專利名稱：低分子量肝素預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及低分子量肝素預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷，特別是脊柱、顱或顱-脊柱創(chuàng)傷的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及低分子量肝素在制備用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷，特別是脊柱、顱或顱-脊柱創(chuàng)傷的藥物方面的應(yīng)用。
標(biāo)準(zhǔn)肝素是平均分子量為12000～15000Dalton，分離自牛、羊和豬的腸粘膜的磺化多糖。在臨床上肝素用來預(yù)防和治療血栓栓塞性疾病，但有時會引起出血。
十余年來，肝素逐漸被低分子量肝素所替代，它不再呈現(xiàn)或者僅在很低程度上呈現(xiàn)出血的缺點(diǎn)，而且每天只須注射一次，不象標(biāo)準(zhǔn)肝素那樣一天注射2～3次。這種低分子量肝素具體是由肝素分級、控制解聚或化學(xué)合成制備的。其抗Xa活性/抗IIa活性之比大于2。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，低分子量肝素降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷，特別是脊柱、顱或顱-脊柱創(chuàng)傷的嚴(yán)重程度。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷(SNC創(chuàng)傷或神經(jīng)創(chuàng)傷)涉及腦創(chuàng)傷(大腦創(chuàng)傷)和脊髓創(chuàng)傷(髓創(chuàng)傷)。這些都是中樞神經(jīng)系統(tǒng)受沖擊的結(jié)果(汽車、摩托車車禍、滑雪、游泳事故等)，經(jīng)常但不是總是伴隨著骨折。這些創(chuàng)傷的后果是神經(jīng)系統(tǒng)的疾病，比如癲癇、意識衰退、運(yùn)動障礙、記憶缺失、攻擊性和心理感情缺乏。
按照本發(fā)明，優(yōu)選使用平均分子量為1000～10000Dalton，特別是1500～6000Dalton，更特別是4000～5000Dalton的低分子量肝素。
它們可以由肝素經(jīng)過不同的方法來制備借助于溶劑分級(FR2440376、US4692435)，在陰離子樹脂上分級(FR2453875)，凝膠過濾(Barrowcliffe，Thromb.Res.12，27-36(1977))，親和力色譜(US4401758)，
借助于化學(xué)試劑控制解聚亞硝酸(EP-14184、EP-37319、EP-76279、EP-623629、FR-2503714、US-4804652、WO-813276)、由肝素酯進(jìn)行β-消除反應(yīng)(EP-40144、US-5389618)、高碘酸鹽(EP-287477)、硼氫化鈉(EP-347588、EP-380943)、抗壞血酸(US-4533549)、過氧化氫(US-4629699、US-4791195)、由肝素季銨鹽得到的氫氧化季銨(US-4981955)、堿金屬氫氧化物(EP-380943、EP-347588)或者借助酶(EP64452、US-4396762、EP-244235、EP-244236、US-4826827、US-3766167)、借助于輻射(EP-269981)。
某些也可以通過化學(xué)合成制備(US-4801583、US-4818816、EP-165134、EP-84999、FR-2535306)。
在這些低分子量肝素當(dāng)中，更具體可以舉出由Rhone-Poulenc Rorer公司商品化的依諾肝素(DCI)、Sanofi公司商品化的那屈肝素(DCI)、Opocrin-Alfa公司商品化的帕肝素(DCI)、Knoll公司商品化的瑞維肝素(DCI)、Kabi Pharmacia公司商品化的達(dá)肝素(DCI)、Novo Nordisk公司商品化的亭扎肝素(DCI)、Organon公司商品化的Danaparine(DCI)、Wyeth Ayerst公司商品化的阿地肝素(DCI)、Sandoz公司商品化的舍托肝素(DCI)和正在研究中的產(chǎn)品，如Sanofi-Choay公司的CY-222[見Tromb.Haemostasis，58(1)，553(1987)]、Sanofi-Organon公司的SR90107/ORG31540[見Thrombosis and Haemostasis，74，1468-1473(1995)]。
低分子量肝素優(yōu)選由在其一端具有2-O-磺基-4-enopyrano-suronique酸的低聚糖構(gòu)成。
低分子量肝素特別優(yōu)選借助堿如碳酸鈉通過解聚肝素的酯得到。
低分子量肝素對中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的影響通過如下技術(shù)在誘發(fā)創(chuàng)傷的大鼠體內(nèi)得到印證用N2O/O2(70/30)混合物中的鹵代烷(1.5％)麻醉體重280-300g的Sprague-Dawley雄鼠(查爾斯河，法國)，將其放在趨觸性固定器上(其中13只為對照組，13只作為治療組)。切開頭蓋骨，借助帶齒鉆在靠近右頂部皮層處打一個洞(坐標(biāo)在耳間線之上6mm前3.5mm處)。將一根內(nèi)徑3mm的聚乙烯管放在用牙科膠固定在頭蓋骨洞上的硬模上，并連接在一個螺形閥(Danfoss Evsi 24V，15W)上。該硬模保持不受損壞。該閥門連接著高性能液相色譜泵(Walters 590)。該系統(tǒng)充滿滅菌水，當(dāng)泵的壓力達(dá)到3.8-4bar時，閥門短時間打開(20ms)引入中等程度(1.6-1.8bar)的流體沖擊。然后取消管子，縫合切口，在加熱到26-28℃的房間內(nèi)，將動物送回其籠子中。
按照下面的方式服用低分子量肝素的鹽水(NaCl 0.9％)溶液受傷后2小時0.5mg/kg/5mLIV丸，受傷后2小時15分鐘1mg/kg/5mL SC，受傷后6小時1mg/kg/5mL SC，受傷后24小時1mg/kg/5mL SC以及受傷后30小時1mg/kg/5mL SC。
對照組在同樣的條件下服用5mL/kg鹽水溶液(NaCl 0.9％)。
