專利名稱：固體藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種固體制劑，具體涉及一種能夠口含崩解或溶解的制劑，所述制劑甚至不需用水在口腔內(nèi)也具有快速崩解或溶解的特性。
背景技術(shù)：
開(kāi)發(fā)出一種能夠口含崩解或溶解的藥物制劑業(yè)已成為需求，如果必要，這種制劑能夠隨時(shí)隨地地施用給老年人或兒童，甚至在沒(méi)有水的條件下也易于給藥。公開(kāi)了此類制劑的現(xiàn)有參考資料可例如是下列文獻(xiàn)。
JP-A H9(1997)-48726公開(kāi)了口含快速溶解型制劑，該制劑含有藥物和對(duì)濕化以可塑方式濕潤(rùn)的材料，并且該制劑在模壓和干燥后可保持一定形狀。此類材料中可例舉的是糖類、糖醇類和水溶性聚合物。
JP-A H5(1993)-271054(EP-A 553777)公開(kāi)一種制備快速溶解型含化片劑的方法，所述片劑含有藥理活性組分和糖類化合物。
JP-A H9(1997)-71523公開(kāi)的片劑在口腔內(nèi)可快速崩解，該片劑含有藥物、結(jié)晶纖維素、低取代的羥丙基纖維素和潤(rùn)滑劑。
然而，這些現(xiàn)有參考文獻(xiàn)完全沒(méi)有公開(kāi)一種固體制劑，其中含有(1)藥物活性組分，(2)一種或多種選自山梨糖醇、麥芽糖醇、還原型淀粉糖、木糖醇、還原型巴糖(paratinose)和赤蘚糖醇的水溶性糖醇，和(3)羥丙基含量為7.0-9.9％(重量)的低取代羥丙基纖維素。
人們需要開(kāi)發(fā)出一種固體制劑，該制劑具有優(yōu)異的口含崩解性和溶解性以及適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度(硬度)，從而使該固體制劑在分步制備的過(guò)程中或運(yùn)輸階段絕不崩解或受損。
本發(fā)明公開(kāi)本發(fā)明涉及一種固體制劑，該制劑含有(1)藥物活性組分，(2)一種或多種選自山梨糖醇、麥芽糖醇、還原淀粉糖、木糖醇、還原型巴糖和赤蘚糖醇的水溶性糖醇(此后還稱作水溶性糖醇)，和(3)羥丙基含量為7.0-9.9％(重量)的低取代羥丙基纖維素。
本發(fā)明還涉及具有7.0-9.9％(重量)羥丙基含量的低取代羥丙基纖維素在制備可口含崩解或溶解的藥物制劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明也涉及改進(jìn)固體藥物制劑的口含崩解性或溶解性的方法，該方法的特征在于使用了具有7.0-9.9％(重量)羥丙基含量的低取代羥丙基纖維素。
適用于本發(fā)明的藥物活性組分為任何任選地形式，例如固體、粉末或顆粒、結(jié)晶、油或溶液形式。
作為藥物活性組分，值得提及的一種或多種組分例如可選自營(yíng)養(yǎng)和健康促進(jìn)劑、解熱-鎮(zhèn)痛-抗炎藥、抗精神病藥、抗焦慮藥、抗抑郁藥、安眠鎮(zhèn)靜藥、解痙劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、腦新陳代謝改善藥、抗癲癇劑、擬交感神經(jīng)藥、胃腸機(jī)能調(diào)節(jié)劑、抗酸劑、抗?jié)兯?、?zhèn)咳-祛痰劑、止吐劑、呼吸興奮劑、支氣管擴(kuò)張藥、抗變態(tài)反應(yīng)藥、牙科口腔含化劑(dental buccal agents)、抗組胺藥、強(qiáng)心劑、抗心律失常藥、利尿劑、降血壓藥、血管收縮藥、冠狀血管舒張藥、外周血管舒張藥、抗高脂血藥、利膽藥、抗菌素、化療藥物、糖尿病治療藥、骨質(zhì)疏松癥治療藥、骨骼肌弛緩藥、抗眩暈藥、激素、生物堿麻醉劑、磺胺類藥、治痛風(fēng)藥、抗凝血?jiǎng)?、抗惡性腫瘤藥、阿耳茨海默氏病治療藥等。
營(yíng)養(yǎng)藥和健康促進(jìn)劑的例子包括維生素，如維生素A、維生素D、維生素E(d-α-醋酸生育酚等)、維生素B1(雙苯酰硫胺、鹽酸呋喃硫胺等)、維生素B2(核黃素丁酸鹽)、維生素B6(鹽酸吡哆醇等)、維生素C(抗壞血酸、L-抗壞血酸鈉等)、維生素B12(醋酸羥鈷胺等)；礦物質(zhì)，如鈣、鎂和鐵；蛋白質(zhì)、氨基酸、低聚糖、原料藥等；解熱-鎮(zhèn)痛-抗炎藥的例子包括阿斯匹林、對(duì)乙酰氨基酚、乙水楊胺、布洛芬、鹽酸苯海拉明、dl-馬來(lái)那敏、磷酸二氫可待因、那可丁、鹽酸甲麻黃堿、鹽酸苯丙醇胺、咖啡因、無(wú)水咖啡因、釋炎達(dá)、氯化溶菌酶、托芬那酸、甲芬那酸、雙氯酚酸鈉、氟芬那酸、水揚(yáng)酰胺、氨基比林、酮洛芬、消炎痛、布可龍、噴他佐辛等；
