專利名稱：雜環(huán)化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代的雜環(huán)化合物、其制備方法以及含有該化合物的藥物組合物。已證實該新的化合物是褪黑激素能受體的很強(qiáng)的配體。
在現(xiàn)有技術(shù)中，用作殺真菌劑(Hahn H.G.等，朝鮮化學(xué)會志(J.Korean Chem.Soc.)，1994，38(10)，776-81)或在哺乳動物中用作脂肪形成抑制劑(US 4308276)的benzoxathiin化合物是已知的。
此外，大量作為5HT受體配體用于治療高血壓、抑郁或焦慮(WO9426703、DE 4135474)或作為多巴胺能受體激動劑用于治療心血管疾病(WO 9608489)的(二氫)苯并吡喃化合物也是已知的。
此外，還記載了用作抗氧劑和脂質(zhì)過氧化抑制劑(EP 624582)、用于治療肝臟疾病(J07242655和J07242543)或用作α-腎上腺素受體阻斷劑(Dewar G.H.等，歐洲藥物化學(xué)雜志-化療(Eur.J.Med.Chem.-Chim.Ther.)，1983，18(3)，286-90)的(二氫)苯并二噁英(benzodioxin)化合物。
在最近10年中，大量研究證實了褪黑激素(5-甲氧基-N-乙?；?在控制晝夜節(jié)律和內(nèi)分泌功能中起主要作用。此外，還對褪黑激素受體進(jìn)行了鑒定和定位。
除了對晝夜節(jié)律紊亂(神經(jīng)外科學(xué)雜志(J.Neurosurg.)1985，63，321-341)和睡眠障礙(精神藥理學(xué)(Psychopharmacology)，1990，100，222-226)的有益作用外，褪黑激素能系統(tǒng)的配體對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)也具有很有價值的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是抗焦慮和抗精神病特性(松果體分泌的神經(jīng)藥理學(xué)(Neuropharmacology ofPineal Secretions)，1990，8(3-4)，264-272)以及鎮(zhèn)痛特性(Pharmacopsychiat.(藥理精神病學(xué))，1987，20，222-223)，并且還可用于治療帕金森氏癥(神經(jīng)外科學(xué)雜志，1985，63，321-341)和早老性癡呆(大腦研究(Brain Research)，1990，528，170-174)。這些化合物對某些癌癥(褪黑激素--臨床展望(Melatonin-Clinical Perspectives)，牛津大學(xué)出版社，1988，164-165)、排卵(科學(xué)(Science)1987，227，714-720)和糖尿病(臨床內(nèi)分泌學(xué)(Clinical Endocrinology)，1986，24，359-364)也有活性，并可用于治療肥胖(國際飲食疾病雜志(International Journal ofEating Disorders)，1996，20(4)，443-446)。
因此，可作用于褪黑激素能系統(tǒng)的化合物在臨床上是用于治療與褪黑激素能系統(tǒng)有關(guān)的疾病、特別是上述疾病的極佳藥物。
更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)的化合物
其中◆R1表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、OR4基團(tuán)(其中R4表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基)，◆R2表示氫原子，或者，當(dāng)R1和R2是位于兩個相鄰碳原子上時，與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)，◆X表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO、SO2，或者，當(dāng)位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)時，X表示單鍵，◆Y表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，應(yīng)當(dāng)理解，X和Y不能同時表示CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)，◆R3表示氫原子、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，◆當(dāng)位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)時，n等于0、1、2、3、4或5，或者，當(dāng)R1如上所定義并且R2表示氫原子時，n等于1、2、3、4或5，-(CH2)n-鏈可以被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基羰基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基，◆A表示·NR5R6基團(tuán)，其中R6表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R5表示C(＝Z)-R7基團(tuán)，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7表示-氫原子，-R8基團(tuán)，該基團(tuán)表示取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，-或NR8R9基團(tuán)，其中R9表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定義，·或C(＝Z)-NR8R9基團(tuán)，其中Z、R8和R9如上所定義，◆符號
表示各個鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)當(dāng)理解，兩個相鄰的鍵不能同時為雙鍵并且應(yīng)當(dāng)考慮原子的化合價，應(yīng)當(dāng)理解-術(shù)語“芳基”是指被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)選擇性取代的苯基或萘基，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三鹵代烷基，-用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”的術(shù)語“取代的”是指該基團(tuán)被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，-用于術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”的術(shù)語“取代的”是指環(huán)狀部分可被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，條件是-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R7不能是乙基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、芐基、苯基、氯甲基或三氟甲基，·當(dāng)n等于2時，R7不能是3，4，5-三甲氧基苯基，-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的CONHR8基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R8不能是甲基、乙基、正丁基、2-羥基丙基或3-甲氧基丙基，
·當(dāng)n等于2時，R8不能是2-羥基丙基、甲基或3-羥基丙基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R7不能是環(huán)烷基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、R8表示氫原子、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)4位上的CONHR8基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R8不能是芐基或1-苯基-2-羥基乙基，-當(dāng)A表示NHCSNHR8基團(tuán)并且n等于2時，R8不能是芳基，-當(dāng)X表示CH2基團(tuán)、R1如上所定義并且R2表示氫原子時，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基團(tuán)，-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9鏈取代的二氫苯并噻喃基團(tuán)(X表示CH2基團(tuán)，Y表示硫原子，R1如上所定義并且R2表示氫原子)，其中R8和R9如上所定義，其對映體和非對映體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽。
可藥用酸的例子是(但不僅限于)鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、抗壞血酸、甲磺酸、樟腦酸等。
可藥用堿的例子是(但不僅限于)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、叔丁胺等。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物涉及如下式(I)化合物、其對映體和非對映體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽
其中◆R1表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、OR4基團(tuán)(其中R4表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基)，◆R2表示氫原子，或者，當(dāng)R1和R2是位于兩個相鄰碳原子上時，與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)，◆X表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，◆Y表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，應(yīng)當(dāng)理解，X和Y不能同時表示CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)，◆R3表示氫原子、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，◆當(dāng)位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)時，n等于0、1、2、3、4或5，或者，當(dāng)R1如上所定義并且R2表示氫原子時，n等于1、2、3、4或5，-(CH2)n-鏈可以被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基羰基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基，◆A表示·NR5R6基團(tuán)，其中
R6表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R5表示C(＝Z)-R7基團(tuán)，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7表示-氫原子，-R8基團(tuán)，該基團(tuán)表示取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，-或NR8R9基團(tuán)，其中R9表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定義，·或C(＝Z)-NR8R9基團(tuán)，其中Z、R8和R9如上所定義，◆符號
表示各個鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)當(dāng)理解，兩個相鄰的鍵不能同時為雙鍵并且應(yīng)當(dāng)考慮原子的化合價，應(yīng)當(dāng)理解-術(shù)語“芳基”是指被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)選擇性取代的苯基或萘基，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三鹵代烷基，-用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”的術(shù)語“取代的”是指該基團(tuán)被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，-用于術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”的術(shù)語“取代的”是指環(huán)狀部分可被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，條件是
-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R7不能是乙基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、芐基、苯基、氯甲基或三氟甲基，·當(dāng)n等于2時，R7不能是3，4，5-三甲氧基苯基，-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的CONHR8基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R8不能是甲基、乙基、正丁基、2-羥基丙基或3-甲氧基丙基，·當(dāng)n等于2時，R8不能是2-羥基丙基、甲基或3-羥基丙基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R7不能是環(huán)烷基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、R2表示氫原子、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)4位上的CONHR8基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R8不能是芐基或1-苯基-2-羥基乙基，-當(dāng)A表示NHCSNHR8基團(tuán)并且n等于2時，R8不能是芳基，-當(dāng)X表示CH2基團(tuán)、R1如上所定義并且R2表示氫原子時，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基團(tuán)，-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9鏈取代的二氫苯并噻喃基團(tuán)(X表示CH2基團(tuán)，Y表示硫原子，R1如上所定義并且R2表示氫原子)，其中R8和R9如上所定義。
另一優(yōu)選的本發(fā)明化合物涉及如下式(I)化合物、其對映體和非對映體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽
其中◆位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有兩個氧原子的6元環(huán)，◆X表示單鍵，◆Y表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，◆R3表示氫原子、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，◆n等于0、1、2、3、4或5，-(CH2)n-鏈可以被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基羰基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基，◆A表示·NR5R6基團(tuán)，其中R6表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R5表示C(＝Z)-R7基團(tuán)，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7表示-氫原子，-R8基團(tuán)，該基團(tuán)表示取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，-或NR8R9基團(tuán)，其中R9表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定義，·或C(＝Z)-NR8R9基團(tuán)，其中Z、R8和R9如上所定義，◆符號
表示各個鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)當(dāng)理解，兩個相鄰的鍵不能同時為雙鍵并且應(yīng)當(dāng)考慮原子的化合價，應(yīng)當(dāng)理解-術(shù)語“芳基”是指被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)選擇性取代的苯基或萘基，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三鹵代烷基，-用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”的術(shù)語“取代的”是指該基團(tuán)被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，-用于術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”的術(shù)語“取代的”是指環(huán)狀部分可被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，條件是-當(dāng)A表示NHCSNHR8基團(tuán)并且n等于2時，R8不能是芳基。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物是如下式(I)化合物，其中◆位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成苯基或取代的苯基，◆位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)，◆R1表示OR4基團(tuán)◆X表示CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)并且Y表示氧原子或硫原子，◆X和Y同時表示氧原子或硫原子，◆X表示單鍵，◆R3表示氫原子，◆R3表示芳基，◆A表示式NR5R6的基團(tuán)。
更具體地講，本發(fā)明涉及二氫苯并色烯、二氫苯并吡喃、苯并吡喃和二氫-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃化合物。
更具體地講，本發(fā)明涉及如下式(I)化合物，所述化合物是◆N-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺，◆N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺，◆N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺。
本發(fā)明優(yōu)選化合物的異構(gòu)體及其與可藥用酸或堿的加成鹽構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)的化合物作為原料
其中R1、R2、R3、X和Y如上所定義，n’可以是0-4，將該化合物◆用還原劑還原得到式(III)化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定義，所述式(III)化合物還可以通過如下方法制得-將式(IV)化合物還原
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定義，-或用式(V)的化合物作為原料
