專利名稱：無氟的牙齒再礦化的制作方法
背景技術(shù)：
1、發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及能提供改善的再礦化作用的潔齒劑和漱口劑形式的口用組合物。
2、在先技術(shù)在口中，被牙釉質(zhì)溶解的羥基磷灰石與由唾液里自然生成的物質(zhì)在牙齒上或牙齒內(nèi)形成的羥基磷灰石之間有天然的平衡。當(dāng)該平衡是使羥基磷灰石得以溶解時(shí)，會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生生齲狀態(tài)，這稱作脫礦質(zhì)。如果該平衡是在脫礦質(zhì)的牙釉質(zhì)內(nèi)形成羥基磷灰石，這稱作再礦化。通過再礦化，可以用自然的方法減輕或者消除事先存在的牙蛀和齲齒。
人們很早就知道，含氟化合物，即使?jié)舛鹊?，也是促進(jìn)再礦化過程的安全有效途徑。盡管有效，但過量的釋放氟的化合物已在一些供水中含有較高氟化物的地區(qū)，在牙齒的形成中產(chǎn)生了美容上有害的氟中毒現(xiàn)象(起斑紋)。
已知木糖醇與釋氟化合物組合可以預(yù)防齲齒的生成，和/或?qū)κ孪却嬖诘凝x齒狀況進(jìn)行再礦化，從而對(duì)牙結(jié)構(gòu)進(jìn)行治療，例如美國專利5,089,255。歐洲專利申請(qǐng)公開第0138705號(hào)公開了含有木糖醇和至少兩種能提供2000-20000ppm氟離子的氟化物鹽的混合物的抗齲組合物。歐洲專利申請(qǐng)公開第0251146號(hào)公開了一種具有預(yù)防牙斑活性的口用組合物，它含有木糖醇、釋氟化合物，和一種釋放鋅離子的化合物的混合物。
當(dāng)在口用組合物中加入單獨(dú)的木糖醇時(shí)，即使其濃度為10％重量，在沒有釋氟化合物的情況下，也不能達(dá)到釋氟化合物所能提供的同等再礦化作用。
因此，本領(lǐng)域中仍需要一種木糖醇基口用組合物，它不含釋放氟離子化合物，但能夠提供與釋放氟離子化合物組合使用時(shí)所能產(chǎn)生的同等再礦化作用。
發(fā)明概述按照本發(fā)明，它提供了一種用于使牙齒結(jié)構(gòu)的脫礦質(zhì)部分再礦化的無氟組合物及方法，該方法包含在這樣的部分上應(yīng)用潔齒劑或漱口劑形式的口用組合物，該組合物含有約1.0％至約20％重量的木糖醇，和約10％至約20％重量的酪蛋白糖多肽。
在本發(fā)明的實(shí)踐中，已出乎意料地發(fā)現(xiàn)，用于達(dá)到最佳再礦化作用的、以指示范圍內(nèi)的量使用的木糖醇和酪蛋白糖多肽的定義組合能起協(xié)同作用，從而產(chǎn)生當(dāng)木糖醇和釋氟離子化合物組合使用時(shí)能達(dá)到的再礦化作用相等或更大的再礦化效果。
優(yōu)選實(shí)施方案的描述在本發(fā)明的實(shí)踐中，木糖醇在該口用組合物中的濃度為約1％至約20％重量，優(yōu)選約5％至約15％重量，最優(yōu)選約7％至約12％重量。
用于實(shí)施本發(fā)明的酪蛋白糖多肽化合物是本領(lǐng)域中已知的能有效對(duì)抗引起牙斑和齲齒的微生物的抗菌劑。例如，美國專利4,992,420和4,994,441中公開，由κ酪蛋白衍生的酪蛋白磷肽能有效地抑制一種與齲齒和牙斑形成有關(guān)的細(xì)菌-變異鏈球菌的生長。
術(shù)語“κ酪蛋白糖肽”的含義內(nèi)包括酪蛋白糖肽，這是一種通過粗制凝乳酶水解κ酪蛋白產(chǎn)生的水溶性成分，和通過酪蛋白大糖肽的蛋白水解作用得到的酪蛋白-糖肽。脫唾液酸化(desialylated)衍生物是通過從酪蛋白糖肽的低聚糖鏈上或多或少地完全除去唾液酸，即N-乙酰神經(jīng)氨酸和N-乙二醇酰神經(jīng)氨酸，而從酪蛋白糖肽得到的。美國專利4,992,420中公開了κ酪蛋白-糖肽的制備?？捎糜趯?shí)施本發(fā)明的其他酪蛋白糖多肽化合物是美國專利5,075,424中公開的κ酪蛋白糖多肽。
酪蛋白糖多肽以至少約為10％重量，優(yōu)選約10％至20％重量的濃度加入本發(fā)明的口用組合物中。