抗精神病藥的例子包括氯丙嗪、利血平等；抗焦慮藥的例子包括阿普唑侖、利眠寧、安定等；抗抑郁藥的例子包括丙咪嗪、馬普替林、苯丙胺等；安眠鎮(zhèn)靜藥的例子包括舒樂(lè)安定、硝基安定、安定、哌拉平、苯巴比妥鈉等；解痙劑的例子包括氫溴酸東茛菪鹼、鹽酸苯海拉明、鹽酸罌粟堿等；中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)藥的例子包括胞磷膽堿、rotirenine等；腦新陳代謝改善藥的例子包括長(zhǎng)春西汀、鹽酸甲氯芬酯等；鎮(zhèn)癲癇劑的例子包括苯妥英、卡馬西平等；擬交感神經(jīng)藥的例子包括鹽酸異丙腎上腺素等；胃腸機(jī)能調(diào)節(jié)劑的例子包括健胃助消化藥，如淀粉酶、含糖胃蛋白酶、東茛菪屬提取物、纖維素酶AP3、脂肪酶AP、桂皮油等；腸道機(jī)能調(diào)節(jié)藥，如鹽酸乙基罌粟堿、耐乳酸桿菌、雙歧雙歧桿菌等；抗酸劑的例子包括碳酸鎂、碳酸氫鈉、硅酸鎂鋁、合成的水化碳酸氫氧化鎂鋁、碳酸鈣沉淀、氧化鎂等；潰瘍治療藥的例子包括蘭索拉唑、奧美拉唑、雷貝拉唑、泮托拉唑、法莫替丁、西咪替丁、鹽酸呋喃硝胺等；鎮(zhèn)咳-祛痰劑的例子包括鹽酸氯哌啶、氫溴酸美沙芬、茶堿、愈創(chuàng)木酚磺酸鉀、愈創(chuàng)木酚甘油醚、磷酸可待因等；止吐劑的例子包括鹽酸地芬尼多、胃復(fù)安等；呼吸興奮劑的例子包括酒石酸烯丙左嗎喃等；支氣管擴(kuò)張藥的例子包括茶堿、硫酸沙丁胺醇等；抗變態(tài)反應(yīng)藥的例子包括氨來(lái)占司、塞曲司特等；牙科含化劑例子包括土霉素、曲安奈德、鹽酸洗必太、利多卡因等；抗組胺藥的例子包括鹽酸苯海拉明、異丙嗪、鹽酸氮異丙嗪、dl-馬來(lái)那敏等；強(qiáng)心劑的例子包括咖啡因、地高辛等；
抗心律失常藥的例子包括鹽酸普魯卡因胺、鹽酸普萘洛爾、吲哚洛爾等；利尿劑的例子包括異山梨醇、速尿等；降血壓藥的例子包括鹽酸地拉普利、卡托普利、溴己雙銨、鹽酸肼苯噠嗪、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸馬尼地平、坎的沙坦西里克替(candesartan cilexetil)、甲基多巴、氯沙坦、纈沙坦、依普沙坦(eprosartan)、依貝沙坦(irbesartan)、塔斯沙坦(tasosartan)、替米沙坦、波米沙坦(pomisartan)、利匹沙坦(ripisartan)、弗拉沙坦(forasartan)等；血管收縮藥的例子包括苯福林鹽酸鹽等；冠狀血管舒張藥的例子包括鹽酸卡波孟、嗎多明、維拉帕米鹽酸鹽等；外周血管舒張藥的例子包括桂利嗪等；高脂血治療藥的例子包括西立他汀鈉(cerivastatin sodium)、辛伐他汀、帕伐他丁鈉等；利膽藥的例子包括去氫膽酸、曲匹布通等；抗菌素的例子包括頭孢類抗菌素例如頭孢氨芐、阿莫西林、鹽酸匹氨青霉素、頭孢替安二鹽酸鹽、鹽酸頭孢唑蘭、鹽酸頭孢甲肟、頭孢磺啶鈉等；合成抗菌素，例如氨芐青霉素、環(huán)青霉素、磺芐西林鈉、萘啶酮酸、氟哌酸等；單菌抗生素，如卡魯莫南鈉；類青核素(penem)抗生素，羧芐青霉素類(carbapenem)抗生素等；化療藥物的例子包括鹽酸磺胺甲二唑、噻唑砜等；糖尿病治療藥的例子包括甲苯磺丁脲、伏格列波糖、吡格列酮(鹽酸鹽)、曲格列酮，5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(BRL-49653)、阿卡波糖、米格列醇、乙米列酯等；骨質(zhì)疏松癥治療藥的例子包括異丙氧黃酮等；骨骼肌弛緩藥的例子包括美索巴莫；抗眩暈藥的例子包括鹽酸氯苯芐嗪、茶苯海明等激素的例子包括riothyroinine sodium、地塞米松磷酸鈉、潑尼松龍、異乙諾酮、leupororelin actate等；生物堿麻醉劑的例子包括阿片、鹽酸嗎啉、吐根、鹽酸羥氫可酮待、阿片生物堿鹽酸鹽、鹽酸可待因等；磺胺類藥的例子包括磺胺、磺胺甲二酮等；治痛風(fēng)藥的例子包括別嘌呤醇、秋水仙堿等；抗凝血?jiǎng)┑睦影p香豆素等抗惡性腫瘤藥的例子包括5-氟尿嘧啶、尿嘧啶、絲裂霉素等；阿耳茨海默氏病治療藥的例子包括艾地苯醌、長(zhǎng)春西丁等。