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定義，Hal表示鹵原子，將其用鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)取代然后進(jìn)行肼解，將所述式(III)化合物-與酰氯ClCOR8或相應(yīng)的酸酐(混合酸酐或?qū)ΨQ的酸酐)縮合，其中R8如上所定義，生成式(I/a)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定義，可將該化合物與硫化(thionisation)試劑如Lawesson’s試劑反應(yīng)，得到式(I/b)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定義，-或與式(VI)的化合物縮合Z＝C＝N-R8(VI)其中Z和R8如上所定義，生成式(I/c)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n如上所定義，式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物的全體構(gòu)成了式(I/d)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定義，G表示COR8、CSR8或CZNHR8基團(tuán)，其中Z和R8如上所定義，該化合物可以按照常規(guī)的烷基化方法用式(VII)的化合物Alk-W (VII)其中的Alk表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，W表示離去基如鹵原子或甲苯磺?；?，或者用硫酸二烷基酯烷基化，生成式(I/e)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、X、Y、G、Alk和n如上所定義，◆或者在酸性或堿性介質(zhì)中水解生成式(VIII)的化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定義，將該化合物活化成酰氯的形式后或者在偶聯(lián)劑的存在下，與胺H2NR8反應(yīng)，其中的R8如上所定義，生成式(I/f)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n’如上所定義，可將該化合物與硫化試劑如Lawesson’s試劑反應(yīng)，得到式(I/g)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n’如上所定義，式(I/f)和(I/g)化合物的全體構(gòu)成了式(I/h)的化合物
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n’如上所定義，該化合物可以按照常規(guī)的烷基化方法烷基化生成式(I/i)的化合物
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z、Alk和n’如上所定義，式(I/a)到(I/i)的化合物構(gòu)成了式(I)化合物的全體，該化合物可以按照常規(guī)的分離方法進(jìn)行純化，如需要，可將其轉(zhuǎn)變成與可藥用酸或堿的加成鹽，并且可以選擇性地按照常規(guī)的分離方法將其分離成其異構(gòu)體。
式(II)化合物通過如下方法制得●從式(IX)的化合物開始
其中R1和R2如上所定義，X’表示硫原子或氧原子，將該化合物與丙烯腈縮合生成式(II/a)的化合物，該化合物是式(II)化合物的一個具體例子
其中R1、R2和X’如上所定義，將該化合物還原得到式(II/b)的化合物，該化合物是式(II)化合物的一個具體例子
其中R1、R2和X’如上所定義，●從式(X)的化合物開始
其中R1、R2和X’如上所定義，將該化合物進(jìn)行Wittig反應(yīng)，然后催化還原得到式(II/c)的化合物，該化合物是式(II)化合物的一個具體例子
其中R1、R2和X’如上所定義，p等于0、1、2、3或4，●從式(XI)的化合物開始
其中R1、R2、X和Y如上所定義，將該化合物-與氯丙烯腈縮合得到式(II/d)的化合物，該化合物是式(II)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、X和Y如上所定義，可將其二溴化然后用碘化鈉處理得到式(II/e)的化合物，該化合物是式(II)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、X和Y如上所定義，-或與2，3-二溴丙酸乙酯縮合生成式(XII)的化合物
其中R1、R2、X和Y如上所定義，可將其二溴化然后用碘化鈉處理得到式(XIII)的化合物
其中R1、R2、X和Y如上所定義，化合物(XII)和(XIII)的全體構(gòu)成了式(XIV)的化合物
其中R1、R2、X和Y如上所定義，符號
是指該鍵可以是單鍵或雙鍵，將化合物(XIV)進(jìn)行鋰化，然后與所需的親電試劑縮合生成式(XV)的化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和符號
如上所定義，可將該化合物依次還原成相應(yīng)的醇，氧化成醛然后進(jìn)行Wittig反應(yīng)生成式(XVI)的化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和符號
如上所定義，q等于0、1、2或3，將其催化還原生成式(II/f)的化合物，該化合物是式(II)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、X、Y、n’和符號
如上所定義。
本發(fā)明還涉及其中X表示單鍵的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，將式(XVII)的化合物
其中Y、R1和R2如上所定義，Hal表示鹵原子，與式(XVIII)的化合物縮合R3-C≡C-(CH2)n-A(XVIII)其中R3、n和A如上所定義，得到式(I/j)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、Y、n和A如上所定義，所述式(I/j)的化合物可以按照常規(guī)的分離方法進(jìn)行純化，如需要，可將其轉(zhuǎn)變成與可藥用酸或堿的加成鹽，并且可以選擇性地按照常規(guī)的分離方法將其分離成其異構(gòu)體。
已證實本發(fā)明的化合物以及含有該化合物的藥物組合物可用于治療褪黑激素能系統(tǒng)的疾病。
對本發(fā)明化合物進(jìn)行的藥理學(xué)研究表明，該化合物是無毒的、對褪黑激素受體具有高選擇性的親和性并且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有非常重要的活性，特別是對于睡眠障礙的治療特性、抗焦慮、抗精神病和鎮(zhèn)痛特性以及對微循環(huán)的活性，因此可以認(rèn)為，本發(fā)明的化合物可用于治療緊張狀態(tài)、睡眠障礙、焦慮、季節(jié)性情感障礙、心血管病變、由時差引起的失眠和疲倦、精神分裂癥、恐慌發(fā)作、憂郁癥、食欲障礙、肥胖、失眠癥、精神病、癲癇、糖尿病、帕金森氏癥、老年性癡呆、與正常或病理學(xué)衰老有關(guān)的各種疾病、偏頭痛、記憶喪失、早老性癡呆以及大腦循環(huán)障礙。在其它活性方面，本發(fā)明的產(chǎn)品還具有抑制排卵的特性和免疫調(diào)節(jié)特性，并可用于治療癌癥。
該化合物優(yōu)選用于治療季節(jié)性情感障礙、睡眠障礙、心血管病變、由時差引起的失眠和疲倦、食欲障礙和肥胖。
例如，該化合物可用于治療季節(jié)性情感障礙和睡眠障礙。
本發(fā)明還涉及含有式(I)化合物以及一種或多種可藥用賦形劑的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明的藥物組合物可以是適于口服、胃腸外、鼻、經(jīng)皮、透皮、直腸、經(jīng)舌、眼或呼吸給藥的形式，特別是片劑、糖衣丸、舌下含片、香囊、paquets、明膠膠囊、glossettes、錠劑、栓劑、霜劑、軟膏、皮膚用凝膠和可飲用或可注射的安瓿。
劑量隨患者的性別、年齡和體重、給藥途徑、所治療適應(yīng)癥的性質(zhì)或可能同時進(jìn)行的其它治療而改變，劑量的范圍從0.01mg-1g/24小時，1次給藥或多次給藥。
以下實施例用來說明本發(fā)明，但并不以任何方式限定其范圍。制備例17-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-甲醛步驟A2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-醇將1g 2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-基乙酸酯(5.149mmol)溶于甲醇(7.5ml)，然后，在氬氣氛下，滴加10％氫氧化鈉溶液將混合物調(diào)至堿性。將混合物室溫攪拌4小時。反應(yīng)結(jié)束后，蒸除甲醇，用2N鹽酸將反應(yīng)液酸化(至pH＝1)然后用乙酸乙酯洗滌。萃取后，用硫酸鎂干燥并將產(chǎn)物真空濃縮。在硅膠柱上純化得到油(洗脫劑PE/乙酸乙酯8/2，然后是7/3)。
步驟B6-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英在燒瓶中，將3g(18.05mmol)步驟A中得到的醇溶于10mlDMF。緩慢加入2當(dāng)量NaH(60％油溶液)并使其在惰性氣氛下反應(yīng)30分鐘。然后加入2當(dāng)量碘甲烷。將混合物攪拌2小時；然后蒸除DMF。用乙酸乙酯和水洗滌，然后將兩相分離。將合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸除溶劑。將得到的油在硅膠柱上純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯8/2)，由此得到純凈的標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟C7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-甲醛將3.3當(dāng)量無水DMF置于三頸燒瓶中，然后用滴液漏斗于0℃下加入1.3當(dāng)量三氯氧磷。恢復(fù)至室溫后，將步驟B中得到的化合物(4g20.59mmol)溶于6.5mlDMF然后加入到前述溶液中。110℃下加熱2小時。冷卻后，將混合物用水水解并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將油進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫劑PE/乙酸乙酯7/3)。
熔點130-131℃步驟D7-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-甲醛將4當(dāng)量AlCl3懸浮在10ml無水二氯甲烷中。惰性氣氛下，向該混合物中加入溶于10ml無水二氯甲烷的100mg(5.55mmol)步驟C中得到的化合物并使其室溫反應(yīng)2小時。將混合物用冰冷的2N鹽酸水解；然后將溶液用二氯甲烷萃取并用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，在硅膠柱上純化(洗脫劑PE/乙酸乙酯7/3)并分離出純凈產(chǎn)物。
熔點114-115℃。制備例29-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲腈步驟A2，7-二甲氧基萘在丙酮(100ml)中、在硫酸二甲酯(12.06ml127mmol2.03當(dāng)量)和無水碳酸鉀(42.3g306mmol4.9當(dāng)量)的存在下，將2，7-二羥基萘(10g62.43mmol)甲基化。將反應(yīng)液的溫度于56℃保持6小時，然后于40℃保持12小時。室溫攪拌2小時完成水解(7.4ml水)。用硅藻土濾除鹽并將剩余的濾液濃縮后，用二氯甲烷萃取得到有機(jī)相，將該有機(jī)相蒸發(fā)后形成米色固體。該固體用活性炭脫色變?yōu)闊o色然后用PE/二氯甲烷混合物重結(jié)晶。
熔點138℃步驟B2，7-二甲氧基-1-萘醛將四氯化鈦(4.09ml37.5mmol1.4當(dāng)量)和事先溶于14ml二氯甲烷的αα-二氯甲基甲基醚(3.6ml37.5mmol1.5當(dāng)量)依次注射到步驟A所得化合物(5g26.3mmol)的無水二氯甲烷(50ml)溶液中。在0℃下完成該操作后，將溫度逐漸恢復(fù)至25℃并在該溫度下保持5小時。然后將反應(yīng)混合物緩慢倒入冰中，隨后小心加入3N鹽酸(103ml)。復(fù)合物水解后，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用水洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將濃縮后得到的干燥殘余物用乙醚洗滌回收，由此分離出純凈的醛。
熔點94℃步驟C2-羥基-7-甲氧基-1-萘醛將步驟B得到的二甲氧基化的產(chǎn)物(2g9.25mmol)溶于無水二氯甲烷，然后在室溫下加入97％BBr3Me2S配合物(2.98g9.25mmol1當(dāng)量)。攪拌35分鐘后，用飽和碳酸氫鈉溶液(pH＝8)進(jìn)行水解。將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，然后在硅膠柱上純化，洗脫劑乙酸乙酯/石油醚(3/7)。
熔點126℃步驟D9-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲腈無水氛圍下，將步驟C得到的醛(2g9.9mmol)部分溶于丙烯腈(6.5ml49.4mmol10當(dāng)量)。加入1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷(227mg2.47mmol0.25當(dāng)量)后溶液變?yōu)槌吻宀⒃诩訜峄亓?8小時后變?yōu)榧t色。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，然后依次用1N氫氧化鈉溶液(20ml)和1N鹽酸(20ml)洗滌。將濃縮的有機(jī)相在快速硅膠柱上純化，用乙酸乙酯/PE(石油醚)混合物(0.1/1)洗脫。
熔點134℃制備例32，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲腈將1.45g(15.5mmol)2-氯丙烯腈和6g(43；5mmol)無水碳酸鉀依次加入到溶于80ml無水丙酮的6.6g(60mmol)兒茶酚中。該操作在1小時內(nèi)重復(fù)4次；然后將混合物加熱至沸騰。氬氣下回流18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻然后用硅藻土過濾。蒸除溶劑后，將殘余物加入水/乙酸乙酯混合物(50∶50)中，然后將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓蒸發(fā)。在硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)上純化后得到白色固體狀的純凈的標(biāo)題腈。
熔點58℃制備例42，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯將26g(100mmol)2，3-二溴丙酸乙酯和36.4g(264mmol)無水碳酸鉀加入到溶于200ml無水丙酮的40g(181mmol)兒茶酚中。該操作在1小時內(nèi)重復(fù)4次；然后將混合物加熱至沸騰。氬氣下回流18小時后，將反應(yīng)混合物冷卻然后用硅藻土過濾。將濾液真空濃縮后，將殘余物水解，然后將水相用乙醚萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。通過減壓蒸餾得到純的標(biāo)題的酯(15mmHg；b.p.＝155℃)。制備例51，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯步驟A2，3-二溴-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯將6g(28.88mmol)制備例4制得的2，3-二氫苯并二噁英酯和11.25g(63.38mmol)N-溴代琥珀酰亞胺加入含有一刮鏟尖AIBN的100ml無水四氯化碳中；然后將混合物在惰性氣氛下加熱回流4小時。濾除形成的琥珀酰亞胺；將溶劑減壓蒸發(fā)得到橙色固體形式的標(biāo)題二溴代酯。
熔點92℃步驟B1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯將12g(32.78mmol)步驟A制得的二溴代化合物溶于60ml無水丙酮；然后向溶液中加入18g(120mmol)碘化鈉。室溫及氬氣氛下攪拌4小時后，真空蒸除溶劑并將殘余物加入水中。然后將水相用乙酸乙酯萃?。挥蔑柡土虼蛩徕c溶液使有機(jī)相變?yōu)闊o色。用硫酸鎂干燥并過濾后，減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)得到栗色-棕色固體狀的標(biāo)題酯。
熔點42℃制備例67-乙酰氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯步驟A(6和7)-乙?；?2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯將9g(115.4mmol)乙酰氯加入到16g(77mmol)制備例4制得的酯的120ml無水二硫化碳溶液中。將溫度降至0℃；然后向反應(yīng)液中非常緩慢地加入25.70g(192.8mmol)氯化鋁。惰性氣氛下攪拌4小時后，將混合物用冰冷的2N鹽酸水解，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。將溶劑真空蒸發(fā)，在通過硅膠柱(洗脫劑乙醚/石油醚40/60)后得到黃色油狀的兩種標(biāo)題的酯。
步驟B7-乙?；?2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺將16g(75.4mmol)步驟A制得的兩種酯的混合物溶于150ml乙醇/水的混合物(3∶1)中。加入50ml 28％氨溶液后，將反應(yīng)液室溫攪拌3天。標(biāo)題的酰胺從反應(yīng)液中沉淀出來，而在6-位?；漠悩?gòu)體仍留在溶液中。濾出沉淀并用乙醇洗滌數(shù)次后，將得到的固體用水/乙醇的混合物(70/30)重結(jié)晶2或3次。
熔點220℃步驟C7-乙?；?2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯將150ml乙醇用氯化氫飽和；然后向反應(yīng)液中加入6g(27.12mmol)步驟B中制得的酰胺。回流18小時后，將混合物冷卻然后過濾。將濾液真空濃縮并將殘余物加入水中；將水相用碳酸氫鈉固體中和。用二氯甲烷萃取后，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)得到白色固體狀的標(biāo)題酯。
熔點57℃步驟D7-乙酰氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-甲酸乙酯將4g(16mmol)步驟C制得的酯溶于60ml無水二氯甲烷；然后向反應(yīng)液中加入6.1g(35.4mmol)間氯過苯甲酸。在惰性氣氛下回流18小時后，將混合物冷卻然后用冰冷的水水解。將水相用二氯甲烷萃??；將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌數(shù)次。用硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑后，將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)得到糖漿狀的標(biāo)題酯。制備例72-(1，4-苯并二噁英-2-基)-1-乙胺步驟A2-溴-1，4-苯并二噁英向6g(44.1mmol)2，3-二氫-1，4-苯并二噁英和18.8g(105.6mmol)N-溴代琥珀酰亞胺的80ml無水四氯化碳溶液中加入一刮鏟尖AIBN，然后將該溶液在惰性氣氛下加熱回流。2小時后，濾除形成的琥珀酰亞胺；然后將溶劑真空蒸發(fā)。然后將得到的二溴代產(chǎn)物粗品加入90ml無水乙醚中；然后向該溶液中緩慢加入9.9g(88.2mmol)叔丁基鉀。在氬氣下室溫攪拌8小時后，用硅藻土濾除鹽；將溶劑真空蒸發(fā)。通過硅膠柱后(洗脫劑PE)得到透明油狀的純凈標(biāo)題二溴代產(chǎn)物。
步驟B2-(1，4-苯并二噁英-2-基)-1-乙醇將3.73g(17.5mmol)步驟A制得的化合物溶于90ml無水四氫呋喃；然后將混合物冷卻至-78℃。然后向溶液中緩慢加入16.4ml(26.25mmol)正丁基鋰(1.6M/己烷)；然后將反應(yīng)混合物在氬氣氛及同樣的溫度下攪拌2小時。依次向溶液中加入2.2ml(17.5mmol)三氟化硼乙醚合物和過量的環(huán)氧乙烷。-78℃下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液水解；將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚20/80)得到透明油狀的純凈標(biāo)題醇。
步驟C2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯將2.27g(12.77mmol)步驟B制得的醇溶于50ml無水二氯甲烷。向反應(yīng)液中依次加入3.65g(18.35mmol)甲苯磺酰氯和5.3ml(38.1mmol)三乙胺；然后將溶液在惰性氣氛下室溫攪拌18小時。真空蒸除溶劑，通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚15/85)以定量收率得到白色固體狀的純凈標(biāo)題甲苯磺酸酯。
