專利名稱：用噻唑烷二酮和α－葡糖苷酶抑制劑治療糖尿病的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療方法，尤其是治療糖尿病、特別是非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)或II型糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的方法。
α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥，例如阿卡波糖、乙格列酯和米格列醇通常被用于治療NIDDM(或II型糖尿病)。
歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)EP0306228涉及一些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。EP0306228公開(kāi)的一個(gè)具體的噻唑烷二酮是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(下文稱為“化合物(I)”)。WO94/05659公開(kāi)了一些化合物(I)的鹽，包括在其實(shí)施例1中描述的馬來(lái)酸鹽。
化合物(I)是一類(lèi)稱為“胰島素致敏劑”的降血糖藥的實(shí)例。化合物(I)尤其是噻唑烷二酮胰島素致敏劑。
歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)0008203，0139421，0032128，0428312，0489663，0155845，0257781，0208420，0177353，0319189，0332331，0332332，0528734，0508740；國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)92/18501，93/02079，93/22445以及美國(guó)專利5104888和5478852也公開(kāi)了一些噻唑烷二酮胰島素致敏劑。
另一類(lèi)通常被認(rèn)為具有胰島素致敏劑活性的化合物是由在國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO93/21166和WO94/01420中描述的化合物所代表的化合物。下文中將這些化合物稱為“無(wú)環(huán)胰島素致敏劑”。無(wú)環(huán)胰島素致敏劑的其它實(shí)例是在美國(guó)專利5232945和國(guó)際專利申請(qǐng)公開(kāi)WO92/03425和WO91/19702中公開(kāi)的化合物。
其它胰島素致敏劑的實(shí)例是在歐洲專利申請(qǐng)公開(kāi)EP0533933、日本專利申請(qǐng)公開(kāi)05271204和美國(guó)專利5264451中公開(kāi)的化合物。
上述出版物列入本發(fā)明以供參考。
現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，化合物(I)與α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥聯(lián)合應(yīng)用能提供特別優(yōu)良的血糖控制效果，并且不利的副作用非常小，因此該聯(lián)合應(yīng)用可特別用于治療糖尿病、尤其是II型糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥。
因此，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物例如人中治療糖尿病、尤其是II型糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的方法，所述方法包括將有效非毒性且可藥用量的胰島素致敏劑例如化合物(I)和α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了在治療糖尿病、尤其是II型糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的方法中一起使用胰島素致敏劑例如化合物(I)和α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥。
本發(fā)明方法包括將胰島素致敏劑例如化合物(I)和α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥一起給藥或?qū)⑵漤樞蚪o藥。
一起給藥包括，將既含有胰島素致敏劑例如化合物(I)又含有雙胍降血糖藥的制劑給藥，或?qū)⒚糠N活性劑的獨(dú)立制劑基本上同時(shí)給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了胰島素致敏劑例如化合物(I)和α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥在制備用于治療糖尿病、尤其是II型糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的組合物中的應(yīng)用。
合適的噻唑烷二酮胰島素致敏劑是化合物(I)。
其它合適的噻唑烷二酮胰島素致敏劑包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或蒽格列酮)。
合適的α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥是阿卡波糖。
其它合適的α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥是乙格列酯和米格列醇。
在一個(gè)特別方面中，本發(fā)明方法包括，尤其是當(dāng)每日給藥時(shí)將2-12mg化合物(I)給藥。