通過(guò)已知方法可以將藥物活性組分包衣，從而掩蔽其味道和氣味，或用于腸內(nèi)溶解或緩釋?？墒褂玫陌虏牧习ɡ?，腸溶涂層聚合物，如鄰苯二甲酸乙酸纖維素，甲基丙烯酸共聚物L(fēng)、甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D，甲基丙烯酸共聚物S，鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素，乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素，羧甲基乙基纖維素等；胃溶涂層聚合物，如聚乙烯醇縮醛氨基乙酸二乙酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物等；水溶性聚合物，例如羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素等；非水溶性聚合物，如乙基纖維素，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS，丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物等；蠟，等。
以每100重量份的固體制劑計(jì)，上述藥物活性組分的用量可例如是0.01-70重量份，優(yōu)選0.02-50重量份，更優(yōu)選0.05-30重量份。
在上述藥物活性組分中，優(yōu)選采用營(yíng)養(yǎng)和健康促進(jìn)劑、解熱-鎮(zhèn)痛-抗炎藥、安眠鎮(zhèn)靜藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)激動(dòng)藥、胃腸機(jī)能調(diào)節(jié)劑、潰瘍治療藥、鎮(zhèn)咳-祛痰劑、抗變態(tài)反應(yīng)藥、抗心律失常藥、利尿劑、降血壓藥、血管收縮藥、冠狀血管舒張藥、抗高脂血藥、糖尿病治療藥、骨質(zhì)疏松癥治療藥、骨骼肌弛緩藥和抗眩暈藥。
更適用于本發(fā)明的藥物活性組分優(yōu)選蘭索拉唑、伏格列波糖和坎的沙坦西里克替(candesartan cilexetil)。
在本發(fā)明中，水溶性糖醇是指每1克水溶性糖醇在20℃的溫度下和每5分鐘劇烈攪拌30秒的30分鐘內(nèi)達(dá)到溶解時(shí)只需要30ml以下的水量。
可采用山梨糖醇、麥芽糖醇、還原型淀粉糖、木糖醇、還原型巴糖和赤蘚糖醇作為水溶性糖醇?？梢岳脙煞N或多種所述水溶性糖醇按照預(yù)定比例混合的混合物。
優(yōu)選的水溶性糖醇是木糖醇或赤蘚糖醇，更優(yōu)選赤蘚糖醇。人們可以以葡萄糖作為起始原料利用酵母發(fā)酵來(lái)制造赤蘚糖醇，并且其粒度至多為50目。市場(chǎng)上可購(gòu)得此類赤蘚糖醇的產(chǎn)品，例如由NikkenChemical Co.Ltd.(日本)制造的產(chǎn)品等。
以每100重量份固體制劑計(jì)，所述水溶性糖醇的用量可例如是5-97重量份，優(yōu)選10-90重量份。若水溶性糖醇的用量過(guò)高地超過(guò)上述范圍，該制劑無(wú)法具有足夠的強(qiáng)度。相反地，水溶性糖醇的用量過(guò)少時(shí)，制劑無(wú)法在口腔內(nèi)充分崩解或溶解。這兩種情況均不適宜。
適用于本發(fā)明的低取代羥丙基纖維素中，羥丙氧基含量為7.0-9.9％(重量)。
羥丙氧基含量為7.0-9.9％(重量)的低取代羥丙基纖維素的例子包括LH-22，LH-32，及其混合物。市場(chǎng)上可購(gòu)得此類產(chǎn)品，例如由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(日本)制造的產(chǎn)品。
以每100重量份固體制劑計(jì)，羥丙氧基含量為7.0-9.9％(重量)的低取代羥丙基纖維素的用量為3-50重量份，優(yōu)選5-40重量份。若低取代羥丙基纖維素的用量過(guò)高地超過(guò)上述范圍，該制劑無(wú)法在口腔內(nèi)充分崩解或溶解。相反地，若低取代羥丙基纖維素的用量過(guò)少時(shí)，所述制劑不具有足夠的強(qiáng)度。這兩種情況均不適宜。