熔點103-105℃步驟D2-(2-碘乙基)-1，4-苯并二噁英將1.33g(4mmol)步驟C制得的甲苯磺酸酯溶于50ml無水丙酮。向反應(yīng)液中加入1.2g(8mmol)碘化鈉；然后將溶液在氬氣氛下加熱回流3小時。將混合物冷卻后，真空蒸除溶劑；將殘余物加入水中。將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾，真空濃縮。在通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚20/80)得到透明油狀的純凈碘代化合物。
步驟E2-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-1，3-異吲哚啉二酮將1g(3.47mmol)步驟D制得的碘代化合物和0.964g(5.2mmol)鄰苯二甲酰亞胺鉀溶于20ml無水N，N-二甲基甲酰胺；然后將反應(yīng)混合物在氬氣下于60℃加熱22小時。將混合物冷卻后，真空蒸除溶劑；將殘余物加入乙酸乙酯中。用水洗滌并將水相用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑；在通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)得到白色固體狀的純凈的標(biāo)題鄰苯二甲酰亞胺。
熔點122-123℃步驟F2-(1，4-苯并二噁英-2-基)-1-乙胺將0.837g(2.37mmol)步驟E制得的鄰苯二甲酰亞胺和0.358g(7.16mmol)一水合肼溶于20ml四氫呋喃；然后將該混合物加熱回流5小時。濾除固體后，將濾液真空濃縮；將殘余物加入二氯甲烷中并用硫酸鎂干燥。將過濾后的有機(jī)相真空濃縮得到黃色油狀的胺。制備例82-[7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯步驟A2-[7-(乙?；趸?-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯將6g(22.6mmol)制備例6制得的酯溶于120ml無水四氯化碳；然后向反應(yīng)液中加入8.8g(49.6mmol)N-溴代琥珀酰亞胺。加入一刮鏟尖AIBN后，將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下回流6小時。然后濾除形成的琥珀酰亞胺；然后將濾液真空濃縮，以定量收率得到二溴代的產(chǎn)物。將10g(23.6mmol)二溴代的產(chǎn)物和14.4g(82.6mmol)碘化鈉溶于170ml無水丙酮，在惰性氣氛下攪拌4小時。真空蒸除溶劑后，將殘余物加入水中；然后將水相用乙酸乙酯萃取。用飽和硫代硫酸鈉溶液使有機(jī)相變?yōu)闊o色。用硫酸鎂干燥并真空蒸除溶劑后，將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)得到白色固體狀的標(biāo)題酯。
熔點66℃步驟B2-[7-羥基-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯將0.84g(3.78mmol)步驟A制得的酯溶于20ml無水乙醇；然后用1M乙醇鈉溶液(0.5ml)將反應(yīng)液調(diào)至堿性pH。在惰性氣氛和室溫下攪拌18小時后，將反應(yīng)混合物用DOWEX X-8樹脂(酸性形式)中和。濾除固體；將濾液真空濃縮。將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚50/50)得到白色固體狀的標(biāo)題化合物。
熔點160℃步驟C2-[7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基]乙酸乙酯將2.8g(12.75mmol)步驟B制得的酯溶于30ml無水N，N-二甲基甲酰胺。然后向預(yù)先冷卻至0℃的反應(yīng)混合物中緩慢加入0.61g(16mmol)氫化鈉。在氬氣氛下于0℃攪拌30分鐘后，向反應(yīng)液中加入2.28g(16mmol)碘甲烷。室溫攪拌4小時后，真空蒸除溶劑；將得到的殘余物加入水中，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾然后減壓濃縮。在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題酯。
熔點64℃制備例93-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯步驟A1，4-苯并二噁英-2-甲酸將4g(19.4mmol)制備例5制得的酯溶于70ml乙醇；將該溶液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中緩慢加入30ml 15％氫氧化鈉溶液。于0℃攪拌30分鐘后，真空蒸除溶劑；將殘余物用鹽酸(1N)酸化。將水相相用乙酸乙酯萃??；然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑得到棕色固體狀的標(biāo)題酸。
熔點183-184℃步驟B3-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯將32.5ml(65mmol)二異丙基氨基鋰(2M/庚烷)的40ml無水THF溶液冷卻至-78℃。將3.3g(18.5mmol)步驟A制得的酸溶于20ml無水THF，然后緩慢加入到反應(yīng)液中。-78℃攪拌5小時后，向反應(yīng)液中加入19.6ml(65mmol)三丁基氯化錫。1小時后，用飽和氯化銨溶液水解；然后將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將所形成的甲錫烷基化的酸溶于40ml N，N-二甲基乙酰胺； 然后向該溶液中加入14.31g(170mmol)碳酸氫鈉和5.31ml(85mmol)碘甲烷。將反應(yīng)液在氬氣氛下避光攪拌40小時。真空蒸除溶劑后，將殘余物加入水中；然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚2.5/2.5/95)純化后得到標(biāo)題甲錫烷基化的酯。
步驟C3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯將9.4g(19.3mmol)步驟B制得的甲錫烷基化的酯溶于70ml1，4-二噁烷；然后向反應(yīng)液中依次加入0.74g(0.69mmol)四(三苯膦)鈀、5.9g(28.9mmol)碘苯和0.26g(1.38mmol)碘化亞銅。然后將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下回流2小時。用硅藻土濾除剩余的催化劑，將濾液減壓濃縮。將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/二氯甲烷/石油醚2.5/2.5/95)得到棕色固體狀的標(biāo)題酯，三步的總收率為67％。
熔點73℃制備例107-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯步驟A7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸將3g(12.7mmol)制備例8制得的酯溶于40ml3∶1乙醇/四氫呋喃的混合物；然后將該溶液冷卻至0℃。用8％氫氧化鈉溶液將反應(yīng)液調(diào)至堿性；然后在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。減壓蒸除溶劑后，將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮得到白色固體狀的標(biāo)題酸。
熔點197℃步驟B7-甲氧基-3-(1，1，1-三丁基甲錫烷基)-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯將步驟A制得的酸按照與制備例9步驟B相同的方法甲錫烷基化。將3.67g(7.40mmol)得到的甲錫烷基化的酸的粗品溶于25mlN，N-二甲基乙酰胺；然后向反應(yīng)液中依次加入2.3ml(37mmol)碘甲烷和6.21g(74mmol)碳酸氫鈉。室溫避光攪拌4天后，減壓蒸除溶劑；然后將得到的殘余物加入水中。將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空濃縮。硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚2.5/97.5)得到透明油狀的標(biāo)題酯。
步驟C7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酸甲酯將0.244g(0.22mmol)四(三苯膦)鈀和0.084g(0.44mmol)碘化亞銅加入到2.15g(4.36mmol)步驟B制得的酯和1.33g(6.54mmol)碘苯的25ml1，4-二噁烷溶液中。將反應(yīng)混合物在惰性氣氛下回流加熱2小時，然后冷卻。用硅藻土濾除剩余的催化劑后，真空蒸除溶劑。將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚15/85)得到油狀的標(biāo)題酯，該酯緩慢形成結(jié)晶。
熔點82-83℃。制備例116-甲氧基-2H-3-苯并吡喃甲腈將0.61g(4mmol)2-羥基-5-甲氧基苯甲醛和0.112g(1mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷的18ml丙烯腈溶液在氬氣氛下加熱回流24小時。冷卻后，將反應(yīng)液用氯仿稀釋然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。然后將有機(jī)相用鹽酸(1N)酸化；將水相用氯仿萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾，然后減壓濃縮。通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚25/75)后得到黃色固體狀的純凈標(biāo)題腈。
熔點70-71℃制備例12(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲醇步驟A6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃甲酸將3.18g(17mmol)制備例11制得的腈加入到50ml 10％氫氧化鈉溶液中；然后將反應(yīng)混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻后，真空蒸除溶劑；然后將得到的殘余物用鹽酸(1N)酸化。將水相用乙酸乙酯萃??；然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑得到黃色固體狀純凈的標(biāo)題酸。
熔點199℃步驟B(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲醇將2.5g(12.13mmol)步驟A制得的酸的30ml無水四氫呋喃溶液冷卻至-16℃；然后向反應(yīng)液中滴加2.5ml(18.2mmol)三乙胺。攪拌10分鐘后，向反應(yīng)混合物中緩慢加入1.98g(18.2mmol)氯甲酸乙酯。將溶液在氬氣氛下攪拌3小時，濾除鹽，然后將濾液冷卻至-16℃。向反應(yīng)液中一次性加入1.84g(48.5mmol)硼氫化鈉；然后向溶液中非常緩慢地加入10ml甲醇。于-16℃攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物用飽和氯化銨溶液水解；然后將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并減壓濃縮。通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70，然后是50/50)后得到黃色油狀的純凈標(biāo)題丙烯醇。制備例132，3-二氫-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲胺步驟A6-(四氫-2H-2-吡喃氧基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-甲醛將7.5g(31.8mmol)制備例1步驟A制得的在二氫吡喃上保護(hù)了的化合物的70ml無水四氫呋喃溶液冷卻-50℃；然后向反應(yīng)液中緩慢加入60ml(95.4mmol)正丁基鋰(1.6M/己烷)的溶液。在該溫度下攪拌2小時后，向溶液中緩慢加入10.7ml(159mmol)DMF；繼續(xù)在-50℃下攪拌1小時。恢復(fù)至室溫后，將反應(yīng)混合物用水水解，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。將得到的殘余物通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚10/90，然后是25/75)得到黃色結(jié)晶狀的標(biāo)題醛。
熔點84℃步驟B6-羥基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-5-甲醛將5g(18.9mmol)步驟A制得的醛溶于50ml無水甲醇(90％)；然后向反應(yīng)液中加入10ml 5％草酸水溶液。室溫攪拌3小時后，真空蒸除溶劑；將殘余物加入二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚10/90)得到白色結(jié)晶狀的標(biāo)題化合物。
熔點62-63℃步驟C2，3-二氫-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-甲醛將3g(16.6mmol)步驟B制得的化合物和1.4g(25mmol)丙烯醛加入到3.48g(25mmol)碳酸鉀的40ml 1，4-二噁烷溶液中；然后將反應(yīng)液在氬氣氛下加熱回流3小時。冷卻并濾除鹽后，真空蒸除溶劑。將殘余物加入二氯甲烷中，然后用水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚10/90)得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物。
熔點124-125℃步驟D2，3-二氫-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基甲醇將2.18g(10mmol)步驟C制得的醛溶于25ml無水乙醇，然后向反應(yīng)液中加入0.38g(10mmol)硼氫化鈉。攪拌15分鐘后，真空蒸除溶劑；然后將得到的殘余物用1N鹽酸酸化。將水相用二氯甲烷萃取；將有機(jī)相用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠柱(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯70/30，然后是50/50)得到透明糖漿狀的標(biāo)題醇。
步驟E9-(溴甲基)-2，3-二氫-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃將3.83g(9.09mmol)二溴三苯膦加入到2g(9.09mmol)步驟D制得的醇的25mmol乙腈溶液中。氬氣氛下攪拌15分鐘后，真空蒸除溶劑；將得到的殘余物加入50ml乙醚/己烷(1/1)的混合物中。濾除形成的沉淀，然后用相同的混合物洗滌數(shù)次。將有機(jī)相減壓濃縮得到栗色-棕色糖漿狀的標(biāo)題溴代產(chǎn)物。
步驟F2-(2，3-二氫-8H-[1，4]二噁唑英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲基)-1，3-異二氫吲哚二酮將2.36g(12.75mmol)鄰苯二甲酰亞胺鉀和0.166g(1mmol)碘化鉀加入到含有2.54g(8.5mmol)步驟E制得的二溴代產(chǎn)物的20ml無水N，N-二甲基甲酰胺溶液中；然后將反應(yīng)液在氬氣氛下攪拌10小時。真空蒸除溶劑；將得到的殘余物加入水中并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。硅膠柱色譜分離(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚10/90)得到白色固體狀的標(biāo)題鄰苯二甲酰亞胺。
熔點137℃步驟G2，3-二氫-8H-[1，4]二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲胺將1g(3.02mmol)步驟E制得的鄰苯二甲酰亞胺溶于25ml四氫呋喃。加入0.6g(12mmol)水合肼后，將反應(yīng)液加熱回流4小時，然后冷卻。濾除形成的固體，將濾液真空濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題胺。制備例149-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-酮步驟A3-(7-甲氧基-1，4-二氫-2-萘基)氧丙腈按照實施例12步驟A的方法，從7-甲氧基-1，4-二氫-2-萘酚開始制備。
步驟B9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-酮該步驟與實施例12的步驟B和C相同。制備例159-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-甲腈在無水條件下，將制備例14制得的酮(500mg，2.19mmol)、氰基膦酸二乙酯(2當(dāng)量；4.38mmol，715μl)和0.5M氰化鋰的DMF溶液(3當(dāng)量；6.57mmol，13.15ml)在20ml THF中混合。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。同時，制備碘化釤的溶液。將釤(4.5當(dāng)量；9.86mmol；1.48g)懸浮在10ml THF中，然后滴加用10ml THF稀釋的二碘乙烷(3當(dāng)量；6.57mmol；1.85g)。當(dāng)?shù)饣熑芤鹤優(yōu)樗{(lán)色時，將預(yù)先形成的配合物溶于5ml THF和0.21ml叔丁醇，然后加入。將溶液室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用10％鹽酸水解。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相用10％硫代硫酸鈉溶液洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將得到的殘余物通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(8/2))。得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。制備例162-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙腈步驟A2-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-亞基)乙腈無水條件下，將氰基甲基膦酸二乙酯(3當(dāng)量；17.1mmol；2.76ml)于0℃下緩慢加入到50％氫化鈉(3當(dāng)量；17.1mmol；820mg)的50ml THF懸浮液中。將反應(yīng)液于0℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。加入溶于15ml THF的制備例14制得的酮(1.3g；5.7mmol)。然后將溫度在2小時30分鐘內(nèi)緩慢恢復(fù)至20-25℃。蒸除溶劑后，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用大量飽和氯化鈉溶液洗滌，然后減壓濃縮。得到固體狀的所需產(chǎn)物。
熔點61-63℃步驟B2-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙腈將步驟A制得的不飽和化合物(1.775當(dāng)量；7.07mmol)溶于50ml乙醇和數(shù)滴THF中，然后加入帕爾(Parr)反應(yīng)器中。然后加入10％鈀炭(266mg；15wt％)。將該混合物置于45psi(磅/平方英寸)的氫氣壓力下并攪拌18小時。用硅藻土過濾后，減壓蒸除溶劑。將殘余物通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(9/1))。得到固體狀的所需產(chǎn)物。