在利用酪蛋白糖多肽制備口用組合物時(shí)，以前已確定，這些化合物與慣用于制備潔齒組合物如牙膏和牙用凝膠的陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉不相適應(yīng)，該酪蛋白糖多肽會(huì)被該表面活性劑生物滅活。
為了避免該酪蛋白糖多肽的生物滅活作用，如1996年4月26日申請(qǐng)的未決專利申請(qǐng)第08/639,871號(hào)中公開的那樣，向本發(fā)明的口用組合物中加入水解蛋白質(zhì)化合物。
用于保護(hù)該酪蛋白糖多肽的生物活性的水解蛋白質(zhì)化合物包括水解膠原蛋白，特別是通過從部分水解膠原級(jí)分萃取并通過與陰離子交換樹脂進(jìn)行離子交換處理而分離得到的、含有高濃度堿性氨基酸的陽性水解產(chǎn)物，或部分帶電的水解膠原蛋白。這種水解膠原蛋白是本領(lǐng)域中公知的，并且已在美國專利4,391,798中完全公開。商業(yè)上可獲得的水解膠原蛋白包括Crotein Q，這是可從紐約州紐約市的Croda公司購得的一種水解膠原蛋白的季銨化衍生物。Crotein Q的最小pH值是9.5-10.5，為米白色、有自由流動(dòng)性的粉末，其通用名為硬脂基三甲基銨鹽(steartrimonium)水解動(dòng)物蛋白。商業(yè)上可獲得的水解膠原蛋白的另一個(gè)實(shí)例是可從美國明膠公司得到的明膠(食用級(jí))，這是通過將動(dòng)物體的某些部分如皮膚、腱、韌帶和骨頭等用水煮沸而制得的一種水解膠原蛋白。
以約0.1％至約2.5％重量存在于本發(fā)明的口用組合物中的水解蛋白質(zhì)化合物足以抑制該組合物中同時(shí)存在的陰離子表面活性劑引起的酪蛋白糖多肽的任何生物滅活作用。
為了制備潔齒組合物如牙膏或牙用凝膠，將磨料包括常規(guī)牙用磨料，如微粉化二氧化硅、水合氧化鋁、煅燒氧化鋁、碳酸鈣、碳酸氫鈉和磷酸二鈣(無水和/或二水合物)加入載體中，加入濃度為該組合物重量的約10％至約30％，優(yōu)選濃度為約15％至約25％重量。對(duì)于這樣的磨料濃度，該載體由約25％至約40％重量的水以及濃度為該組合物重量的約25％至約45％、優(yōu)選約25％至約35％的保濕劑如甘油、山梨醇、丙二醇或其混合物組成。
制備本發(fā)明的潔齒劑時(shí)還要使用增稠劑或膠凝劑，包括二氧化硅增稠劑、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、槐豆膠、ι角叉菜膠、黃芪膠、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、和藻酸鹽，它們以約0.2％至約3.0％重量的濃度加入該口用組合物中。
可包括在本發(fā)明組合物中的表面活性劑包括陰離子表面活性劑，如高級(jí)烷基硫酸或磺基乙酸的水溶性鹽，諸如十二烷基硫酸鈉，十二烷基磺基乙酸鈉或其他合適的、烷基中具有8到18個(gè)碳原子的烷基硫酸鹽或磺基乙酸鹽；高級(jí)脂肪酸的磺化一酸甘油酯的水溶性鹽，如椰子甘油一硫酸酯鈉或其他合適的、10到18個(gè)碳原子脂肪酸的磺化一甘油酯；高級(jí)脂肪酸如12到16個(gè)碳原子酸的酰胺的十二烷基磷酸鈉鹽，其上帶有低級(jí)脂族氨基酸如牛磺酸或肌氨酸、或其他2到6個(gè)碳原子的氨基酸，例如N-甲基-N-棕櫚酰?；撬徕c，N-月桂酰-、N-肉豆蔻酰-和N-棕櫚酰肌氨酸鈉；這些脂肪酸的酯與羥乙基磺酸或與一硫酸甘油酯形成的水溶性鹽，諸如氫化椰油脂肪酸的一硫酸甘油單酯的鈉鹽；水溶性烯烴磺酸鹽，例如在分子的碳鏈中具有12到16個(gè)碳原子的烯烴磺酸鹽或羥基烯烴磺酸鹽或其混合物；和高級(jí)脂肪酸諸如具有12到18個(gè)碳原子的那些、例如椰油脂肪酸的水溶性皂。
表面活性劑在本發(fā)明組合物中的濃度為約0.5％至約3.0％重量，優(yōu)選為約1.0％至約2.5％重量。