因此，利用羥丙基含量為7.0-9.9％(重量)的低取代羥丙基纖維素可以改善固體制劑在口腔內(nèi)的崩解性或溶解性。
本發(fā)明所述固體制劑特別適合用作可在口腔內(nèi)崩解或溶解的制劑，并且該制劑在有水或無(wú)水的情況下均適宜給藥。
本發(fā)明所述固體制劑的劑型包括片劑、顆粒劑、微粒劑等，其中優(yōu)選片劑。
在不妨礙制劑的頰內(nèi)崩解性或溶解性，或制劑強(qiáng)度的條件下，本發(fā)明所述固體制劑還可以含有多種制造常規(guī)劑型慣用的添加劑。所述添加劑的用量為其在普通劑型制備中的常規(guī)用量。
所述添加劑包括例如，粘合劑，酸類，起泡劑、人工甜味劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、穩(wěn)定劑、崩解劑等。
所述粘合劑的例子包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、結(jié)晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠粉末、明膠、水溶性多糖等。采用結(jié)晶纖維素作為粘合劑可以使制劑在保持其優(yōu)異的口含崩解性和溶解性的同時(shí)具有更好的制劑強(qiáng)度。所述結(jié)晶纖維素包括一種稱作微晶纖維素的結(jié)晶纖維素。結(jié)晶纖維素實(shí)例包括CEOLUSKG801、Avicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH301、Avicel PH302、Avicel RC-A591NF(微晶纖維素羧甲基纖維素(carmellose)鈉)等。其中，優(yōu)選采用CEOLUS KG801，它也稱作高壓縮性的結(jié)晶纖維素?？梢允褂靡环N或多種結(jié)晶纖維素以預(yù)定比例混合的混合物。市場(chǎng)上可購(gòu)得此類結(jié)晶纖維素的產(chǎn)品，例如Asahi Chemical Co.，Ltd.(日本)制造的產(chǎn)品。以每100重量份的固體制劑計(jì)，結(jié)晶纖維素的用量適宜是，例如，約3-50重量份，優(yōu)選約5-40重量份，更優(yōu)選約5-20重量份。
所述酸類化合物的例子包括檸檬酸、酒石酸、蘋果酸等。
所述起泡劑的例子包括碳酸氫鈉等。
所述人工甜味劑包括糖精鈉、甘草酸二鉀、天冬甜素、甜葉菊(stevia)、沙馬汀等。
所述矯味劑的例子包括檸檬、酸檸檬、柑橘、薄荷醇等。
所述潤(rùn)滑劑的例子包括硬脂酸鎂、脂肪酸蔗糖酯、聚乙二醇、滑石、硬脂酸等。用聚乙二醇作為潤(rùn)滑劑可以得到一種穩(wěn)定的固體制劑，其中可抑制藥物活性組分隨時(shí)間發(fā)生的分解。在這種情況中，以每100重量份固體制劑計(jì)，聚乙二醇的用量可例如是0.01-10重量份，優(yōu)選0.1-5重量份。
所述著色劑的例子包括多種食用著色劑(例如食用黃5號(hào)，食用紅2號(hào)，食用藍(lán)2號(hào)等)，食用湖蘭(food lakes)，紅色氧化鐵等。
所述穩(wěn)定劑的例子包括藥物活性組分為堿性時(shí)的堿性物質(zhì)，和在藥物活性組分為酸性情況下的酸性物質(zhì)。
所述崩解劑的例子包括稱為超級(jí)崩解劑的那些崩解劑，并且可例舉的是，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Crospovidone)[由ISP Inc.(USA)，BASF(德國(guó))制造]，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉[FMC-Asahi ChemicalCo.，Ltd.(日本)]，羧甲基纖維素鈣[Gotoku chemical(Yakuhin)，(日本)]；羥丙基纖維素；羧甲基淀粉鈉[Matsutani chemical Co.，ltd.(日本)]；玉米淀粉等，其中優(yōu)選交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。可以采用兩種或多種上述崩解劑以預(yù)定比例混合的混合物。