熔點122-123℃制備176-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃酮標(biāo)題產(chǎn)物通過在氫化鈉的存在下將苯乙酮與5-甲氧基-2-(甲氧基甲氧基)苯甲酸乙酯縮合，然后用HCl的乙醇溶液處理制得。實施例1N-[(3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-基)甲基]乙酰胺步驟A2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-甲腈將1g(5.55mmol)制備例1制得的化合物、10ml丙烯腈和0.150g(1.2mmol)1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷加入到250ml燒瓶中。將混合物于50℃及惰性氣氛下攪拌20小時，然后冷卻。將產(chǎn)物水解，然后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。將產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1/1)。
熔點146℃步驟B3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-甲腈將200mg(0.93mmol)步驟A制得的產(chǎn)物和15ml乙醇以及20mg10％鈀炭一起加入到Parr氫化裝置中。將該混合物在氫氣氛下攪拌24小時。將混合物用硅藻土過濾；然后蒸除乙醇。將標(biāo)題產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯1/1)。
步驟C3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-基-甲胺將175mg步驟B制得的產(chǎn)物溶于10ml蒸餾過的乙醚。向該溶液中加入77mgLiAlH4。將該混合物室溫反應(yīng)24小時。然后將混合物用0.08ml水、0.08m115％NaOH最后是0.25ml水水解。將混合物用硅藻土過濾并用乙酸乙酯洗滌，然后蒸除乙酸乙酯。將標(biāo)題產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇90/10)。
步驟DN-[(3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-基)甲基]乙酰胺將步驟C制得的產(chǎn)物在燒瓶中溶于5ml二氯甲烷。用冰冷卻至0℃，加入0.2ml吡啶和0.2ml乙酸酐，然后反應(yīng)2小時。然后將產(chǎn)物水解并用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，濃縮并將剩余的吡啶與甲苯一起蒸發(fā)。將標(biāo)題產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇)然后用乙醇和環(huán)已烷重結(jié)晶。
熔點178℃元素微量分析
C H N％計算值63.876.515.32％實測值63.916.435.18實施例2N-(3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3基)乙酰胺步驟A3-硝基-2H-6，7-亞乙二氧基苯并吡喃在裝有Dean-Stark和冷凝器的三頸燒瓶中，將1.3g(7.216mmol)制備例1制得的產(chǎn)物溶于30ml甲苯；加入0.5當(dāng)量二正丁基胺和2.2當(dāng)量鄰苯二甲酸酐。將混合物加熱回流，分四次加入4當(dāng)量2-硝基乙醇。反應(yīng)20小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，蒸除溶劑。將粗品殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7/3)，在堿性溶媒(10％NaOH)中洗滌除去原料產(chǎn)物，得到橙色結(jié)晶狀的最終化合物。
熔點168℃步驟B3-硝基-3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基苯并吡喃在燒瓶中，將1g(42.52mmol)步驟A制得的不飽和產(chǎn)物溶于20ml氯仿和6ml異丙醇中。加入4g二氧化硅(270-400篩)和4當(dāng)量NaBH4并同時加入乙酸(數(shù)滴)。濾除沉淀并用二氯甲烷沖洗。將溶劑與甲苯一起蒸發(fā)。將標(biāo)題產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯7/3)。得到黃色結(jié)晶狀的純凈產(chǎn)物。
熔點150-151℃步驟C3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-基胺于45℃加熱下，將100mg(0.425mmol)步驟B制得的化合物溶于4ml乙醇；向反應(yīng)液中加入0.05g阮內(nèi)鎳；然后在1小時內(nèi)分批加入0.3ml 98％的水合肼。45℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)液冷卻并用硅藻土過濾，將剩余的催化劑用乙醇洗滌。真空蒸發(fā)后，在硅膠柱上純化(洗脫劑CH2Cl2，然后是CH2Cl2/MeOH 95/5，然后是CH2Cl2/MeOH 9/1)得到油狀產(chǎn)物。
步驟DN-(3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-基)乙酰胺將步驟C制得的產(chǎn)物(100mg；0.5mmol)溶于6ml二氯甲烷。加入0.4ml吡啶和0.3ml乙酸酐。將混合物在惰性氣氛下攪拌2小時。將混合物用水水解，然后用二氯甲烷萃取。蒸除溶劑并將剩余的吡啶與甲苯一起蒸發(fā)。將產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑CH2Cl2/MeOH95/5)并用環(huán)己烷和乙醇重結(jié)晶。
熔點174-175℃元素微量分析C H N％計算值 62.646.075.62％實測值 62.346.065.57實施例3N-(3，4-二氫-2H-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃-3-基)苯甲酰胺該方法與實施例2類似，在步驟D中用苯甲酸酐代替乙酸酐。實施例4N-[(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]乙酰胺步驟A9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲腈該方法與實施例1步驟B類似，用制備例2制得的化合物作為原料。
步驟BN-[(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]乙酰胺該方法與實施例1步驟C和D類似，用步驟A制得的化合物作為原料。
熔點138℃元素微量分析C HN％計算值 71.566.714.91％實測值 71.506.794.86實施例5N-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺步驟A9-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酸將制備例2制得的氰基化合物(1g4.21mmol)和10％氫氧化鈉溶液(34ml84.3mmol20當(dāng)量)的混合物加熱回流5小時。將冷卻的反應(yīng)液在堿性pH值下用乙酸乙酯萃取。冷卻下，將剩余的水相用2N、然后是3N鹽酸酸化使酸沉淀。過濾回收固體并在五氧化磷的存在下真空干燥。
熔點226℃步驟B9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酸將步驟A制得的不飽和酸(750mg2.9mmol)在Parr反應(yīng)器中溶于乙醇/二甲基甲酰胺(20ml3ml)的混合物。加入催化劑10％鈀炭(75mg；10wt％)后，將反應(yīng)液在45磅/平方英寸壓力下室溫攪拌4小時。蒸除溶劑；將殘余的油沉淀并用乙醚洗滌。
熔點165℃步驟CN-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺將步驟B制得的酸(50mg0.19mmol)在惰性氣氛下溶于丙酮(2ml)，然后于0℃下依次緩慢加入蒸餾的三乙胺(0.07ml0.52mmol2.7當(dāng)量)和蒸餾的氯甲酸乙酯(0.06ml0.68mmol3.5當(dāng)量)。攪拌30分鐘后，加入溶于1ml水的疊氮化鈉(57mg0.87mmol4.5當(dāng)量)。經(jīng)過相同的時間后，將反應(yīng)液用二氯甲烷萃取。將得到的有機(jī)相濃縮，加入1ml甲苯中并加熱回流30分鐘。在熱的狀態(tài)下，加入冰乙酸(1ml)；繼續(xù)加熱1小時30分鐘。室溫下，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，然后在快速硅膠柱上純化(洗脫劑氯仿/乙酸乙酯7/3)。將標(biāo)題化合物用乙醚洗滌。
熔點186℃元素微量分析C H N％計算值 70.836.325.16％實測值 70.756.294.95實施例6N-[(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]環(huán)丙基乙酰胺按照與實施例4相同的方法制得標(biāo)題化合物，在最后一步中用環(huán)丙烷羧酸酐代替乙酸酐。實施例7N-[(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)甲基]-1-環(huán)己基甲酰胺標(biāo)題化合物按照實施例5的方法制備，用環(huán)己烷甲酸代替乙酸。實施例8N-甲基-9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酰胺將甲胺與實施例5步驟B制得的酸縮合制得標(biāo)題化合物。實施例9N-甲基-9-甲氧基-3H-苯并[f]苯并吡喃-2-甲酰胺將甲胺與實施例5步驟A的化合物縮合制得標(biāo)題化合物。實施例10N-[2-(3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺步驟A2-(3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃亞基)乙腈0℃下，將氰基甲基膦酸二乙酯(1.15當(dāng)量)緩慢加入到氫化鈉(1.15當(dāng)量)的無水四氫呋喃懸浮液中。將反應(yīng)液于0℃攪拌10分鐘，然后冷卻至-78℃。加入溶于四氫呋喃的苯并二氫吡喃-4-酮。然后將溫度在2小時30分鐘內(nèi)緩慢升至20-25℃。蒸除溶劑后，將化合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用大量飽和氯化鈉溶液洗滌，濃縮并在硅膠柱(乙酸乙酯/石油醚3/7)上純化(Z/E混合物)。
步驟B2-(3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙腈將步驟A制得的不飽和化合物(Z+E混合物)溶于乙醇(20ml)并加入到Parr反應(yīng)器中。然后加入10％(重量)的鈀炭。在45磅/平方英寸壓力下12小時使雙鍵氫化。
濾除催化劑；蒸除溶劑。將殘余的油在硅膠柱上純化，用乙酸乙酯/石油醚3/7的混合物洗脫。
無色油。
步驟CN-[2-(3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺將步驟B制得的飽和的氰基化合物在加有乙酸酐的Parr反應(yīng)器中溶解。然后向反應(yīng)液中加入乙酸鈉(1.5當(dāng)量)和阮內(nèi)鎳(6mg/50mg產(chǎn)物)。將反應(yīng)物在40磅/平方英寸氫氣壓力下于50℃加熱12小時?；謴?fù)至常溫及常壓條件后，蒸除溶劑，然后用乙酸乙酯萃取。將濃縮的有機(jī)相通過快速色譜純化(氯仿/乙酸乙酯7/3)得到所需的酰胺。
無色膠狀物。實施例11N-[2-(3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙烷硫代乙酰胺將實施例10制得的化合物用Lawesson’s試劑處理得到標(biāo)題化合物。實施例12N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺步驟A2-(4-甲氧基苯氧基)氰基乙烷將4-甲氧基苯酚(10g80.5mmol)和Triton B(2.29ml14.5mmol0.18當(dāng)量)的混合物在丙烯腈(50ml)中加熱回流48小時。部分蒸除溶劑后，將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，然后用6N鹽酸洗滌。將殘余的栗色-棕色油在快速硅膠柱上純化，用乙酸乙酯/石油醚梯度洗脫。
熔點58℃(淺黃色固體)步驟B3-(4-甲氧基苯氧基)丙酸將步驟A制得的氰基化合物(3g16.93mmol)用37％濃鹽酸(8.3ml84.3mmol5當(dāng)量)在回流下水解。原料溶解后，所需化合物在加熱2小時后析出沉淀。將反應(yīng)液冷卻后，濾除固體，用冰水混合物洗滌并加入含有1g碳酸氫鈉的10ml水溶液中。將其劇烈攪拌1小時，然后過濾。將得到的濾液在冷卻下酸化(3N鹽酸)并過濾得到純凈的酸。
熔點104℃(白色固體)步驟C6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃酮將從酸制得的酰氯環(huán)化。將步驟B制得的酸(500mg2.55mmol)在亞硫酰氯(0.56ml7.65mmol3當(dāng)量)的存在下在回流的甲苯(20ml)中加熱3小時得到酰氯。將得到的黃色溶液減壓濃縮除去溶劑以及過量的試劑。將干燥的殘余物加入20ml無水二氯甲烷中；然后小心地加入氯化鋁(465.9mg3.49mmol1.5當(dāng)量)。室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物在冷卻下水解。將產(chǎn)物萃取，用水洗滌，然后在硅膠柱上純化(乙酸乙酯/PE 3/7)。
熔點43℃(淺黃色固體)步驟D2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基亞基)乙腈該方法與實施例10的步驟A類似，用步驟C的化合物作為原料。
步驟E2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙腈該方法與實施例10的步驟B類似，用步驟D的化合物作為原料。無色油狀物。
步驟FN-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺該方法與實施例10的步驟C類似，用步驟E的化合物作為原料。
熔點138℃元素微量分析
C H N％計算值 67.457.685.62％實測值 66.907.745.49實施例13N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]丁酰胺將實施例12步驟E制得的氰基化合物(500mg；2.46mmol)在Parr反應(yīng)器中用甲醇(50ml)溶解。然后加入阮內(nèi)鎳(6mg/50mg產(chǎn)物)。將混合物在40磅/平方英寸氫氣壓力下于50℃加熱16小時。然后用硅藻土濾除阮內(nèi)鎳并蒸除甲醇。將粗品混合物溶于無水二氯甲烷(10ml)；然后將溶液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入丁酰氯(1.4當(dāng)量；3.36mmol；348μl)和三乙胺(3當(dāng)量；7.2mmol；1.013ml)。攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)酸化。用二氯甲烷萃取后，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鎂干燥然后真空濃縮。將得到的殘余物通過快速色譜純化，洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(6/4)，然后(1/1)，然后(4/6)。
用乙醚和戊烷洗滌后得到白色結(jié)晶狀的產(chǎn)物。
熔點63-64℃元素微量分析C H N％計算值 69.298.365.05％實測值 69.308.315.05實施例14N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-硫代苯并吡喃基)乙基]乙酰胺該方法與實施例12類似，用4-甲氧基-苯硫酚作為原料。實施例15N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]-2-苯乙酰胺按照實施例12步驟A、B、C、D和E的方法進(jìn)行反應(yīng)；然后在實施例1步驟C的條件下將腈還原；然后與苯乙酰氯縮合得到標(biāo)題化合物。實施例16N-[(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺將1g(6.2mmol)制備例3制得的腈加入到0.77g(9.3mmol)乙酸鈉和0.55g(9.3mmol)阮內(nèi)鎳的15ml乙酸酐懸浮液中。將反應(yīng)液在50磅/平方英寸氫氣壓力下于50℃氫化15小時。用硅藻土濾除鹽后，真空蒸除溶劑。將殘余物加入乙酸乙酯中；然后將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空蒸除溶劑，在通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯)得到白色固體狀的純凈標(biāo)題酰胺。
熔點86℃元素微量分析C H N％計算值 63.766.326.76％實測值 63.446.396.54實施例17N-[(1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺步驟A1，4-苯并二噁英-2-甲腈將2g(12.42mmol)制備例3制得的腈、5.34g(30mmol)N-溴代琥珀酰亞胺和一刮鏟尖AIBN(2，2’-偶氮二[2-甲基丙腈])的40ml無水四氯化碳溶液在惰性氣氛下加熱回流6小時。將反應(yīng)液冷卻并濾除所形成的琥珀酰亞胺后，真空蒸除溶劑以定量收率得到純凈的二溴代的腈。將二溴代的產(chǎn)物和6.52g(43.5mmol)碘化鈉在40ml無水丙酮中在氬氣氛下室溫攪拌3小時。將反應(yīng)液真空濃縮；將殘余物加入水中。將水相用乙酸乙酯萃??；然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑，在通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70)得到白色固體狀的純凈標(biāo)題不飽和腈。
熔點86-87℃
步驟B(1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺將1g(6.29mmol)步驟A制得的腈溶于50ml無水乙醚；然后向溶液中非常緩慢地加入0.31g(8.17mmol)氫化鋰鋁。氬氣氛下回流3小時后，將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，然后依次用0.31ml水、0.31ml 15％氫氧化鈉溶液和0.93ml水水解。室溫攪拌30分鐘后，濾除鹽；然后將濾液用硫酸鎂干燥。將過濾的有機(jī)相真空濃縮得到黃色油狀的標(biāo)題胺。
步驟CN-[(1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺將0.66g(4.05mmol)步驟B制得的胺的5ml無水吡啶溶液冷卻至0℃。然后向反應(yīng)液中加入0.46ml(4.86mmol)乙酸酐。0℃及氬氣氛下攪拌30分鐘后，真空蒸除溶劑；然后將殘余物加入二氯甲烷中。將有機(jī)相用鹽酸(1N)酸化；然后將水相用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥并過濾后，將有機(jī)相真空蒸發(fā)。通過硅膠柱后(洗脫劑乙酸乙酯)得到白色固體狀純凈的標(biāo)題酰胺。
熔點112℃元素微量分析C H N％計算值 64.385.406.83％實測值 64.045.546.59實施例18N-[(2，3-二氫-1，4-苯并二硫雜環(huán)己二烯-2-基)甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物按照與制備實施例16的化合物類似的方法，用1，2-苯二硫醇作為原料制得。實施例19N-[(1，4-苯并二硫雜環(huán)己二烯(dithiin)-2-基)甲基]乙酰胺標(biāo)題化合物按照與制備實施例17的化合物類似的方法，用1，2-苯二硫醇作為原料制得。實施例20N-[3-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)丙基]乙酰胺步驟A(1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇將0.342g(9mmol)氫化鋰鋁加入到1.21g(6mmol)制備例5制得的酯的20ml無水乙醚溶液中；將反應(yīng)液在惰性氣氛下室溫攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)液依次用0.342ml水、0.342ml 15％氫氧化鈉溶液和1.026ml水水解。攪拌30分鐘后，濾除鹽；然后將濾液真空濃縮。經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯60/40)得到油狀的標(biāo)題醇，該油緩慢形成結(jié)晶。
