的氮雜甾類化合物是4-氮雜甾類化合物。具體優(yōu)選的4-氮雜甾類化合物包括非那甾胺、17-β-N-(2，5-雙(三氟甲基)苯基氨基甲?；?-4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(Batchelor等人在美國(guó)專利5565467中公開(kāi)的甾類化合物)以及17-β-N-1-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-環(huán)己基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮和17-β-N-1-(對(duì)-氯代苯基)-環(huán)戊基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮(均由Batchelor等人公開(kāi)在WO95/07926中)。這些甾類化合物是利用所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，例如上述專利文獻(xiàn)中公開(kāi)的方法。以本發(fā)明溶液的重量計(jì)，氮雜甾類化合物的含量?jī)?yōu)選為0.0025-2.5％(重量)，更優(yōu)選0.025-1.5％(重量)。所述組合物中還可以含有抗氧劑。適用的抗氧劑包括丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)和抗壞血酸。更優(yōu)選的抗氧劑是丁基化羥基甲苯。抗氧劑可以單獨(dú)使用或合用?？寡鮿┗蚩寡鮿┗旌衔飪?yōu)選占本發(fā)明組合物的0.001-0.5％(重量)。本發(fā)明的藥物組合物特別適合用作明膠膠囊的填充制劑，首選軟明膠膠囊。實(shí)驗(yàn)在下列實(shí)驗(yàn)中，在多個(gè)溶解度試驗(yàn)中采用藥學(xué)活性4-氮雜甾類化合物。用17-β-N-(2，5-雙(三氟甲基)苯基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮作為藥學(xué)活性甾類化合物。此甾類化合物公開(kāi)在專利’467中，并且可以根據(jù)已知方法(包括專利’467所述的方法)制備。通過(guò)將過(guò)量的甾類化合物懸浮在約1mL不同的水性和有機(jī)介質(zhì)中可以測(cè)出甾類化合物的溶解度。在25℃的Vankel旋轉(zhuǎn)式水浴中轉(zhuǎn)動(dòng)所得懸浮液且使其不受光照。在平衡期(通常在1-12天內(nèi))結(jié)束時(shí)，用0.22μ濾膜、經(jīng)離心過(guò)濾除去多余的固體。隨后取所得上清液相對(duì)于外標(biāo)物測(cè)出甾類化合物的濃度。上清液中甾類化合物的濃度是通過(guò)HPLC測(cè)定法、采用帶有DOSChem工作站的HewlettPackard1090系列II/M測(cè)定的。HPLC條件概括在下表1中。在不同水性介質(zhì)中的溶解度結(jié)果概括在下表2中，在有機(jī)介質(zhì)中的溶解度結(jié)果概括在表3中。表4概括了在含有絡(luò)合劑(2-羥丙基-β-環(huán)糊精)的不同組合物內(nèi)的溶解度。表5概括了在不同油類和CapmulTMMCM中的溶解度。表6總結(jié)了在CapmulTMMCM和平均分子量為400的聚乙二醇(PEG400)混合物中的溶解度。下表和試驗(yàn)中，MiliQTM+水是反滲透水，CMC是羧甲基纖維素，THF是四氫呋喃，DMSO是二甲基亞砜，PG是丙二醇，LabrafilTM是不飽和聚糖酵解化甘油的混合物(得自玉米油或杏仁油部分醇解)，其由甘油酯和聚乙二醇酯組成，SDS是十二烷基硫酸鈉，“模型十二指腸膽汁鹽”是甘氨膽酸鈉、鵝去氧甘氨膽酸鈉(sodiumglycochenodesoxycholate)、甘氨脫氧膽酸鈉、?；悄懰徕c、?；蛆Z去氧膽酸鈉、?；侨パ跄懰徕c(sodiumtaurodesoxycholate)、氯化鈉、卵磷脂和磷酸鹽緩沖液的混合物。吐溫80是聚氧化乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯。PEG400購(gòu)自UnionCarbide，MolescusolTM是2-羥丙基-β-環(huán)糊精，和IntralipidTM是大豆油、磷脂、甘油USP和注射用水的混合物。除非另有說(shuō)明，所有％均為重量百分比，例如“v/v”是指體積百分比。表1HPLC條件表2在水性介質(zhì)中的溶解度表3.在有機(jī)介質(zhì)中的溶解度表4在2-羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中的溶解度</tables>表5.在不同油性基質(zhì)體系中的溶解度</tables>表6在CapmulTMMCM和PEG混合物中的溶解度溶解度數(shù)據(jù)顯示，上述類型的甾類化合物極難溶解。上述數(shù)據(jù)顯示，在CapmulTMMCM中的溶解度明顯高于被測(cè)的其他系統(tǒng)。隨后，用CapmulTMMCM制備適合在明膠膠囊內(nèi)使用的填充制劑。為了制備0.01、0.05、0.5、2.5、5.0和10.0mg軟明膠膠囊，將CapmulTMMCM加熱至約26-28℃。隨后加入丁基化羥基甲苯NF，將混合物攪拌直至溶解。再加入甾類化合物并混合，保持并監(jiān)測(cè)混合物的溫度以確保其不超過(guò)40℃，直至溶解。在裝入膠囊內(nèi)之前將溶液脫氣。通過(guò)將明膠NF、甘油USP、山梨醇(sorbitolspecial)和純水USP混合可以制備明膠。將所得混合物在加壓反應(yīng)器內(nèi)加熱至明膠熔融。隨后將明膠維持在熔融態(tài)直至用于包囊。采用旋轉(zhuǎn)式?jīng)_模法(dieprocess)進(jìn)行包囊。將熱明膠投料到包囊機(jī)內(nèi)，該機(jī)器帶有兩個(gè)涂布器儲(chǔ)料盒，它們將明膠澆鑄在冷卻鼓上，由此形成兩個(gè)明膠條。用分餾椰油將明膠條內(nèi)側(cè)潤(rùn)滑，并且用含有0.1％卵磷脂NF的分餾椰油潤(rùn)滑外側(cè)。分餾椰油防止明膠粘著在設(shè)備上，卵磷脂NF防止膠囊在制造后、干燥前發(fā)生粘連。隨后將明膠條運(yùn)輸?shù)桨覞L軸機(jī)上。