作為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，可以采用任何稱作1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物的交聯(lián)均聚物，并且通常使用分子量至少為1,000,000的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮。在市場(chǎng)上已成為產(chǎn)品的交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的具體例子包括交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(Cross-linked povidone)，Kollidon CL[由BASF(德國(guó))制造]，Polyplasdone XL，PolyplasdoneXL-10，INF-10[由ISP Inc.(USA)制造]，聚乙烯聚吡咯烷酮，PVPP和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。
以每100重量份固體制劑計(jì)，所述崩解劑的用量可例如是0.1-20重量份，優(yōu)選1-10重量份。
當(dāng)藥物活性組分對(duì)酸不穩(wěn)定時(shí)，如蘭索拉唑，奧美拉唑，雷貝拉唑，泮托拉唑等，適合在固體制劑中摻入堿性無(wú)機(jī)鹽以穩(wěn)定藥物活性組分。所述堿性無(wú)機(jī)鹽的例子包括鈉、鉀、鎂和/或鈣的堿性無(wú)機(jī)鹽?？梢圆捎脙煞N或多種上述堿性無(wú)機(jī)鹽以預(yù)定比例混合的混合物。
堿性無(wú)機(jī)鈉鹽的例子包括碳酸鈉、碳酸氫鈉等。
堿性無(wú)機(jī)鉀鹽的例子包括碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉鉀等。
堿性無(wú)機(jī)鎂鹽的例子包括重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、偏硅酸(metasilicate)鋁酸鎂、硅酸鋁酸鎂、硅酸鎂、鋁酸鎂、合成水滑石[Mg6Al2(OH)16.CO3.4H2O]和氫氧化鋁鎂[2.5MgO.Al2O3.xH2O]，優(yōu)選重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂等。
堿性無(wú)機(jī)鈣鹽的例子包括碳酸鈣沉淀，氫氧化鈣等。
所述堿性無(wú)機(jī)鹽中優(yōu)選堿性無(wú)機(jī)鎂鹽，更優(yōu)選重質(zhì)碳酸鎂、碳酸鎂、氧化鎂、氫氧化鎂。
應(yīng)根據(jù)堿性無(wú)機(jī)鹽的種類對(duì)堿性無(wú)機(jī)鹽的用量作適當(dāng)選擇，并且以藥物活性組分計(jì)，其用量可例如是約0.3-200％(重量)，優(yōu)選約1-100％(重量)，更優(yōu)選約10-50％(重量)，最優(yōu)選約20-40％(重量)。
可以按照制藥領(lǐng)域的常規(guī)方法制備本發(fā)明的固體制劑。所述方法包括例如，一種制備方法，其中包括將藥物活性組分、水溶性糖醇和羥丙氧基含量為7.0-9.9％(重量)的低取代羥丙基纖維素在根據(jù)需要加入水之后進(jìn)行混合，并且模壓，若需要可進(jìn)一步干燥。在此，可以在不用水的條件下制造本發(fā)明所述固體制劑。
可以利用任何常規(guī)的混合技術(shù)完成所述混合過(guò)程，例如摻混、捏和、制粒等。混合過(guò)程中可以采用，例如，豎式制粒機(jī)GV10[由PowrexCorp.(USA)制造]，萬(wàn)向捏合機(jī)[由Hata Iron Works Co.，Ltd.(日本)制造]和流化床制粒機(jī)LAB-1和FD-3S[由Powrex Corp.(USA)制造]。
當(dāng)固體制劑為片劑時(shí)，所述模壓過(guò)程可以通過(guò)例如壓強(qiáng)為0.5-3噸/cm2的壓片來(lái)完成，壓片時(shí)可以使用單沖壓片機(jī)〔KikusuiSeisakusho(日本)〕或旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)〔Kikusui Seisakusho(日本)〕。