熔點54-55℃步驟B1，4-苯并二噁英-2-甲醛將1.2ml(14mmol)草酰氯的30ml無水二氯甲烷溶液在惰性氣氛下冷卻至-60℃；然后向反應(yīng)液中加入2ml(28mmol)無水二甲亞砜。攪拌5分鐘后，向溶液中緩慢加入1.53g(9.33mmol)步驟A制得的醇的15ml二氯甲烷溶液。15分鐘后，向反應(yīng)液中加入6.5ml(47mmol)三乙胺。恢復(fù)至室溫后，將溶液用鹽酸(1N)酸化；水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/PE10/90)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題醛。
熔點77-78℃步驟C(E)-2-(1，4-苯并二噁英-2-基)-2-丙烯腈將0.046g(1.15mmol 60％、油中)氫化鈉的10ml無水四氫呋喃懸浮液冷卻至0℃；然后向反應(yīng)液中加入0.186ml(1mmol)氰甲基膦酸二乙酯。在惰性氣氛下攪拌10分鐘后，將溫度降至-78℃；然后向反應(yīng)液中緩慢加入0.162g(1mmol)步驟B制得的醛的10ml四氫呋喃溶液。在該溫度下攪拌3小時后，將混合物用飽和碳酸氫鈉溶液水解；將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚10/90)得到黃色固體狀的標(biāo)題不飽和腈。
熔點133℃步驟D3-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)丙腈將0.55g(2.96mmol)步驟C制得的腈加入到0.11g 10％鈀炭的10ml無水乙醇懸浮液中；然后將該混合物在50磅/平方英寸氫氣壓力下氫化12小時。用硅藻土濾除剩余的催化劑；然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物通過硅膠柱(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯75/25)得到得到栗色-棕色糖漿狀的標(biāo)題腈。
步驟EN-[3-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)丙基]乙酰胺將0.53g(2.82mmol)步驟D制得的腈加入到0.25g(4.23mmol)阮內(nèi)鎳和0.34g(4.23mmol)乙酸鈉的8ml乙酸酐溶液中。將反應(yīng)混合物在50磅/平方英寸氫氣壓力下于50℃氫化6小時。用硅藻土濾除剩余的催化劑；然后真空蒸除溶劑。將得到的殘余物加入水中；然后將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾并減壓蒸除溶劑后，將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯)得到透明糖漿狀的標(biāo)題酰胺。實施例21N-丁基-3-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)丙酰胺將實施例20步驟D制得的腈水解，然后與N-丁基胺在偶聯(lián)劑如羥基苯并三唑或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的存在下縮合制得標(biāo)題化合物。實施例22N-[2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺步驟A(7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲醇將1.2g(4.5mmol)制備例6制得的酯溶于25ml無水乙醇。加入0.5ml 1M乙醇鈉溶液后，將反應(yīng)液在氬氣氛下室溫攪拌3天，然后用DOWEX X-8樹脂(酸性形式)調(diào)至pH 6-7。濾除樹脂并真空蒸除溶劑后，將殘余物加入20ml N，N-二甲基甲酰胺中；然后將溶液冷卻至0℃。向反應(yīng)混合物中緩慢加入0.21g(5.62mmol)60％氫化鈉的油溶液。0℃攪拌30分鐘后，向溶液中加入0.86g(6mmol)碘甲烷。將反應(yīng)液室溫攪拌6小時；然后減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物加入水中；將水相用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并減壓濃縮。將得到的殘余物用氫化鋰鋁還原。通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70，然后是50/50)后得到透明油狀的純凈標(biāo)題醇。
步驟B[(7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]-4-甲基-1-苯磺酸酯將2.67g(13.6mmol)步驟A制得的醇和3.88g(20.35mmol)甲苯磺酰氯溶于40ml無水二氯甲烷；然后向該溶液中加入5.7ml(41mmol)三乙胺。將反應(yīng)液在氬氣氛下室溫攪拌22小時；然后真空蒸除溶劑。經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚15/85)后得到白色固體狀的純凈標(biāo)題甲苯磺酸酯。
熔點89℃步驟C2-(碘甲基)-7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英將4.67g(13.36mmol)步驟B制得的甲苯磺酸酯和4g(26.7mmol)碘化鈉溶于60ml無水丙酮；然后將反應(yīng)混合物在氬氣氛下加熱回流48小時。將混合物冷卻并真空蒸除溶劑，在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚25/75)后得到透明油狀的純凈標(biāo)題碘代化合物。
步驟D2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙腈將1.35g(4.43mmol)步驟C制得的碘代化合物和1.37g(26.6mmol)氰化鉀溶于15ml無水六甲基磷酰三胺；然后將反應(yīng)混合物在氬氣氛下室溫攪拌2天。然后將該溶液用碳酸氫鈉溶液水解；將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并減壓濃縮。經(jīng)硅膠色譜(洗脫劑石油醚，然后是乙酸乙酯/石油醚15/85)得到透明油狀的純凈標(biāo)題腈。
步驟EN-[2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺將0.52g(2.5mmol)步驟D制得的腈和0.31g(3.75mmol)乙酸鈉溶于1 5ml乙酸酐。將0.22g(3.75mmol)阮內(nèi)鎳在乙醇中洗滌，然后在乙酸酐中洗滌，然后將其加入到上述溶液中并將反應(yīng)液在氫氣氛(1大氣壓)下于50℃攪拌22小時。濾除鹽后，將濾液減壓濃縮；然后將得到的殘余物加入乙酸乙酯中。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。然后真空蒸除溶劑。通過硅膠柱(洗脫劑MeOH/CH2Cl22.5/97.5，然后是10/90)后得到透明糖漿狀的純凈標(biāo)題酰胺。實施例23N-苯基-2-(7-甲氧基-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙酰胺將實施例22步驟D制得的腈水解，然后與苯胺在偶聯(lián)劑如羥基苯并三唑或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽的存在下縮合制得標(biāo)題化合物。實施例24N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺步驟A7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺將2.9g(12.35mmol)制備例8制得的化合物溶于50ml乙醇；然后向反應(yīng)液中加入50ml 28％氨水溶液。室溫攪拌40小時后，真空蒸除溶劑；在通過硅膠柱(洗脫劑MeOH/CH2Cl210/90)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題酰胺。
熔點176℃步驟B7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-甲腈將1.76g(8.52mmol)步驟A制得的酰胺和4.62g(30mmol)三氯氧磷溶于40ml無水吡啶。將反應(yīng)液在惰性氣氛下加熱回流1小時，然后真空蒸除溶劑。將得到的殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液緩慢水解；然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚40/60)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題腈。
熔點92℃
步驟C(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺使用與實施例17步驟B相同的方法，用步驟B制得的化合物作為原料。
步驟DN-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺將步驟C制得的酰胺粗品溶于10ml無水吡啶；然后將該混合物冷卻至0℃。向該溶液中加入0.41g(4mmol)乙酸酐；然后攪拌30分鐘。真空蒸除溶劑；然后將殘余物加入二氯甲烷中。將有機(jī)相用鹽酸(1N)酸化；然后將水相用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥后，真空蒸除溶劑，在通過硅膠柱(洗脫劑MeOH/CH2Cl210/90)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題酰胺。
熔點106℃實施例25N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺將實施例24步驟C制得的胺溶于16ml無水二氯甲烷，然后將混合物冷卻至0℃。向反應(yīng)液中緩慢加入2.5ml(18mmol)三乙胺和0.467g(4.48mmol)環(huán)丙烷甲酰氯。在氬氣氛下攪拌25分鐘后，將溶液用鹽酸(1N)酸化；然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。在通過硅膠柱(洗脫劑MeOH/CH2Cl22/98)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題酰胺。
熔點137℃實施例26N-[(7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]-N’-丙基脲將實施例24步驟C制得的胺溶于16ml無水甲苯；然后向反應(yīng)液中加入0.78g(9.17mmol)異氰酸正丙酯。在惰性氣氛下室溫攪拌4小時后，將過量的異氰酸酯用數(shù)滴水中和。然后真空蒸除溶劑。將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑MeOH/CH2Cl210/90)得到白色固體狀的標(biāo)題脲。
熔點141-142℃實施例27N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺將制備例7制得的胺加入5ml無水吡啶中然后將溫度降至0℃。向反應(yīng)液中加入0.484g(4.74mmol)乙酸酐。在惰性氣氛下攪拌30分鐘后，真空蒸除溶劑；然后將殘余物加入二氯甲烷中。將有機(jī)相用鹽酸(1N)酸化；然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚80/20)后得到栗色-棕色糖漿狀純凈的標(biāo)題酰胺。實施例28N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-1-環(huán)丙烷甲酰胺將制備例7制得的胺溶于10ml無水二氯甲烷；然后將混合物冷卻至0℃。向反應(yīng)液中加入0.383g(3.66mmol)環(huán)丙烷甲酰氯和0.74g(7.32mmol)三乙胺。在惰性氣氛下于0℃攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)酸化；然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚70/30)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題酰胺。
熔點109℃元素微量分析C H N％計算值 68.566.165.71％實測值 68.416.215.51實施例29N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-N’-丙基脲將制備例7制得的胺加入25ml無水甲苯中；然后向該溶液中加入0.3g(3.55mmol)異氰酸正丙酯。在氬氣氛下室溫攪拌2小時后，將過量的異氰酸酯用數(shù)滴水中和；然后真空蒸除溶劑。在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚70/30)后得到白色固體狀純凈的標(biāo)題脲。
熔點121-122℃元素微量分析C H N％計算值 64.116.9210.68％實測值 65.006.9910.24實施例30N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-N’-丙基硫脲將實施例29制得的化合物用Lawesson’s試劑處理得到標(biāo)題化合物。實施例31N-[2-(1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]-N-丁基乙酰胺標(biāo)題化合物通過將實施例27的化合物用碘代丁烷在堿性條件下在DMF中烷基化制得。實施例32N-[(3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺步驟A3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺將2.96g(11mmol)制備例9制得的酯溶于70ml乙醇；然后向反應(yīng)液中加入70ml 28％的氨水。室溫攪拌6天后，真空蒸除溶劑。將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑MeOH/CH2Cl25/95)得到標(biāo)題的酰胺。
熔點135℃步驟B3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲腈將3.59ml(30mmol)三氯氧磷緩慢加入到1.52g(6mmol)步驟A制得的酰胺的15ml無水吡啶溶液中。將反應(yīng)液在氬氣氛下加熱回流2小時，然后冷卻。真空蒸除溶劑后，將得到的殘余物用二氯甲烷稀釋；然后將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液水解。將水相用二氯甲烷萃?。蝗缓髮⒂袡C(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚40/60)得到白色固體狀的標(biāo)題腈。
熔點85-86℃步驟C(3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺該方法與實施例1的步驟C類似，用步驟B制得的化合物作為原料。
黃色油。
步驟DN-[(3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺將0.416ml(4.4mmol)乙酸酐緩慢加入到預(yù)先冷卻至0℃的0.88g(3.67mmol)步驟C制得的胺的10ml無水吡啶溶液中。氬氣氛下攪拌1小時后，將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，然后用鹽酸(1N)酸化。將水相用二氯甲烷萃取，然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑；然后將得到的殘余物通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚60/40)得到白色固體狀標(biāo)題的酰胺。
熔點182℃元素微量分析C H N％計算值 72.585.374.98％實測值 72.385.575.18實施例33N-[(3-甲基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺將制備例5制得的酯用二異丙氨基鋰(LDA)鋰化然后用碘甲烷縮合制得標(biāo)題化合物。
然后進(jìn)行實施例32步驟A、B、C和D的過程。實施例34N-[(7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺步驟A7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲酰胺將120ml 28％氨水溶液加入到0.94g(3.15mmol)制備例10制得的酯的35ml乙醇溶液中。室溫攪拌4天后，真空蒸除溶劑。硅膠柱色譜(洗脫劑甲醇/二氯甲烷5/95)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點193℃步驟B7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-甲腈將0.9ml(7.5mmol)三氯氧磷緩慢加入到0.24g(1.5mmol)步驟A制得的酰胺的5ml無水吡啶溶液中。將反應(yīng)液在惰性氣氛下加熱回流1小時，然后冷卻。真空蒸除溶劑后，將殘余物加入二氯甲烷中然后用飽和碳酸氫鈉溶液水解。將水相用二氯甲烷萃取；然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚25/75)得到白色固體狀的標(biāo)題腈。
熔點94-95步驟C(7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲胺采用實施例1步驟C所用的方法，用步驟B制得的化合物作為原料。黃色油。
步驟DN-[(7-甲氧基-3-苯基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺將0.2g(0.74mmol)步驟C制得的胺溶于3ml無水吡啶。；然后將溶液冷卻至0℃。加入0.085ml(0.89mmol)乙酸酐后，將反應(yīng)液于0℃攪拌1小時。將溶液用二氯甲烷稀釋，然后用鹽酸(1N)酸化。將水相用二氯甲烷萃取，有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑后，將得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚60/40)得到白色固體狀標(biāo)題的酰胺。
熔點173℃元素微量分析C H N％計算值 69.445.504.50％實測值 68.945.774.66實施例35N-[(3-芐基-7-甲氧基-1，4-苯并二噁英-2-基)甲基]乙酰胺將制備例8制得的酯用LDA鋰化然后與芐基碘縮合后得到標(biāo)題化合物。
然后進(jìn)行實施例32步驟A、B、C和D的過程。實施例36N-[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺將0.935g(5mmol)制備例11制得的腈和0.623g(7.5mmol)乙酸鈉加入到0.44g阮內(nèi)鎳的20ml乙酸酐懸浮液中；然后將反應(yīng)液在50磅/平方英寸氫氣壓力下于50℃下氫化24小時。冷卻后，濾除鹽，真空蒸除溶劑。將得到的殘余物加入乙酸乙酯中；將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥并過濾后，將濾液真空濃縮。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點110℃元素微量分析C H N％計算值 66.367.285.95％實測值 66.547.405.90實施例37N-[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)甲基]-1-環(huán)丁烷甲酰胺按照實施例1步驟C的方法，用制備例11制得的化合物作為原料；然后與環(huán)丁烷甲酸酐縮合得到標(biāo)題化合物。實施例38N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺步驟A(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)甲醇將2g(10.5mmol)制備例12制得的醇溶于60ml乙醇；將0.616g(10.5mmol)阮內(nèi)鎳預(yù)先在乙醇中洗滌，然后加入到上述溶液中。將反應(yīng)液在50磅/平方英寸氫氣壓力下氫化22小時。濾除剩余的催化劑；然后真空蒸除溶劑。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚50/50)得到白色固體狀純凈的標(biāo)題醇。