本發(fā)明方法尤其包括，每日將2-4、4-8、或8-12mg胰島素致敏劑例如化合物(I)給藥。
本發(fā)明方法尤其包括，特別是當(dāng)每日給藥時(shí)將2-4mg化合物(I)給藥。
本發(fā)明方法尤其包括，特別是當(dāng)每日給藥時(shí)將4-8mg化合物(I)給藥。
本發(fā)明方法尤其包括，特別是當(dāng)每日給藥時(shí)將8-12mg化合物(I)給藥。
本發(fā)明方法優(yōu)選包括，特別是當(dāng)每日給藥時(shí)將2mg化合物(I)給藥。
本發(fā)明方法優(yōu)選包括，特別是當(dāng)每日給藥時(shí)將4mg化合物(I)給藥。
本發(fā)明方法優(yōu)選包括，特別是當(dāng)每日給藥時(shí)將8mg化合物(I)給藥。
應(yīng)當(dāng)理解，胰島素致敏劑例如化合物(I)和α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥分別以其可藥用形式作為適當(dāng)?shù)南嚓P(guān)藥物活性劑給藥，其可藥用形式包括可藥用衍生物，例如其可藥用鹽、酯和溶劑化物。在本說(shuō)明書(shū)一些實(shí)例中，用于表示相關(guān)α-葡糖苷酶抑制劑的名稱可以涉及該相關(guān)活性劑的特定藥物形式應(yīng)當(dāng)理解，該活性劑的所有可藥用形式都包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
胰島素致敏劑的適當(dāng)可藥用形式包括在上述出版物中描述的可藥用形式。
化合物(I)的適當(dāng)可藥用鹽形式包括在EP0306228和WO94/05659中描述的其可藥用鹽。優(yōu)選的可藥用鹽是馬來(lái)酸鹽。
化合物(I)的適當(dāng)可藥用溶劑化物形式包括在EP0306228和WO94/05659中描述的其溶劑化物，尤其是水化物。
α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥的適當(dāng)可藥用形式取決于所用的具體活性劑，但是包括所選具體化合物的已知的可藥用形式。這類(lèi)衍生物可查閱或參考標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)索引，例如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale TheExtra Pharmacopoeia(倫敦，The Pharma-ceutical Press)(例如參見(jiàn)第31版第341頁(yè)和其引用頁(yè))。
胰島素致敏劑可用已知方法制得，例如在上述列入本發(fā)明參考文獻(xiàn)的出版物中公開(kāi)的方法。
化合物(I)、或其可藥用鹽、或其可藥用溶劑化物可用已知方法制得，例如在EP0306228和WO94/05659中公開(kāi)的方法。EP0306228和WO94/05659的公開(kāi)物列入本發(fā)明以供參考。
化合物(I)可以幾種互變異構(gòu)形式中的一種存在，所有互變異構(gòu)形式如單個(gè)互變異構(gòu)形式或其混合物形式都包括在術(shù)語(yǔ)化合物(I)范圍內(nèi)?；衔?I)具有手性碳原子，因此可以高至兩種立體異構(gòu)體形式存在，無(wú)論化合物(I)是以單個(gè)異構(gòu)體還是異構(gòu)體混合物的形式存在，術(shù)語(yǔ)化合物(I)包括所有這些包括消旋體在內(nèi)的異構(gòu)體形式。
所選的α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥是依據(jù)已知方法制得的，這類(lèi)方法可查閱或參考標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)索引，例如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’s Pharmaceu-tical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，The PharmaceuticalPress)(例如參見(jiàn)第31版第341頁(yè)和其引用頁(yè))。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥”包括與前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的適應(yīng)癥、與糖尿病本身有關(guān)的適應(yīng)癥、以及與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥。
本發(fā)明中的術(shù)語(yǔ)“與前驅(qū)糖尿病狀態(tài)有關(guān)的適應(yīng)癥”包括癥狀，例如抗胰島素性，包括遺傳性抗胰島素，葡萄糖耐量下降，肥胖和血胰島素過(guò)多。
術(shù)語(yǔ)“與糖尿病本身有關(guān)的適應(yīng)癥”包括高血糖，抗胰島素性，包括獲得性抗胰島素性和肥胖。其它與糖尿病本身有關(guān)的適應(yīng)癥包括高血壓和心血管病，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化和與抗胰島素性有關(guān)的適應(yīng)癥。與抗胰島素性有關(guān)的適應(yīng)癥包括多囊性卵巢綜合征和甾族化合物誘導(dǎo)的抗胰島素性和妊娠性糖尿病。
“與糖尿病有關(guān)的并發(fā)癥”包括腎病，尤其是與II型糖尿病有關(guān)的腎病，神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病。
與II型糖尿病有關(guān)的腎病包括腎病、腎小球性腎炎、腎小球硬化、腎病綜合征、高血壓性腎硬化和晚期腎病。