形成膠囊的模腔位于相鄰兩個(gè)輥軸機(jī)的周緣，兩個(gè)輥軸機(jī)旋轉(zhuǎn)并拉申其間的明膠條。通過(guò)計(jì)數(shù)容積泵將填充溶液注射到兩個(gè)明膠膠囊條內(nèi)，并且使溶液擴(kuò)散且填充到模腔內(nèi)。當(dāng)膠囊被填滿后，由包囊輥軸機(jī)同時(shí)將其成形、封口并從明膠條上切割下來(lái)。此后將膠囊運(yùn)輸?shù)叫D(zhuǎn)籃式干燥機(jī)內(nèi)。通過(guò)在旋轉(zhuǎn)藍(lán)式干燥機(jī)內(nèi)干燥可以充分除去膠囊中的水分以便處理。隨后將其轉(zhuǎn)移到托盤(pán)內(nèi)并使其干燥，直至填充溶液的水分含量不超過(guò)2％(w/w)。干燥時(shí)間是指水分含量達(dá)到2％時(shí)所需的時(shí)間。制備得到含有0.01、0.05、0.5、2.5、5.0或10.0mg的甾類化合物、0.035mg丁基化羥基甲苯NF以及足以使填充組合物總量達(dá)到350mg的CapmulTMMCM的6個(gè)批次，但10mg膠囊的總填充量為500mg。再利用標(biāo)準(zhǔn)方法對(duì)上述組合物的相對(duì)生物利用度進(jìn)行評(píng)估。志愿者隨機(jī)地接受在本發(fā)明的軟明膠膠囊中或常規(guī)片劑中的藥物。收集血樣并且對(duì)比治療組之間的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(AUC，Cmax，Tmax)。與片劑內(nèi)相同量甾類化合物的10％-20％的相對(duì)生物利用度相比，本發(fā)明的軟明膠膠囊的相對(duì)生物利用度是80％至90％。由本說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求構(gòu)成的本申請(qǐng)可以用作任何后繼相關(guān)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)基礎(chǔ)。后繼申請(qǐng)的權(quán)利要求書(shū)可以涉及在此所述技術(shù)特征的新特征或其結(jié)合特征，并且可以以舉例和不受限定方式包括一個(gè)或多個(gè)以下的權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種溶液，其中含有治療有效量的藥學(xué)活性氮雜甾類化合物和甘油或丙二醇的脂肪酸酯。2.權(quán)利要求1所述的溶液，其中所述甾類化合物是4-氮雜或6-氮雜甾類化合物。3.權(quán)利要求2所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-取代的羰基-4-氮雜雄甾-1-烯-3-酮或17-β-取代的羰基-6-氮雜雄甾-4-烯-3-酮。4.權(quán)利要求3所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-取代的羰基-4-氮雜雄甾-1-烯-3-酮。5.權(quán)利要求4所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-N-(叔-丁基)-氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮、17-β-N-(2，5-雙(三氟甲基)苯基氨基甲酰基)-4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮、17-β-N-1-(3，4-亞甲二氧基-苯基)-環(huán)己基氨基甲?；?4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮或17-β-N-(1-(對(duì)-氯代苯基)-環(huán)戊基氨基甲酰基-4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮。6.權(quán)利要求5所述的溶液，其中所述甾類化合物是17-β-N-(2，5-雙(三氟甲基)苯基氨基甲?；?-4-氮雜-5-α-雄甾-1-烯-3-酮。7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述甾類化合物是溶液重量的0.0025％-2.5％(重量)。8.權(quán)利要求7所述的溶液，其中所述甾類化合物是該溶液的0.025％-1.5％(重量)。9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述酯衍生自含有6-12個(gè)碳原子的羧酸。10.權(quán)利要求9所述的溶液，其中所述酯衍生自含有8個(gè)碳原子的羧酸。11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的溶液，其中所述酯是單酯。12.一種藥物組合物，其中含有上述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的溶液。13.權(quán)利要求12所述的組合物，其中還含有抗氧劑。14.權(quán)利要求13所述的組合物，其中所述抗氧劑是丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、抗壞血酸或其混合物。15.權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述抗氧劑占該組合物重量的0.001％-0.5％(重量)。16.一種液體填充的明膠膠囊，其中含有權(quán)利要求12-15任一項(xiàng)所述的組合物。17.權(quán)利要求16所述的明膠膠囊，其中所述膠囊是軟明膠膠囊。全文摘要本發(fā)明公開(kāi)了一種溶液,其中含有治療有效量的藥學(xué)活性氮雜甾類化合物和甘油或丙二醇的脂肪酸酯。在另一方面,本發(fā)明公開(kāi)了含有本發(fā)明溶液的藥物組合物。再一方面,本發(fā)明公開(kāi)了填充有本發(fā)明所述藥物組合物的明膠膠囊。文檔編號(hào)A61P43/00GK1263461SQ98806380公開(kāi)日2000年8月16日申請(qǐng)日期1998年8月17日優(yōu)先權(quán)日1997年8月19日發(fā)明者A·F·帕爾申請(qǐng)人:葛蘭素集團(tuán)有限公司