熔點56-57℃步驟B[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)甲基]4-甲基-1-苯磺酸酯將1.83g(9.44mmol)步驟A制得的醇溶于40ml無水二氯甲烷；依次向反應(yīng)液中加入3.15g(16.5mmol)對甲苯磺酰氯和4.6ml(33mmol)三乙胺。室溫及氬氣下攪拌21小時后，減壓蒸除溶劑。在通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚15/85，然后是30/70)后得到透明油狀的純凈標(biāo)題甲苯磺酸酯。
步驟C2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)乙腈將1.6g(4.56mmol)步驟B制得的甲苯磺酸酯溶于25ml N，N-二甲基甲酰胺；然后向溶液中加入0.724g(11.5mmol)氰化鉀。在氬氣氛下回流4小時后，真空蒸除溶劑；將殘余物加入飽和碳酸氫鈉溶液中。然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并減壓濃縮。硅膠色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚25/75)后得到油狀的純凈標(biāo)題腈，該油緩慢形成結(jié)晶。
熔點54-55℃步驟DN-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺將0.812g(4mmol)步驟C制得的腈加入到0.35g(6mmol)阮內(nèi)鎳和0.5g(6mmol)乙酸鈉的40ml乙酸酐懸浮液中。然后將反應(yīng)液在50磅/平方英寸氫氣壓力下于50℃氫化5小時。將混合物冷卻后，濾除鹽并將濾液減壓濃縮。然后將得到的殘余物加入乙酸乙酯中，將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。用硫酸鎂干燥并過濾后，真空蒸除溶劑。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點114℃元素微量分析C H N％計算值 67.457.685.62％實測值 67.727.715.62實施例39N-甲基-N-苯基-2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)乙酰胺將實施例38步驟C制得的腈水解、轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的酰氯并與N-甲基-N-苯胺縮合后得到標(biāo)題化合物。實施例40N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺步驟A3-(溴甲基)-6-甲氧基-2H-苯并吡喃將1.34g(7mmol)制備例12制得的醇溶于15ml乙腈；向該溶液中加入2.95g(7mmol)二溴三苯膦。室溫及惰性氣氛下攪拌15分鐘后，真空蒸除溶劑。將得到的殘余物加入50ml乙醚/己烷(1∶1)混合物中；然后將反應(yīng)液攪拌1小時。濾除鹽并用乙醚/己烷(1∶1)混合物洗滌數(shù)次。將有機(jī)相真空濃縮得到棕色固體狀的標(biāo)題溴代化合物。
步驟B(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲胺將1.17g(4.59mmol)步驟A制得的溴代化合物溶于10ml無水N，N-二甲基甲酰胺；然后向反應(yīng)液中加入1.275g(6.9mmol)鄰苯二甲酰亞胺鉀。氬氣氛下攪拌10小時后，真空蒸除溶劑。將得到的殘余物加入二氯甲烷中；然后將有機(jī)相用水洗滌。用硫酸鎂干燥后，真空蒸除溶劑。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚15/85)得到白色固體狀的相應(yīng)的鄰苯二甲酰亞胺。熔點141℃將0.72g(14.35mmol)一水合肼加入到1.15g(3.58mmol)上述鄰苯二甲酰亞胺的20ml THF溶液中；然后將混合物加熱回流4小時。將混合物冷卻并濾除固體后，將濾液真空濃縮得到黃色固體狀純凈的標(biāo)題胺。
步驟CN-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺按照實施例1步驟D的方法，用步驟B制得的酰胺作為原料。熔點128℃。元素微量分析C H N％計算值 66.946.486.00％實測值 66.416.655.95實施例41N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺將0.49g(2.57mmol)實施例40步驟B制得的胺的10ml二氯甲烷溶液冷卻至0℃；依次向反應(yīng)液中加1ml(7.7mmol)三乙胺和0.41g(3.85mmol)丁酰氯。惰性氣氛下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用鹽酸(1N)酸化；然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。硅膠柱色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯40/60)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點90℃元素微量分析C H N％計算值 68.947.335.36％實測值 68.857.355.33實施例42N-[(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺步驟A(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲醇將3.8g(25mmol)2-羥基-5-甲氧基苯甲醛加入到3.63g(27.5mmol)肉桂醛的25ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中；然后向反應(yīng)液中加入3.8g(27.5mmol)碳酸鉀?；亓?0分鐘后，將反應(yīng)混合物真空濃縮；將殘余物加入水中。將水相用乙酸乙酯萃??；然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑后，將粗產(chǎn)物溶于30ml無水乙醇；然后向反應(yīng)液中加入0.95g(25mmol)硼氫化鈉。將溶液在氬氣氛下攪拌15分鐘，然后真空蒸除溶劑。將得到的殘余物溶于水，然后用1N鹽酸水解。將水相用乙酸乙酯萃?。蝗缓髮⒂袡C(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑后，硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚30/70，然后是40/60)得到黃色固體狀的標(biāo)題醇，收率47％。
熔點120℃步驟B3-(溴甲基)-2-苯基-6-甲氧基-2H-苯并吡喃將4.79g(8.95mmol)二溴三苯膦加入到2.4g(8.95mmol)步驟A制得的醇的80ml乙腈溶液中。氬氣氛下攪拌15分鐘后，真空蒸除溶劑；將得到的殘余物加入乙醚/己烷(1/1)的混合物中。濾除所形成的固體；將濾液減壓濃縮得到栗色-棕色糖漿狀的標(biāo)題溴代化合物。
步驟C(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲胺將2.36g(12.76mmol)鄰苯二甲酰亞胺鉀加入到2.82g(8.5mmol)步驟B制得的溴代化合物的溶液中；然后將反應(yīng)液攪拌10小時。真空蒸除溶劑，將得到的殘余物加入水中。將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/CH2Cl2/石油醚15/15/70)得到相應(yīng)的白色固體狀的鄰苯二甲酰亞胺(熔點150℃)，將其與0.74ml(15.12mmol)一水合肼一起溶于20ml THF中并加熱回流4小時。將混合物冷卻；然后濾除所形成的固體。將濾液真空蒸發(fā)得到黃色固體狀的標(biāo)題胺，收率98％。
熔點97-98℃步驟DN-[(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺將0.42g(1.57mmol)步驟C制得的胺的5ml無水吡啶溶液冷卻至0℃；然后向反應(yīng)液中加入0.18ml(1.97mmol)乙酸酐。氬氣氛下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋，然后用1N鹽酸調(diào)至酸性pH值。將水相用二氯甲烷萃取，然后將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將真空蒸除溶劑后得到的殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚70/30)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點147-148℃元素微量分析CHN％計算值 73.776.194.53％實測值 73.176.464.49實施例43N-[(6-甲氧基-2-苯基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺將0.45g(1.7mmol)實施例42步驟C制得的胺的15ml無水二氯甲烷溶液冷卻至0℃；然后向反應(yīng)液中加入0.7ml(5.1mmol)三乙胺和0.26ml(2.55mmol)丁酰氯。攪拌30分鐘，然后用1N鹽酸將反應(yīng)混合物調(diào)至酸性pH值。將水相用二氯甲烷萃取，然后將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將真空蒸除溶劑后得到的殘余物通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚60/40)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點136-137℃元素微量分析C HN％計算值 74.756.87 4.15％實測值 74.687.12 4.17實施例44N-(2，3-二氫-8H-1，4-二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲基)乙酰胺將0.37g(1.69mmol)制備例1 3制得的胺的3ml無水吡啶溶液冷卻至0℃；然后向反應(yīng)液中加入0.21g(0.19ml，2mmol)乙酸酐。氬氣氛下于0℃攪拌30分鐘后，將混合物用二氯甲烷稀釋，然后用1N鹽酸調(diào)至酸性pH值。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚80/20)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點151-153℃元素微量分析C H N％計算值 64.355.795.36％實測值 64.105.925.32實施例45N-(2，3-二氫-8H-[1，4]-二噁英并[2，3-f]苯并吡喃-9-基-甲基)-丁酰胺將0.4g(1.83mmol)制備例13制得的胺的15ml無水二氯甲烷溶液冷卻至0℃；然后向反應(yīng)液中加入0.29g(0.3ml，2.74mmol)丁酰氯。氬氣氛下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液用1N鹽酸酸化；然后將有機(jī)相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚50/50)得到白色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點110-112℃元素微量分析C H N％計算值 66.426.624.84％實測值 66.326.674.96實施例46N-[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺步驟A6-甲氧基-4-苯并二氫吡喃甲腈無水條件下，將實施例12步驟C制得的化合物(500mg；2.8mmol)和氰基膦酸二乙酯(2當(dāng)量；8.4mmol；16.8ml)在25ml THF中混合。攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物水解，然后用乙酸乙酯萃取。同時，制備碘化釤的溶液。將釤(4.5當(dāng)量；12.6mmol；1.9g)懸浮在15mlTHF中，然后滴加用15ml THF稀釋的二碘乙烷(3當(dāng)量；8.4mmol；2.37g)。當(dāng)?shù)饣熑芤鹤優(yōu)樗{(lán)色時，將預(yù)先形成的配合物溶于5mlTHF和0.3ml叔丁醇，然后加入SmI2溶液中。將溶液室溫攪拌12小時。將反應(yīng)混合物用10％鹽酸水解。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相用10％硫代硫酸鈉溶液洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。將得到的殘余物通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(8/2))。得到油狀的標(biāo)題產(chǎn)物。
步驟BN-[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)甲基]乙酰胺將步驟A制得的腈(200mg；1.05mmol)在Parr反應(yīng)器中溶于15ml乙酸酐。加入阮內(nèi)鎳(60mg；30wt％)和乙酸鈉(1.5當(dāng)量；1.58mmol；130mg)。將反應(yīng)器于50℃下置于580磅/平方英寸氫氣壓力下12小時。反應(yīng)結(jié)束后，用硅藻土過濾，然后用乙酸乙酯沖洗。將產(chǎn)物通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯(100％))。將得到的固體用戊烷-乙醚混合物重結(jié)晶。
熔點140-141℃元素微量分析C H N％計算值 66.367.285.95％實測值 66.437.405.95實施例47N-[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺無水條件及0℃下，將實施例46步驟A制得的腈(500mg；2.64mmol)溶于5ml乙醚；然后分批加入LiAlH4(126mg；5.5mmol；2.1當(dāng)量)。將混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)混合物用130μl水、130μl 15％氫氧化鈉溶液和370μl水水解。在玻璃漏斗上濾除鹽并用二氯甲烷沖洗；然后減壓蒸除溶劑。將得到的胺(300mg；1.53mmol)于0℃下溶于6ml二氯甲烷。加入三乙胺(3當(dāng)量；4.59mmol；640μl)和丁酰氯(1.4當(dāng)量；2.14mmol；222μl)。室溫攪拌5小時。蒸除溶劑后，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。將殘余物通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚1/1)。得到油狀標(biāo)題產(chǎn)物。元素微量分析C H N％計算值 68.418.045.32％實測值 68.428.235.15實施例48N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙基]-3-丁烯酰胺無水條件下，將實施例12步驟E制得腈(740mg；3.64mmol)溶于30ml乙醚；然后分批加入LiAlH4(1.5當(dāng)量；5.46mmol；207mg)。將混合物在氬氣氛下加熱回流3小時。恢復(fù)至室溫后，依次加入210μl水、210μl 15％氫氧化鈉溶液和620μl水。將溶液室溫攪拌30分鐘。將鹽用玻璃漏斗過濾；濾液用硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)。將得到的黃色油立即用于如下步驟在無水條件下，于-10℃下加入到3-丁烯酸(1.5當(dāng)量；5.43mmol；467mg)和HOBT(1.5當(dāng)量；5.43mmol；733mg)中。將混合物在氬氣氛下于-10℃攪拌30分鐘。同時，將胺溶于10ml蒸餾的二氯甲烷中并加入三乙胺(1當(dāng)量；3.62mmol；504μl)。然后將“活化”的3-丁烯酸加入到游離胺的溶液中。將反應(yīng)液于-10℃下放置2小時，然后室溫放置60小時。將混合物依次用1N鹽酸、水、1N氫氧化鈉和水洗滌，然后用硫酸鎂干燥；減壓蒸除溶劑。將得到的殘余物通過快速硅膠色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯3/7)純化。用乙醚洗滌后得到白色結(jié)晶狀的產(chǎn)物。
熔點73-74℃元素微量分析C H N％計算值 69.797.695.09％實測值 69.577.675.17實施例49N-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺步驟A2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基4-甲基-1-苯磺酸酯將2.86g(15mmol)甲苯磺酰氯加入到1.66g(10mmol)實施例20步驟A制得的醇和3g(30mmol)三乙胺的50ml二氯甲烷中。氬氣氛下室溫攪拌20小時后，真空蒸除溶劑。將得到的殘余物通過硅膠柱(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚7/93)得到白色固體狀的標(biāo)題甲苯磺酸酯。
熔點68℃步驟B2-(碘甲基)-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英將步驟A制得的1.2g(3.75mmol)甲苯磺酸酯和1.12g(7.5mmol)碘化鈉的20ml丙酮溶液在氬氣氛下加熱回流36小時。真空蒸除溶劑后，將得到的殘余物加入水中，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后真空濃縮。硅膠柱色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯90/10)得到白色固體狀的標(biāo)題碘代化合物，收率90％。
熔點38-40℃步驟C2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙腈該方法與實施例22步驟D類似。
步驟DN-[2-(2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-2-基)乙基]乙酰胺將0.405g(2.31mmol)步驟C制得的腈加入到0.2g(3.47mmol)阮內(nèi)鎳和0.28g(3.47mmol)乙酸鈉的10ml乙酸酐溶液中；然后將反應(yīng)液在50磅/平方英寸氫氣壓力下于50℃加熱6小時。濾除剩余的催化劑后，真空蒸除溶劑；將得到的殘余物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。將水相用乙酸乙酯萃??；然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。真空蒸除溶劑后，經(jīng)硅膠柱色譜(洗脫劑二氯甲烷/甲醇96/4)得到透明油狀的標(biāo)題酰胺。實施例50N-[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺步驟A6-甲氧基-3-苯并二氫吡喃甲腈將0.9g(4.8mmol)制備例11制得的腈加入到0.09g鈀炭的15ml無水甲醇懸浮液中；然后將混合物在50磅/平方英寸氫氣壓力下氫化22小時。濾除剩余的催化劑后，真空蒸除溶劑。然后將粗品反應(yīng)產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯75/25)得到白色固體狀的標(biāo)題腈。
熔點79-80℃步驟B(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)甲胺將0.51g(2.7mmol)步驟A制得的腈用氫化鋰鋁在乙醚中還原制得黃色油狀的標(biāo)題胺。
步驟CN-[(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺將0.4g(2.06mmol)步驟B制得的胺的20ml無水二氯甲烷溶液冷卻至0℃。向反應(yīng)液中依次加入1ml(7.2mmol)三乙胺和0.38g(3.6mmol)丁酰氯。氬氣氛下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用1N鹽酸酸化；水相用二氯甲烷萃取。通過硅膠柱后(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯50/50)得到白色固體狀純凈的標(biāo)題酰胺。