本發(fā)明所用術(shù)語(yǔ)“可藥用”既包括可人醫(yī)藥用，也包括可獸藥用例如術(shù)語(yǔ)“可藥用”包括可獸藥用化合物。
為了避免疑問(wèn)，當(dāng)本發(fā)明使用包括可藥用形式的化合物(I)的mg量在內(nèi)的標(biāo)示量時(shí)，標(biāo)示量指化合物(I)本身的量例如2mg馬來(lái)酸鹽形式的化合物(I)是指含有2mg化合物(I)的馬來(lái)酸鹽。
糖尿病優(yōu)選為II型糖尿病。
本發(fā)明治療所提供的特別優(yōu)良的血糖控制效果是指，對(duì)于預(yù)期的對(duì)照的各單個(gè)活性劑效果的加和，相當(dāng)于對(duì)照的協(xié)同作用。
血糖控制可用常規(guī)方法，例如通過(guò)測(cè)定常用的血糖控制指數(shù)如禁食時(shí)血漿葡萄糖濃度或糖基化的血紅蛋白(Hb A1 c)濃度來(lái)進(jìn)行特征描述。這類(lèi)指數(shù)是用標(biāo)準(zhǔn)方法測(cè)定的，例如在Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.Med.Wschr.101(1971)，345和390，和Frank P.，“測(cè)定糖基化的血紅蛋白來(lái)監(jiān)控糖尿病患者”，《臨床產(chǎn)物》(ClinicalProducts)1988中描述的方法。
在一個(gè)優(yōu)選的方面，當(dāng)依據(jù)本發(fā)明治療而使用時(shí)，各種活性劑的劑量水平將比對(duì)血糖控制的純粹加和效果所需的劑量要低。
還需指出，相對(duì)于單個(gè)活性劑，本發(fā)明治療將使高級(jí)糖基化最終產(chǎn)物(AGEs)、leptin和血清脂質(zhì)包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇的水平改善，包括使其比例改善，尤其是使血清脂質(zhì)包括總膽固醇、HDL-膽固醇、LDL-膽固醇改善，包括使其比例改善。
在本發(fā)明方法中，活性藥物優(yōu)選以藥物組合物形式給藥。如上所述，這類(lèi)組合物既可以含有兩種藥物，也可以僅含有其中一種藥物。
因此，在本發(fā)明一個(gè)方面，本發(fā)明提供了含有胰島素致敏劑例如化合物(I)尤其是2-12mg、α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥以及可藥用載體的藥物組合物。
這類(lèi)組合物可通過(guò)將胰島素致敏劑例如化合物(I)尤其是2-12mg、α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥以及可藥用載體混合制得。
組合物通常是適于口服的組合物。然而，組合物也可以適于以其它給藥方式給藥，例如以非腸道給藥、舌下給藥或透皮給藥方式給藥。
組合物可制成片劑、膠囊、粉劑、粒劑、錠劑、栓劑、可重新組成的粉劑、或液體制劑，例如口服或無(wú)菌的非腸道給藥溶液或懸浮液。
為了達(dá)到給藥的一致性，本發(fā)明組合物優(yōu)選制成單位劑量形式。
口服單位劑量劑型可以是片劑或膠囊，并且可以含有常規(guī)賦形劑例如粘合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨醇、黃蓍膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨醇或甘氨酸；壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；崩解劑，例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙酸淀粉鈉或微晶纖維素；或可藥用濕潤(rùn)劑例如十二烷基硫酸鈉。
組合物優(yōu)選制成含有適當(dāng)相關(guān)日劑量的單位劑量劑型。
包含單位劑量的化合物(I)的適當(dāng)劑量包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg的化合物(I)。
在治療中，本發(fā)明藥物每天可給藥1-6次，但最優(yōu)選每天1-2次。
化合物(I)的具體劑量有2mg/日；4mg/日，包括每天給藥2次，每次2mg；8mg/日，包括每天給藥2次，每次4mg。
包含單位劑量的胰島素致敏劑和α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥的適當(dāng)劑量包括這些化合物的已知?jiǎng)┝亢蛦挝粍┝?，這些已知?jiǎng)┝吭趨⒖嘉墨I(xiàn)描述過(guò)，例如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，The Pharmaceutical Press)(例如參見(jiàn)第31版第341頁(yè)和其引用頁(yè))或上述出版物。
因此，阿卡波糖的日劑量一般為50-600mg，例如100mg/日或200mg/日。
固體口服組合物可通過(guò)常規(guī)的混合、填充或壓片法制得?？刹捎弥貜?fù)混合操作以將活性劑充分地分配在使用了大量填充劑的組合物中。當(dāng)然這種操作也是本領(lǐng)域常規(guī)技術(shù)。可依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)制藥生產(chǎn)中眾所周知的方法將片劑包衣，尤其是包衣上腸溶衣。
口服液體制劑可以是例如乳劑、糖漿劑、或酏劑，或可以是使用前用水或其它合適載體重新混合的干燥產(chǎn)品。這類(lèi)液體制劑可以含有常用添加劑例如懸浮劑，例如山梨醇、糖漿、甲基纖維素、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠、氫化食用脂；乳化劑，例如卵磷脂、脫水山梨醇一油酸酯、或阿拉伯膠；非水載體(可包括食用油)，例如杏仁油、分餾的椰子油、油性酯例如甘油酯、丙二醇、或乙醇；防腐劑，例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸；以及需要時(shí)可含有的調(diào)味劑或著色劑。