本發(fā)明的潔齒制劑中還可加入多種其他物質(zhì)，諸如調(diào)味劑、甜味劑和著色劑如染料和顏料，它們?cè)诒景l(fā)明潔齒組合物中的加入量應(yīng)不會(huì)對(duì)潔齒組分的預(yù)期性能和特性產(chǎn)生不利影響。合適的調(diào)味劑的實(shí)例包括調(diào)味油，例如，留蘭香油、歐薄荷油、冬青油、黃樟油、丁香油、鼠尾草油，以及水楊酸甲酯。甜味劑的實(shí)例包括乳糖、麥芽糖、環(huán)己基氨基磺酸鈉和糖精。調(diào)味劑和甜味劑的總量為該組合物的約0.01％至5％或以上是適宜的。優(yōu)選的是，調(diào)味油的量為約0.5％至約2.0％重量，而甜味劑的量為約0.1-4％或0.1-0.5％重量(后者是人工甜味劑如糖精的用量范圍)。
顏料如TiO2和著色劑在該口用組合物中的濃度為約0.05％至約2.0％重量，著色劑一般是可從商業(yè)上獲得的食品染料溶液，它們相對(duì)該口用組合物中的其他成分是惰性的。
在潔齒劑如牙膏和牙用凝膠的制備中，先在水中形成預(yù)混物，其中水溶性成分首先溶解，接著是水不溶性成分，如果有的話。如果需要，可以將親脂性組分預(yù)混合在一起，這種預(yù)混物可以與親水性預(yù)混物混合在一起，然后再摻入水不溶性顆粒物質(zhì)。該潔齒劑的pH維持在中性pH水平，優(yōu)選在pH6.7到7.2之間。例如，增稠劑用水和保濕劑分散。然后分別加入表面活性劑、水解蛋白質(zhì)化合物、酪蛋白糖多肽、磨料、甜味劑、調(diào)味劑和著色劑，并使其均勻分散。之后將該潔齒劑充分脫氣(例如真空脫氣)并包裝。各種成分的加入和混合在低濕度環(huán)境中進(jìn)行，優(yōu)選在20-30英寸汞柱、更優(yōu)選在28-30英寸汞柱的減壓條件下進(jìn)行。
除了含有木糖醇和酪蛋白糖多肽的口用潔齒劑如牙膏或牙用凝膠組合物以外，本發(fā)明的口用組合物還可以是其他任何適當(dāng)形式，諸如漱口劑、牙粉或口香糖。
按照本發(fā)明制備的典型漱口劑含有以該漱口劑組合物的重量計(jì)，重量百分比如下的成分<
<p>按照本發(fā)明制備的典型牙粉含有以該牙粉組合物的重量計(jì)，重量百分比如下的成分
典型的口香糖制劑含有以下成分，以該制劑的總重量計(jì)，其重量百分比如下
以下實(shí)施例用來幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明，而不以任何方式限制本發(fā)明的有效范圍。除非另有說明，否則說明書和權(quán)利要求書中的所有百分?jǐn)?shù)均為最終組合物的重量百分?jǐn)?shù)，且其中該最終組合物中各種成分的百分?jǐn)?shù)之和為100％。實(shí)施例為了確定當(dāng)牙膏組合物中存在木糖醇和κ酪蛋白糖多肽的混合物時(shí)對(duì)牙齒的再礦化作用，將含有這些成分的一組合物指定為牙膏1，它用以下方法制備在稍微較高的溫度下(例如35到60℃)，將增稠劑加入到預(yù)混合的水和保濕劑中，各成分的比例應(yīng)使該混合物具有膏狀或凝膠狀稠度。然后加入其它成分。用NaOH將該牙膏調(diào)節(jié)到pH6.7。然后將所得牙膏脫氣，加入調(diào)味劑，并將其裝入牙膏管中。牙膏1的成分列于下表I中。為了進(jìn)行對(duì)比，重復(fù)實(shí)施例1的過程，但牙膏中KCGMP的濃度小于10％重量，將其指定為牙膏2，或者在該牙膏組合物中不含木糖醇或KCGMP，這樣的組合物分別指定為牙膏3和牙膏4。牙膏2、3和4的成分也列于下表I中。
表I
利用Zhang等人在《臨床牙科雜志》第6卷，148-153頁(1995)中描述的“表面微硬度法”，來評(píng)估本發(fā)明的牙膏組合物(牙膏1)以及對(duì)照牙膏2、3和4的體內(nèi)再礦化效能。作為安慰劑，用不含氟化物的二氧化硅牙膏作為陰性(negative)對(duì)照(指定為牙膏5)，商業(yè)上可獲得的、已由美國牙醫(yī)協(xié)會(huì)的牙科治療委員會(huì)確認(rèn)可有效預(yù)防齲齒的、含有1100ppm NaF的含氟牙膏，在該研究中用作陽性(positive)對(duì)照(指定為牙膏6)。