熔點110-111℃元素微量分析C H N％計算值 68.418.045.32％實測值 68.598.135.39實施例51N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙基]乙酰胺將制備例16制得的腈(400mg；1.58mmol)在Parr反應(yīng)器中溶于22ml乙酸酐。加入阮內(nèi)鎳(60mg；30wt％)和乙酸鈉(1.5當(dāng)量；2.37mmol；208mg)。將反應(yīng)器置于50磅/平方英寸氫氣壓力下。于50℃反應(yīng)12小時后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，然后用二氯甲烷沖洗。蒸除溶劑；然后將殘余物水解并用乙酸乙酯萃取。將產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯(100％)，然后是乙酸乙酯/甲醇(95/5))。用含有數(shù)滴異丙醇的乙醚重結(jié)晶后得到固體。
熔點106-107℃元素微量分析
C H N％計算值 72.217.074.68％實測值 71.817.224.70實施例52N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)乙基]丁酰胺無水條件及0℃下，將制備例16制得的腈(200mg；0.79mmol)溶于5ml乙醚；然后分批加入LiAlH4(2.1當(dāng)量；1.66mmol；63mg)。將混合物加熱回流2小時。將反應(yīng)液用64μl水、64μl 15％氫氧化鈉溶液和190μl水水解。用玻璃漏斗濾除鹽并用乙醚沖洗；然后減壓蒸除溶劑。將得到的胺(0.79mmol)于0℃下溶于2ml二氯甲烷。加入三乙胺(3當(dāng)量；1.87mmol；260μl)和丁酰氯(1.4當(dāng)量；1.11mmol；115μl)。室溫攪拌2小時。蒸除溶劑后，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。將殘余物通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑CH2Cl2(100％)，然后CH2Cl2/MeOH(95/5))。用乙醚/乙醇(8/2)混合物重結(jié)晶后得到標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點114℃元素微量分析C H N％計算值 73.367.704.28％實測值 73.007.564.18實施例53N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)甲基]乙酰胺將制備例15制得的腈(200mg；0.84mmol)在Parr反應(yīng)器中溶于15ml乙酸酐。加入阮內(nèi)鎳(60mg；30wt％)和乙酸鈉(3當(dāng)量；2.52mmol；200mg)。將反應(yīng)器置于50磅/平方英寸氫氣壓力下。于50℃反應(yīng)12小時后，將反應(yīng)混合物用硅藻土過濾，然后用二氯甲烷沖洗。蒸除溶劑；然后將殘余物水解并用乙酸乙酯萃取。將產(chǎn)物用快速硅膠色譜純化(洗脫劑二氯甲烷/甲醇(95/5))。用乙醚洗滌后得到標(biāo)題化合物。
熔點145-147℃元素微量分析C H N％計算值 71.556.714.91％實測值 71.846.665.04實施例54N-[2-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-1-基)甲基]丁酰胺無水條件及0℃下，將制備例15制得的腈(300mg；1.25mmol)溶于5ml乙醚；然后分批加入LiAlH4(3當(dāng)量；3.75mmol；143mg)。將混合物加熱回流3小時。將反應(yīng)液用220μl水、64μl 15％氫氧化鈉溶液和650μl水水解。用玻璃漏斗濾除鹽并用二氯甲烷沖洗；然后減壓蒸除溶劑。將得到的胺(300mg，1.53mmol)于0℃下溶于6ml二氯甲烷。加入三乙胺(3當(dāng)量；3.76mmol；254μl)和丁酰氯(1.4當(dāng)量；1.76mmol；183μl)。室溫攪拌5小時。蒸除溶劑后，將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取。將殘余物通過快速硅膠色譜純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚(7/3))。用乙醚重結(jié)晶后得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點118-119℃元素微量分析C H N％計算值 72.817.404.47％實測值 72.497.404.71實施例55N-{[(6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲基}乙酰胺步驟A6-羥基-2H-3-苯并吡喃甲醛將3g(21.7mmol)2，5-二羥基苯甲醛和2.2ml(32.6mmol)丙烯醛加入到6g(43.5mmol)碳酸鉀的50ml 1，4-二噁烷懸浮液中；然后將反應(yīng)液加熱回流12小時。用硅藻土濾除鹽，然后真空蒸除溶劑。將得到的殘余物加入水中；然后將水相用乙醚萃取。用硫酸鎂干燥后真空蒸除溶劑，將粗產(chǎn)物在二氯甲烷中研制得到黃色固體狀的標(biāo)題化合物。
熔點165℃步驟B6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃甲醛將2g(11.4mmol)步驟A制得的羥基醛和2.7g(13.6mmol)碘代戊烷加入到1.9g(13.6mmol)碳酸鉀的50ml無水丙酮溶液中；然后將反應(yīng)液加熱回流。1小時后，向溶液中加入1.2g碳酸鉀，并在1小時后重復(fù)該過程。加熱回流12小時后，將溶液冷卻，用硅藻土濾除鹽，然后真空蒸除溶劑。硅膠柱色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯90/10)得到黃色糖漿狀的標(biāo)題醛。
步驟C[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲醇將0.22g(5.7mmol)硼氫化鈉一次性加入到1.4g(5.7mmol)步驟B制得的醛的20ml無水乙醇溶液中。氬氣氛下攪拌15分鐘后，真空蒸除溶劑；將得到的殘余物用1N鹽酸酸化。將水相用乙酸乙酯萃?。蝗缓髮⒂袡C(jī)相用硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑；將粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚40/60)得到黃色糖漿狀的標(biāo)題醇。
步驟D3-(溴甲基)-2H-6-苯并吡喃基戊基醚將2g(4.7mmol)二溴三苯基膦加入到1.15g(4.6mmol)步驟C制得的醇的25ml無水乙腈溶液中。將反應(yīng)液室溫攪拌1小時；然后真空蒸除溶劑。將得到的殘余物加入乙醚/己烷(1/1)混合物中，然后用硅藻土濾除形成的固體。蒸發(fā)濾液得到栗色-棕色糖漿狀的標(biāo)題溴代化合物。
步驟E[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲胺將1.25g(6.75mmol)鄰苯二甲酰亞胺鉀加入到1.4g(4.5mmol)步驟D制得的溴代化合物的15ml DMF溶液中；然后將反應(yīng)液在氬氣氛下室溫攪拌過夜。真空蒸除溶劑后，將得到的殘余物加入水中，然后將水相用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，然后過濾并真空濃縮。硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚10/90)得到白色固體狀的標(biāo)題鄰苯二甲酰亞胺。
熔點126℃步驟F[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲胺將1.2g(3.3mmol)鄰苯二甲酰亞胺和0.7ml(13.2mmol)一水合肼的10ml THF溶液加熱回流4小時，然后冷卻。濾除形成的固體；然后真空蒸除溶劑得到黃色固體狀的標(biāo)題胺。
熔點52℃步驟GN-{[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲基}乙酰胺將0.34g(1.38mmol)步驟F制得的胺按照常用方法用乙酸酐在吡啶中乙?；?。將該反應(yīng)的粗產(chǎn)物在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯)得到白色固體狀的標(biāo)題乙酰胺。
熔點97℃元素微量分析C H N％計算值 70.568.014.84％實測值 70.847.894.80實施例56N-{[6-(戊氧基)-2H-3-苯并吡喃基]甲基}丁酰胺將0.37g(1.5mmol)實施例55步驟F制得的胺按照與實施例54相同的方法與丁酰氯縮合。在硅膠柱上純化(洗脫劑乙酸乙酯/石油醚50/50)分離出黃色固體狀的標(biāo)題酰胺。
熔點90℃元素微量分析C H N％計算值 71.89 8.57 4.41％實測值 71.54 8.53 4.29實施例57N-[2-(2，3-二氫呋喃并[2’，3’5，6]苯并[b][1，4]二噁英-8-基)乙基]乙酰胺在封管中，將5-碘-2，3-二氫-1，4-苯并二噁英-6-醇(500mg，1.8mmol)溶于5ml HMPA。依次加入三乙胺(750μl，3當(dāng)量)、CuI(343mg，1當(dāng)量)、Pd(II)(38mg，0.03當(dāng)量)和N-[4-(1，1，1-三甲基硅烷基)-3-丁炔基]乙酰胺(667mg；2當(dāng)量)。將反應(yīng)液于90℃加熱12小時。冷卻后，用玻璃漏斗過濾并用乙酸乙酯沖洗。水解并用乙酸乙酯萃取，然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，將殘余物通過快速硅膠色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯(8/2)純化。得到白色固體狀標(biāo)題產(chǎn)物。
熔點117℃元素微量分析C H N％計算值 64.355.795.36％實測值 64.305.965.46實施例58N-[2-(2，3-二氫呋喃并[2’，3’5，6]苯并[b][1，4]二噁英-9-基)乙基]乙酰胺采用與實施例57類似的方法，但CuI(0.1當(dāng)量)的量不同。該反應(yīng)生成硅烷基化的中間體N-{2-[8-(1，1，1-三甲基硅烷基)-2，3-二氫呋喃并[2’，3’5，6]苯并[b][1，4]二噁英-9-基]乙基}乙酰胺(290mg，0.83mmol)，將其溶于CH2Cl2(20ml)；然后向其中加入AlCl3(443mg，4當(dāng)量)。攪拌1小時后，將其水解，然后用二氯甲烷萃取。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)，將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜(洗脫劑乙酸乙酯(100％))。用乙醚/甲苯混合物重結(jié)晶后，得到標(biāo)題化合物。
熔點112℃元素微量分析
C H N％計算值 64.355.795.36％實測值 64.505.935.27實施例59N-[2-(8-苯基-2，3-二氫呋喃并[2’，3’5，6]苯并[b][1，4]二噁英-9-基)乙基]乙酰胺采用實施例58的方法，用N-(4-苯基-3-丁炔基)乙酰胺代替N-[4-(1，1，1-三甲基硅烷基)-3-丁炔基]乙酰胺。
熔點192℃元素微量分析C H N％計算值 71.205.674.15％實測值 71.445.744.23實施例60N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺步驟A6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃甲腈采用制備例15的方法，用制備例17制得的化合物作為原料。
步驟B6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃甲醛將步驟A制得的腈用二異丁基氫化鋁還原得到標(biāo)題化合物。
步驟C2-(6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃基)乙腈按照制備例15的方法，用步驟B制得的化合物作為原料。
步驟DN-[2-(6-甲氧基-2-苯基-4H-4-苯并吡喃基)乙基)乙酰胺采用實施例1步驟C和D的方法，用步驟C制得的化合物作為原料。實施例61N-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺步驟A6-甲氧基-2-苯基-4-苯并二氫吡喃酮采用實施例1步驟B的方法，用制備例17制得的化合物作為原料。
步驟B6-甲氧基-4-亞甲基-2-苯基苯并二氫吡喃按照常規(guī)的Wittig反應(yīng)，用步驟A制得的化合物和亞甲基(三苯基)膦作為原料制得標(biāo)題化合物。
步驟C4-(溴甲基)-6-甲氧基-2-苯基苯并二氫吡喃將NBS和步驟B制得的化合物在二噁烷/H2O混合物中反應(yīng)制得標(biāo)題化合物。
步驟D2-(6-甲氧基-2-苯基-3，4-二氫-2H-4-苯并吡喃基)乙腈按照實施例38步驟C的方法，用步驟C制得的化合物作為原料。
步驟EN-[2-(6-甲氧基-2-苯基-2H-4-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺按照實施例1步驟C和D的方法，用步驟D制得的化合物作為原料。藥理學(xué)研究實施例A急性毒性研究向各有8只小鼠(26±2克)的組口服給藥，然后評估急性毒性。在處理的第一天內(nèi)，以固定的間隔觀察動物，然后每天一次觀察兩周。評估LD50(引起50％動物死亡的劑量)，證實了大部分本發(fā)明化合物的低毒性。實施例B褪黑激素受體結(jié)合研究1)對綿羊垂體結(jié)節(jié)部細(xì)胞的研究按照常規(guī)方法用綿羊垂體結(jié)節(jié)部細(xì)胞對本發(fā)明化合物進(jìn)行褪黑激素受體結(jié)合研究。哺乳動物腺垂體的垂體結(jié)節(jié)部的特征是含有高密度的褪黑激素受體(神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)雜志(Journal ofNeuroendocrinology)，1，1-4頁，1989)。實驗方法1)制備綿羊垂體結(jié)節(jié)部的膜并在飽和實驗中用作靶組織來測定對2-[125I]-碘代褪黑激素的結(jié)合能力和親和性。
2)將綿羊垂體結(jié)節(jié)部的膜在競爭性結(jié)合實驗中用作靶組織，該實驗使用各種試驗化合物與褪黑激素相比較。
各實驗一式三份地進(jìn)行，并對各化合物測試多種不同的濃度。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理后，從該結(jié)果可以確定測試化合物的結(jié)合親和性。結(jié)果本發(fā)明的化合物對褪黑激素受體有很強(qiáng)的親和性。
2)對小雞(原雞屬家養(yǎng)雞)大腦勻漿膜的研究所用動物為12日齡的小雞(原雞屬家養(yǎng)雞)。將其在到達(dá)當(dāng)天的下午1點和下午5點處死。迅速取出大腦并于-200℃冷凍，然后于-80℃保存。按照Yuan和Pang描述的方法(內(nèi)分泌學(xué)雜志，128，475-482頁，1991)制備膜。在膜的存在下，將2-[125I]-碘代褪黑激素在緩沖的pH7.4的溶液中于25℃保溫60分鐘。保溫結(jié)束后，將膜懸浮液過濾(Whatman GF/C)。用BeckmanLS 6000液體閃爍計數(shù)器測定保留在濾紙上的放射性。
所用產(chǎn)品為-2-[125I]-碘代褪黑激素-褪黑激素-現(xiàn)有的產(chǎn)品-新的分子。
在初篩中，將分子以兩種濃度(10-7和10-5M)進(jìn)行測試。每一結(jié)果均為三次獨立測量的平均值。對根據(jù)初篩結(jié)果選出的活性分子定量測定其效力(IC50)。它們以10種不同的濃度使用。
對本發(fā)明優(yōu)選化合物測得的IC50值表明試驗化合物的結(jié)合非常強(qiáng)。實施例C四平板試驗將本發(fā)明的產(chǎn)物通過食道途徑向各有10只小鼠的組給藥。一組給予樹膠糖漿。在所研究的產(chǎn)物給藥30分鐘后，將動物置于底部由四塊金屬平板組成的籠內(nèi)。動物每次從一塊平板移動到另一塊平板時均會受到一輕微的電刺激(0.35mA)。記錄1分鐘內(nèi)從一塊平板移動到另一塊平板的次數(shù)。給藥后，本發(fā)明的化合物可以明顯增加從一塊平板移動到另一塊平板的次數(shù)，從而證實了本發(fā)明化合物的抗焦慮活性。實施例D本發(fā)明化合物對大鼠活動的晝夜節(jié)律的影響褪黑激素通過晝/夜交替來影響大部分生理、生物化學(xué)和行為的晝夜節(jié)律，從而可以建立藥理學(xué)模型來研究褪黑激素能配體。
以大量參數(shù)來測試分子的效力，特別是分子對活動的晝夜節(jié)律的影響，該作用是內(nèi)源性生物鐘活性的可信指標(biāo)。
在該研究中，評估所述分子對特定實驗?zāi)Ｐ?、即處于暫時隔離狀態(tài)(持久的黑暗)的大鼠的影響。實驗方案在一月齡的Long Evans雄性大鼠達(dá)到實驗室后，立即對其進(jìn)行每24小時中12小時光照的光照循環(huán)(L/D 12∶12)。
2到3周的適應(yīng)期后，將大鼠置于裝有連接于記錄系統(tǒng)的輪子的籠內(nèi)，以檢測活動期，由此監(jiān)測晝夜節(jié)律。
當(dāng)節(jié)律記錄在光照循環(huán)L/D 12∶12的過程中表現(xiàn)出穩(wěn)定的曲線后，立即將大鼠置于持久的黑暗中(D/D)。
2-3周后，當(dāng)明確建立了自由過程(free course)(反映內(nèi)源性生物鐘的節(jié)律)時，將測試分子對大鼠每日給藥。
通過觀察活動的節(jié)律來觀察-光照/黑暗循環(huán)(L/D)對活動節(jié)律的影響，-在持久的黑暗中對節(jié)律的影響消失，-每日給藥分子對活動的影響；短暫的或持久的影響。
使用軟件包可以
-測定活動的持續(xù)時間和強(qiáng)度，在自由過程和治療過程中動物節(jié)律的周期，-可以通過光譜分析來證實晝夜節(jié)律和非晝夜節(jié)律(例如超日)因素的存在。結(jié)果本發(fā)明的化合物明顯可以通過褪黑激素能系統(tǒng)強(qiáng)有力地作用于晝夜節(jié)律。實施例E抗心律失常活性實驗方案(參見LAWSON J.W.等，藥理學(xué)和實驗治療學(xué)雜志(J.Pharmacol.Expert.Therap.)，1968，160，22-31頁)將試驗物質(zhì)腹膜內(nèi)給藥到3只小鼠的組，30分鐘后，用氯仿麻醉。然后觀察動物15分鐘。在至少兩只動物中未出現(xiàn)心律失常并且心率高于200次/分鐘(對照400-480次/分鐘)表明了顯著的保護(hù)作用。實施例F藥物組合物片劑1000片每片含5mg N-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺(實施例5)的片劑N-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺(實施例5) 5g小麥淀粉 20g玉米淀粉 20g乳糖 30g硬脂酸鎂 2g二氧化硅 1g羥丙基纖維素 2g
權(quán)利要求
1.式(I)化合物，其對映體和非對映體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽
其中◆R1表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、OR4基團(tuán)(其中R4表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基)，◆R2表示氫原子，或者，當(dāng)R1和R2是位于兩個相鄰碳原子上時，與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)，◆X表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO、SO2，或者，當(dāng)位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)時，X表示單鍵，◆Y表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，應(yīng)當(dāng)理解，X和Y不能同時表示CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)，◆R3表示氫原子、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，◆當(dāng)位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)時，n等于0、1、2、3、4或5，或者，當(dāng)R1如上所定義并且R2表示氫原子時，n等于1、2、3、4或5，-(CH2)n-鏈可以被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基羰基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基，◆A表示·NR5R6基團(tuán)，其中R6表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R5表示C(＝Z)-R7基團(tuán)，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7表示-氫原子，-R8基團(tuán)，該基團(tuán)表示取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，-或NR8R9基團(tuán)，其中R9表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定義，·或C(＝Z)-NR8R9基團(tuán)，其中Z、R8和R9如上所定義，◆符號