對(duì)于非腸道給藥，液體單位劑量劑型可用化合物和無(wú)菌載體制得，并且根據(jù)所用濃度，可懸浮或溶解在載體中。在制備溶液過(guò)程中，化合物可溶解在注射用水中，并且過(guò)濾滅菌，然后裝在合適的小瓶或安瓿中并密封。將輔料例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑溶解在載體中是有利的。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，可將組合物在裝到小瓶中后冷凍并真空除去水分。除了化合物(I)是懸浮而不是溶解在載體中，并且滅菌不是通過(guò)過(guò)濾達(dá)到的以外，非腸道懸浮劑可以基本上相同的方法制得?？赏ㄟ^(guò)將化合物在懸浮在無(wú)菌載體中之前置于氧化乙烯中來(lái)滅菌。組合物中含有表面活性劑或增濕劑以促進(jìn)化合物均勻分配是有利的。
根據(jù)所采用的給藥方法，組合物可含有0.1％-99％、優(yōu)選10％-60％重量的活性劑。
如果需要的話，可將組合物包裝成具有書(shū)面或印刷使用說(shuō)明的包裝盒。
組合物可依據(jù)常規(guī)方法配制，例如在標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)，例如英國(guó)和美國(guó)藥典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)和Martindale The Extra Pharmacopoeia(倫敦，The PharmaceuticalPress)(例如參見(jiàn)第31版第341頁(yè)和其引用頁(yè))以及Harry’sCosmeticology(Leonard Hill Books)中描述的方法。
另一方面，本發(fā)明還提供了用作活性治療物質(zhì)的含有化合物(I)尤其是2-12mg、α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥以及可藥用載體的藥物組合物。
尤其是，本發(fā)明提供了用于治療糖尿病、尤其是II型糖尿病以及與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的含有化合物(I)尤其是2-12mg、α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥以及可藥用載體的藥物組合物。
2-4mg包括2.1-4、2.2-4、2.3-4、2.4-4、2.5-4、2.6-4、2.7-4、2.8-4、2.9-4或3-4mg。
4-8mg包括4.1-8、4.2-8、4.3-8、4.4-8、4.5-8、4.6-8、4.7-8、4.8-8、4.9-8、5-8、6-8或7-8mg。
8-12mg包括8.1-12、8.2-12、8.3-12、8.4-12、8.5-12、8.6-12、8.7-12、8.8-12、8.9-12、9-12、10-12或11-12mg。
在上述劑量范圍內(nèi)，本發(fā)明組合物或方法沒(méi)有帶來(lái)任何不利的毒理學(xué)作用。
下述實(shí)施例是為了闡述本發(fā)明，但不是以任何方式對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例本項(xiàng)試驗(yàn)是研究阿卡波糖(A)的給藥是否會(huì)改變一起給藥的化合物(I)的PK。在第一天，16個(gè)健康自愿受試者服用單口服劑量的化合物(I)(8mg)，接下來(lái)7天重復(fù)服用A(100mg，每日三次，與食物一起服用)。在第8天，單口服劑量的化合物(I)與早晨劑量的A一起服用。比較在第1天和第8天服用化合物(I)后的PK特征?；衔?I)和A一起給藥被很好地耐受。化合物(I)+A的PK數(shù)據(jù)和點(diǎn)估計(jì)(95％置信區(qū)間)僅分析化合物(I)。
*數(shù)據(jù)為中值(范圍)化合物(I)的吸收(Cmax和Tmax)不受與A共給藥的影響，但是在化合物(I)+A共給藥期間，化合物(I)的曲線下面積(AUC
)平均下降了12％(PE 0.88
)，并且T1/2減小了約1小時(shí)。因此，看上去阿卡波糖使化合物(I)的清除率有輕微增加，然而該變化很小并且可能不是臨床相關(guān)的。因此，化合物(I)可與阿卡波糖共給藥而不會(huì)對(duì)化合物(I)的藥動(dòng)學(xué)和/或其潛在的臨床效果造成不利影響。
含有化合物(I)的組合物A 制備顆粒濃縮物將大約三分之二的乳糖一水合物過(guò)合適的篩，并與磨細(xì)的化合物(I)的馬來(lái)酸鹽混合。將羥乙酸淀粉鈉、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和剩余乳糖過(guò)合適的篩并加到混合物中。然后繼續(xù)混合。然后用純化水將所得混合物制成濕顆粒。將濕顆粒過(guò)篩，在流化床干燥器上干燥，再將所得干燥顆粒過(guò)篩，最后使其均勻。
顆粒濃縮物的％組成組分含量(％)磨細(xì)的化合物(I)的馬來(lái)酸鹽 13.25(純馬來(lái)酸鹽)羥乙酸淀粉鈉5.00羥丙基甲基纖維素29105.00微晶纖維素 20.0乳糖一水合物(常用級(jí))加至100純化水 **制備過(guò)程中被除去B將顆粒濃縮物制成片劑將上述制得的顆粒置于翻轉(zhuǎn)混合器中。將大約三分之二乳糖過(guò)篩并加到混合器中。將微晶纖維素、羥乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂和剩余乳糖過(guò)篩并加到混合器中，把混合物混合在一起。然后在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)上將所得混合物壓片，對(duì)于活性劑含量為1、2和4mg的片劑，目標(biāo)重量設(shè)置為150mg，對(duì)于活性劑含量為8mg的片劑，目標(biāo)重量設(shè)置為300mg。