可以利用任何所屬領(lǐng)域慣用的技術(shù)進(jìn)行干燥，例如真空干燥、流化床干燥等。
由此得到的本發(fā)明所述固體制劑在口腔內(nèi)具有快速崩解性或溶解性，并且也具有適當(dāng)?shù)闹苿?qiáng)度。
本發(fā)明固體制劑在口腔內(nèi)的溶解時(shí)間(健康成年男子或成年女子在口腔內(nèi)唾液的作用下固體制劑達(dá)到完全崩解所需的時(shí)間)通常為約5-約50秒，優(yōu)選約5-約40秒，更優(yōu)選約5-約30秒。
本發(fā)明所述固體制劑的強(qiáng)度(利用片劑硬度試驗(yàn)器測(cè)定)通常為約2-約20kg，優(yōu)選約4-約15kg。
可將本發(fā)明的固體制劑經(jīng)口服施用給哺乳動(dòng)物，如小鼠、大鼠、兔、貓、狗、牛、馬、猴、人等。
雖然所用劑量隨藥物活性組分、給藥對(duì)象、疾病等而不同，但所選劑量應(yīng)使藥物活性組分的劑量為有效量。
例如，當(dāng)用蘭索拉唑作為藥物活性組分時(shí)，本發(fā)明所述固體制劑適于治療和預(yù)防消化性潰瘍(例如胃潰瘍，十二指腸潰瘍，吻合處潰瘍，佐林格-埃利森綜合征等)、胃炎、反流食管炎等；根除H.pyroli；抑制因消化性潰瘍、急性應(yīng)激性潰瘍和出血性胃炎造成的胃腸出血；抑制因侵襲性應(yīng)激(stress)(例如由腦血管疾病、頭部損傷、多種器官衰竭、大面積燒傷引起的應(yīng)激，其需要實(shí)施大型手術(shù)，并且術(shù)后需要加強(qiáng)管理或護(hù)理)引起的胃腸出血；所述固體制劑也適于治療和預(yù)防非甾類抗炎劑引起的潰瘍；適于治療和預(yù)防胃酸過(guò)多和由術(shù)后應(yīng)激引起的潰瘍；麻醉前給藥等；并且對(duì)于成年人(體重60kg)來(lái)說(shuō)，蘭索拉唑的劑量是0.5-1500mg/天，優(yōu)選5-150mg/天。
當(dāng)采用伏格列波糖作為藥物活性組分時(shí)，本發(fā)明所述固體制劑適用于治療和預(yù)防多脂、肥胖癥、高脂血、糖尿病等，并且對(duì)于成人(體重60kg)來(lái)說(shuō)，伏格列波糖的劑量為0.01-30mg/天，優(yōu)選0.1-3mg/天。所述固體制劑可以每天給藥一次，或每天分別給藥二或三次。
此外，當(dāng)將candesartan cilexetil用作藥物活性組分時(shí)，本發(fā)明所述固體制劑適用于治療和預(yù)防高血壓、心臟病、大腦卒中、腎病等，并且其對(duì)于每個(gè)成人(體重60kg)的劑量是1-50mg/天，優(yōu)選2-30mg/天。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下列工作實(shí)施例和參比例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不以任何方式限定本發(fā)明。
在工作實(shí)施例和參比例中，通過(guò)下列試驗(yàn)方法測(cè)定制得片劑的物理性質(zhì)。(1)硬度試驗(yàn)用片劑硬度測(cè)試儀〔由Toyama Sangyo，Co.Ltd.(日本)制造〕進(jìn)行測(cè)定。該試驗(yàn)共進(jìn)行10次，并且得出其平均值。(2)口腔崩解時(shí)間測(cè)定在口腔內(nèi)僅在唾液的作用下達(dá)到完全崩解或溶解所需的時(shí)間。工作實(shí)施例1向流化床制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中裝填0.8g伏格列波糖、636.8g赤蘚糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕和160.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕，并且在蒸餾水噴霧的同時(shí)進(jìn)行制粒。將顆粒干燥，隨后加入2.4g硬脂酸鎂。用具有沖頭的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在1.5噸/cm2的壓片壓強(qiáng)下將混合物壓片，所述沖頭具有斜邊，直徑10毫米，得到片重為400mg的片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是6.1kg和27秒。