在創(chuàng)傷后一周殺死動物，從組織學(xué)的角度評估創(chuàng)傷的創(chuàng)面。用蘇木精/曙紅的混合物將冠狀截面染色，用形象分析儀測量創(chuàng)傷面積。
在此測試中，低分子量肝素減少了至少40％的大腦創(chuàng)傷創(chuàng)面。
依諾肝素(Lovenox)減少50％的大腦創(chuàng)傷創(chuàng)面。
采用呈組合物形式的低分子量肝素的鹽(優(yōu)選鈉鹽或鈣鹽)組成藥物，在該組合物中該鹽與可以呈惰性或生理活性的所有其它可藥用成分結(jié)合。本發(fā)明的藥物可以經(jīng)靜脈、皮下、口服、直腸、局部或肺(吸入)等途徑給藥。
經(jīng)靜脈或皮下給藥的滅菌組合物一般是水溶液。這些組合物還可以含有助劑，特別是潤濕劑、等滲劑、乳化劑、分散劑和穩(wěn)定劑?？梢杂迷S多方式進(jìn)行滅菌，比如滅菌過濾、在組合物中加入滅菌劑、輻照等。該藥物還可以制備成固體的滅菌組合物形式，在使用時可以溶解于滅菌水或各種其它注射用滅菌介質(zhì)中。
作為口服用的固體組合物，可以使用片劑、丸劑、粉劑(明膠膠囊、袋劑)或粒劑。在這些組合物中，活性組分在氬氣流下與一種或幾種惰性稀釋劑如淀粉、纖維素、蔗糖、乳糖或二氧化硅混合。這些組合物還可以含有除稀釋劑以外的其它物質(zhì)，比如一種或幾種潤滑劑，如硬脂酸鎂或滑石、口吸收的香味劑、著色劑、糖衣或凡士林。
作為口服的液體組合物，可以使用含有惰性稀釋劑如水、乙醇、甘油、植物油或石蠟油的可藥用溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑。這些組合物可以含有除稀釋劑以外的其它物質(zhì)，比如潤濕劑、甜味劑、增稠劑、芳香劑或穩(wěn)定劑。
用于直腸給藥的組合物是錠劑或直腸膠囊，它們除了活性物質(zhì)以外還含有賦形劑，如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇。
局部給藥組合物可以是比如乳脂、洗劑、洗眼劑、漱口劑、滴鼻劑或氣溶膠。
其劑量根據(jù)目的效果、治療時間或給藥途徑而定；一般通過皮下給藥每天每kg體重0.2-4mg，對于成年人，每天給藥14-280mg。
一般說來，醫(yī)生將根據(jù)年齡、體重和被治療主體的各種其它因素來確定適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 本發(fā)明還涉及預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷的方法，特別是人類的脊柱、顱或顱-脊柱創(chuàng)傷的預(yù)防和治療方法，這包括給藥有效量低分子量肝素。
權(quán)利要求
1.低分子量肝素在制備用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷藥物方面的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中包括在制備用于預(yù)防和治療脊柱創(chuàng)傷藥物方面的用途。
3.權(quán)利要求1的用途，其中包括在制備用于預(yù)防和治療顱創(chuàng)傷藥物方面的用途。
4.權(quán)利要求1的用途，其中包括在制備用于預(yù)防和治療顱-脊柱創(chuàng)傷藥物方面的用途。
5.按照權(quán)利要求1的用途，其中低分子量肝素的平均分子量為1000-10000dalton。
6.按照權(quán)利要求1的用途，其中低分子量肝素的平均分子量為1500-6000dalton。
7.按照權(quán)利要求1的用途，其中低分子量肝素的平均分子量為4000-5000dalton。
8.按照權(quán)利要求1-4中任一項的用途，其中低分子量肝素由在其端部之一具有2-O-磺基-4-enopyrano-suronique酸的低聚糖構(gòu)成。
9.按照權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其中通過使用堿使肝素酯解聚而得到低分子量肝素。
10.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是依諾肝素(DCI)。
11.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是那屈肝素(DCI)。
12.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是帕肝素(DCI)。
13.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是瑞維肝素(DCI)。
14.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是達(dá)肝素(DCI)。
15.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是亭扎肝素(DCI)。
16.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是Danaparine(DCI)。
17.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是阿地肝素(DCI)。
18.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是舍托肝素(DCI)。
19.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是CY-222。
20.按照權(quán)利要求1-7中任一項的用途，其中低分子量肝素是SR90107/ORG31540。
全文摘要
低分子量肝素在制備用于預(yù)防和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷,特別是脊柱創(chuàng)傷、顱創(chuàng)傷或顱－脊柱創(chuàng)傷藥物方面的用途。
文檔編號A61P25/00GK1257428SQ98805489
公開日2000年6月21日 申請日期1998年5月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月28日
發(fā)明者J－M·斯圖茲曼, A·烏贊, F·威爾 申請人:羅納-布朗克羅萊爾股份有限公司