然后把片劑核置于用暖空氣預(yù)熱(大約65℃)的片劑包衣機(jī)中，給片劑包膜直到片劑重量增加2.0％-3.5％為止。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物糖尿病和與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的方法，包括將有效非毒性且可藥用量的胰島素致敏劑和α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥是阿卡波糖、乙格列酯或米格列醇。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥是阿卡波糖。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中所述胰島素致敏劑是5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(化合物I)。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中包括將2-12mg化合物(I)給藥。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的方法，其中包括將2-4、4-8或8-12mg化合物(I)給藥。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中包括將2-4mg化合物(I)給藥。
8.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中包括將4-8mg化合物(I)給藥。
9.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中包括將8-12mg化合物(I)給藥。
10.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中包括將2mg化合物(I)給藥。
11.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中包括將4mg化合物(I)給藥。
12.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的方法，其中包括8mg化合物(I)給藥。
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述胰島素致敏劑是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或蒽格列酮)；或它們可藥用鹽。
14.含有胰島素致敏劑、α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥以及可藥用載體的藥物組合物。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥是阿卡波糖、乙格列酯或米格列醇。
16.權(quán)利要求14或15的組合物，其中所述α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥是阿卡波糖。
17.權(quán)利要求14-16任一項(xiàng)的組合物，其中所述胰島素致敏劑是化合物(I)。
18.權(quán)利要求14-17任一項(xiàng)的組合物，其中含有2-12mg化合物(I)。
19.用作活性治療物質(zhì)的含有胰島素致敏劑、α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥以及可藥用載體的藥物組合物。
20.用于治療糖尿病和與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的含有胰島素致敏劑、α-葡糖苷酶抑制劑降血糖藥以及可藥用載體的藥物組合物。
21.權(quán)利要求14、20或21項(xiàng)中任一項(xiàng)的組合物，其中所述胰島素致敏劑是(+)-5-[[4-[(3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(或曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基環(huán)己基)甲氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或環(huán)格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]芐基]噻唑烷-2，4-二酮(或吡格列酮)、或5-[(2-芐基-2，3-二氫苯并吡喃)-5-基甲基]噻唑烷-2，4-二酮(或蒽格列酮)；或它們可藥用鹽。
全文摘要
在哺乳動(dòng)物中治療糖尿病和與糖尿病有關(guān)的適應(yīng)癥的方法,包括將有效非毒性且可藥用量的胰島素致敏劑和α－葡糖苷酶抑制劑降血糖藥對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥。
文檔編號(hào)A61K31/7036GK1274282SQ98806319
公開(kāi)日2000年11月22日 申請(qǐng)日期1998年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月18日
發(fā)明者S·A·史密斯 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆有限公司