表示各個鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)當(dāng)理解，兩個相鄰的鍵不能同時為雙鍵并且應(yīng)當(dāng)考慮原子的化合價，應(yīng)當(dāng)理解-術(shù)語“芳基”是指被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)選擇性取代的苯基或萘基，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三鹵代烷基，-用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”的術(shù)語“取代的”是指該基團(tuán)被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，-用于術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”的術(shù)語“取代的”是指環(huán)狀部分可被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，條件是-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R7不能是乙基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、芐基、苯基、氯甲基或三氟甲基，·當(dāng)n等于2時，R7不能是3，4，5-三甲氧基苯基，-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的CONHR8基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R8不能是甲基、乙基、正丁基、2-羥基丙基或3-甲氧基丙基，·當(dāng)n等于2時，R8不能是2-羥基丙基、甲基或3-羥基丙基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R7不能是環(huán)烷基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、R8表示氫原子、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)4位上的CONHR8基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R8不能是芐基或1-苯基-2-羥基乙基，-當(dāng)A表示NHCSNHR8基團(tuán)并且n等于2時，R8不能是芳基，-當(dāng)X表示CH2基團(tuán)、R1如上所定義并且R2表示氫原子時，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基團(tuán)，-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9鏈取代的二氫苯并噻喃基團(tuán)(X表示CH2基團(tuán)，Y表示硫原子，R1如上所定義并且R2表示氫原子)，其中R8和R9如上所定義。
2.式(I)化合物，其對映體和非對映體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽
其中◆R1表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、OR4基團(tuán)(其中R4表示氫原子、取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)-環(huán)烷基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基)，◆R2表示氫原子，或者，當(dāng)R1和R2是位于兩個相鄰碳原子上時，與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)，◆X表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，◆Y表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，應(yīng)當(dāng)理解，X和Y不能同時表示CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)，◆R3表示氫原子、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，◆當(dāng)位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)時，n等于0、1、2、3、4或5，或者，當(dāng)R1如上所定義并且R2表示氫原子時，n等于1、2、3、4或5，-(CH2)n-鏈可以被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基羰基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基，◆A表示·NR5R6基團(tuán)，其中R6表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R5表示C(＝Z)-R7基團(tuán)，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7表示-氫原子，-R8基團(tuán)，該基團(tuán)表示取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，-或NR8R9基團(tuán)，其中R9表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定義，·或C(＝Z)-NR8R9基團(tuán)，其中Z、R8和R9如上所定義，◆符號
表示各個鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)當(dāng)理解，兩個相鄰的鍵不能同時為雙鍵并且應(yīng)當(dāng)考慮原子的化合價，應(yīng)當(dāng)理解-術(shù)語“芳基”是指被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)選擇性取代的苯基或萘基，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三鹵代烷基，-用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”的術(shù)語“取代的”是指該基團(tuán)被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，-用于術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”的術(shù)語“取代的”是指環(huán)狀部分可被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，條件是-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R7不能是乙基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯乙基、苯乙基、芐基、苯基、氯甲基或三氟甲基，·當(dāng)n等于2時，R7不能是3，4，5-三甲氧基苯基，-當(dāng)A表示位于其中X和Y同時表示氧原子并且其中的鍵是單鍵、R1、R2和R3同時表示氫原子的雜環(huán)2位上的CONHR8基團(tuán)時，·當(dāng)n等于1時，R8不能是甲基、乙基、正丁基、2-羥基丙基或3-甲氧基丙基，·當(dāng)n等于2時，R8不能是2-羥基丙基、甲基或3-羥基丙基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)2位上的NHCOR7基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R7不能是環(huán)烷基，-當(dāng)A表示位于其中X表示CH2基團(tuán)、R8表示氫原子、Y表示氧原子并且其中的鍵是單鍵的雜環(huán)4位上的CONHR8基團(tuán)時，當(dāng)n等于1時，R8不能是芐基或1-苯基-2-羥基乙基，-當(dāng)A表示NHCSNHR8基團(tuán)并且n等于2時，R8不能是芳基，-當(dāng)X表示CH2基團(tuán)、R1如上所定義并且R2表示氫原子時，A不能是被取代或未取代的苯基取代的脲或硫脲基團(tuán)，-式(I)化合物不能表示在3位被-CH2-C(＝O)-NR8R9鏈取代的二氫苯并噻喃基團(tuán)(X表示CH2基團(tuán)，Y表示硫原子，R1如上所定義并且R2表示氫原子)，其中R8和R9如上所定義。
3.式(I)化合物，其對映體和非對映體，以及與可藥用酸或堿的加成鹽
其中◆位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成芳基或含有兩個氧原子的6元環(huán)，◆X表示單鍵，◆Y表示氧原子、硫原子、CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)、SO或SO2，◆R3表示氫原子、芳基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，◆n等于0、1、2、3、4或5，-(CH2)n-鏈可以被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、OH、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基羰基和直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧羰基，◆A表示·NR5R6基團(tuán)，其中R6表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，R5表示C(＝Z)-R7基團(tuán)，其中Z表示氧原子或硫原子，并且R7表示-氫原子，-R8基團(tuán)，該基團(tuán)表示取代或未取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基、其中的烷基部分是直鏈或支鏈的取代或未取代的(C3-C8)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈烯基、取代或未取代的直鏈或支鏈(C2-C6)鏈炔基、芳基或其中的烷基部分是直鏈或支鏈的芳基-(C1-C6)烷基，-或NR8R9基團(tuán)，其中R9表示氫原子或直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，其中的R8如上所定義，·或C(＝Z)-NR8R9基團(tuán)，其中Z、R8和R9如上所定義，◆符號
表示各個鍵可以是單鍵或雙鍵，應(yīng)當(dāng)理解，兩個相鄰的鍵不能同時為雙鍵并且應(yīng)當(dāng)考慮原子的化合價，應(yīng)當(dāng)理解-術(shù)語“芳基”是指被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)選擇性取代的苯基或萘基，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、氰基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和三鹵代烷基，-用于術(shù)語“烷基”、“鏈烯基”和“鏈炔基”的術(shù)語“取代的”是指該基團(tuán)被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自O(shè)H、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，-用于術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烷基烷基”的術(shù)語“取代的”是指環(huán)狀部分可被一個或多個鹵原子或一個或多個相同或不同的基團(tuán)所取代，所述基團(tuán)選自直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈的(C1-C6)烷氧基、羥基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨基，條件是-當(dāng)A表示NHCSNHR8基團(tuán)并且n等于2時，R8不能是芳基。
4.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中，位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成苯基或取代的苯基。
5.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中，位于兩個相鄰碳原子上的R1和R2與連接它們的碳原子合在一起形成含有一個或兩個氧原子的6元環(huán)。
6.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R1表示OR4基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中，X表示CHq基團(tuán)(其中q等于0、1或2)，Y表示氧原子或硫原子。
8.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中，X和Y同時表示氧原子或硫原子。
9.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中X表示單鍵。
10.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R3表示氫原子。
11.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中R3表示芳基。
12.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽，其中A表示式NR5R6的基團(tuán)。
13.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是二氫苯并色烯、二氫苯并吡喃、苯并吡喃、二氫-6，7-亞乙二氧基-苯并吡喃、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽。
14.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是N-(9-甲氧基-2，3-二氫-1H-苯并[f]苯并吡喃-2-基)乙酰胺、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽。
15.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是N-[2-(6-甲氧基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃基)乙基]乙酰胺、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽。
16.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是N-[(6-甲氧基-2H-3-苯并吡喃基)甲基]丁酰胺、其對映體和非對映體以及與可藥用酸或堿的加成鹽。
17.權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的制備方法，其特征在于使用式(II)的化合物作為原料
其中R1、R2、R3、X和Y如上所定義，n’可以是0-4，將該化合物◆用還原劑還原得到式(III)化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定義，所述式(III)化合物還可以通過如下方法制得-將式(IV)化合物還原
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定義，-或用式(V)的化合物作為原料
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定義，Hal表示鹵原子，將其用鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)取代然后進(jìn)行肼解，將所述式(III)化合物-與酰氯ClCOR8或相應(yīng)的酸酐(混合酸酐或?qū)ΨQ的酸酐)縮合，其中R8如上所定義，生成式(I/a)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定義，可將該化合物與硫化試劑如Lawesson’s試劑反應(yīng)，得到式(I/b)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n如上所定義，-或與式(VI)的化合物縮合Z＝C＝N-R8(VI)其中Z和R8如上所定義，生成式(I/c)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n如上所定義，式(I/a)、(I/b)和(I/c)化合物的全體構(gòu)成了式(I/d)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、X、Y和n如上所定義，G表示COR8、CSR8或CZNHR8基團(tuán)，其中Z和R8如上所定義，該化合物可以按照常規(guī)的烷基化方法用式(VII)的化合物Alk-W (VII)其中的Alk表示直鏈或支鏈的(C1-C6)烷基，W表示離去基如鹵原子或甲苯磺?；蛘哂昧蛩岫榛ネ榛?，生成式(I/e)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、X、Y、G、Alk和n如上所定義，◆或者在酸性或堿性介質(zhì)中水解生成式(VIII)的化合物
其中R1、R2、R3、X、Y和n’如上所定義，將該化合物活化成酰氯的形式后或者在偶聯(lián)劑的存在下，與胺H2NR8反應(yīng)，其中的R8如上所定義，生成式(I/f)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n’如上所定義，可將該化合物與硫化試劑如Lawesson’s試劑反應(yīng)，得到式(I/g)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、R8、X、Y和n’如上所定義，式(I/f)和(I/g)化合物的全體構(gòu)成了式(I/h)的化合物
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z和n’如上所定義，該化合物可以按照常規(guī)的烷基化方法烷基化生成式(I/i)的化合物
其中R1、R2、R3、R8、X、Y、Z、Alk和n’如上所定義，式(I/a)到(I/i)的化合物構(gòu)成了式(I)化合物的全體，該化合物可以按照常規(guī)的分離方法進(jìn)行純化，如需要，可將其轉(zhuǎn)變成與可藥用酸或堿的加成鹽，并且可以選擇性地按照常規(guī)的分離方法將其分離成其異構(gòu)體。
18.其中X表示單鍵的式(I)化合物的制備方法，其特征在于，將式(XVII)的化合物
其中Y、R1和R2如上所定義，Hal表示鹵原子，與式(XVIII)的化合物縮合R3-C≡C-(CH2)n-A(XVIII)其中R3、n和A如上所定義，得到式(I/j)的化合物，該化合物是式(I)化合物的一個具體例子
其中R1、R2、R3、Y、n和A如上所定義，所述式(I/j)的化合物可以按照常規(guī)的分離方法進(jìn)行純化，如需要，可將其轉(zhuǎn)變成與可藥用酸或堿的加成鹽，并且可以選擇性地按照常規(guī)的分離方法將其分離成其異構(gòu)體。
19.藥物組合物，該組合物含有至少一種權(quán)利要求1-16中任意一項所述的式(I)化合物或其與可藥用酸或堿的加成鹽作為活性成分，并且還含有一種或多種可藥用賦形劑。
20.權(quán)利要求19的藥物組合物，該組合物用于治療褪黑激素能系統(tǒng)的疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物,其中R
文檔編號A61P25/28GK1260789SQ9880628
公開日2000年7月19日 申請日期1998年5月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月16日
發(fā)明者G·古勞麥特, M-C·維奧德, A·馬梅, I·查頓, P·雷納德, C·本耐簡, B·古亞迪奧拉, P·道波斯 申請人:阿迪爾公司