經(jīng)表面微硬度評(píng)定牙釉質(zhì)再礦化作用的方法利用12名健康成人進(jìn)行研究，該研究在隨機(jī)、交叉、雙盲、口腔內(nèi)條件下進(jìn)行。牙釉質(zhì)的脫礦質(zhì)通過在體外在牛牙釉質(zhì)塊上覆蓋帶有外原性口腔細(xì)菌-變異鏈球菌1600 Ingbritt、且含有葡聚糖，然后與蔗糖接觸而實(shí)現(xiàn)。在口腔內(nèi)處理階段，給受試者固定上頜腭固位體，每個(gè)固位體上有四個(gè)脫礦質(zhì)牙釉質(zhì)塊。受試者用1.5g測試潔齒劑刷牙30秒，再揮動(dòng)(swished)60秒，用水沖洗，然后讓這些牙釉質(zhì)塊在口腔內(nèi)保留4小時(shí)。每個(gè)牙釉質(zhì)塊的礦物回收百分?jǐn)?shù)計(jì)算為牙釉質(zhì)微硬度因治療(再礦化)和蔗糖攻擊(脫礦質(zhì))產(chǎn)生的變化比值。各種測試牙膏之間的沖刷期為一周。在整個(gè)研究過程中，受試者需使用二氧化硅安慰劑牙膏作為日常衛(wèi)生保健用。
研究結(jié)果記錄于下表II中。
表II
如上表II中所示，安慰劑牙膏(牙膏5)、10％木糖醇牙膏(牙膏4)、商用含氟牙膏(牙膏6)、10％CGMP牙膏(牙膏3)、5％CGMP/10％木糖醇牙膏(牙膏2)、和本發(fā)明的10％CGMP/10％木糖醇牙膏(牙膏1)的再礦化(礦物回收％)分別為0.38％，13.33％，33.52％，37.01％，38.07％和45.78％。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(ANOVA)顯示(1)商用含氟牙膏、10％CGMP牙膏、5％CGMP/10％木糖醇牙膏和10％CGMP/10％木糖醇牙膏的再礦化效能顯著優(yōu)于安慰劑牙膏和10％木糖醇牙膏；(2)10％CGMP牙膏和5％CGMP/10％木糖醇牙膏與商用含氟牙膏的再礦化效果相同；(3)本發(fā)明的10％CGMP/10％木糖醇牙膏在統(tǒng)計(jì)學(xué)上比已在臨床確認(rèn)了的商用含氟牙膏(牙膏6)更顯著促進(jìn)了再礦化作用。
權(quán)利要求
1.一種用于牙齒再礦化的口用組合物，它在牙用載體中包含約1至約20％重量的木糖醇和約10％至約20％重量的酪蛋白糖多肽，該組合物中沒有顯著量的提供氟離子的化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的口用組合物，其中酪蛋白糖多肽是κ-酪蛋白糖肽及其脫唾液酸化衍生物。
3.如權(quán)利要求1所述的口用組合物，其中該組合物含有約5至約10％重量的木糖醇和10％至約20％重量的酪蛋白糖多肽。
4.如權(quán)利要求1所述的口用組合物，其中該組合物含有約7至約10％重量的木糖醇和約10％至約20％重量的酪蛋白多肽。
5.一種將牙齒結(jié)構(gòu)的脫礦質(zhì)部分再礦化的方法，它包含制備一種口用組合物，該組合物含有實(shí)質(zhì)上不含釋氟化合物的含水載體、約10至約20％重量的酪蛋白糖多肽和約1至約20％重量的木糖醇，將該口用組合物應(yīng)用于牙齒結(jié)構(gòu)的脫礦質(zhì)部分，由此這種應(yīng)用提供了實(shí)質(zhì)上比單獨(dú)使用木糖醇和酪蛋白糖多肽化合物時(shí)所提供的更好的再礦化效果。
6.如權(quán)利要求3所述的方法，其中酪蛋白糖多肽是κ-酪蛋白糖肽及其脫唾液酸化衍生物。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該組合物含有約5至約10％重量的木糖醇和10％至約20％重量的酪蛋白糖多肽。
8.如權(quán)利要求5所述的方法，其中該組合物含有約7至約10％重量的木糖醇和約10％至約20％重量的酪蛋白糖多肽。
全文摘要
用于牙齒再礦化的方法和組合物,其中該組合物含有酪蛋白糖多肽和木糖醇。
文檔編號(hào)A61K8/30GK1260709SQ9880620
公開日2000年7月19日 申請(qǐng)日期1998年5月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月19日
發(fā)明者Y·P·張, A·加法爾 申請(qǐng)人:科爾加特·帕爾莫利弗公司