工作實(shí)施例2向流化床制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中裝填32.0g坎的沙坦西里克替(Candesartan cilexetil)、862.8g赤蘚糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、240.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu ChemicalCo.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、1.6g聚乙二醇〔由Sanyo Kaei Kogyo Co.Led.(日本)制造〕和60.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，并且在蒸餾水噴霧的同時(shí)進(jìn)行制粒。將顆粒干燥，隨后加入3.6g硬脂酸鎂。用具有沖頭的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在1.0噸/cm2的壓片壓強(qiáng)下將混合物壓片，所述沖頭具有斜邊，直徑10毫米，得到片重為300mg的片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是6.1kg和21秒。工作實(shí)施例3向流化床制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，F(xiàn)D-3SN制造〕中裝填32.0gCandesartan cilexetil、922.8g赤蘚糖醇〔由Nikken ChemicalCo.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、240.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕和1.6g聚乙二醇〔由Sanyo Kasei Kogyo Co.Led.(日本)制造〕，并且在蒸餾水噴霧的同時(shí)進(jìn)行制粒。將顆粒干燥，隨后加入3.6g硬脂酸鎂。用具有沖頭的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在1.0噸/cm2的壓片壓強(qiáng)下將混合物壓片，所述沖頭具有斜邊，直徑10毫米，得到片重為300mg的片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是7.1kg和22秒。工作實(shí)施例4向流化床制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，F(xiàn)D-3SN制造〕中裝填32.0gCandesartan cilexetil、924.4g赤蘚糖醇〔由Nikken ChemicalCo.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕和240.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕，并且在蒸餾水噴霧的同時(shí)進(jìn)行制粒。將顆粒干燥，隨后加入3.6g硬脂酸鎂。用具有沖頭的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在1.0噸/cm2的壓片壓強(qiáng)下將混合物壓片，所述沖頭具有斜邊，直徑10毫米，得到片重為300mg的片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是8.5kg和22秒。工作實(shí)施例5(1)具有核心的粉末的制備向離心式流化包衣制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，MP-10制造〕裝填300g Nonpareil 105(粒徑100-200μm)。當(dāng)入口空氣溫度和填料溫度被分別控制在85℃和約28℃時(shí)，用預(yù)先由下列組成制備的填充液按照切向噴霧法、以20g/分鐘的噴霧速率對(duì)Nonpareil進(jìn)行噴霧。當(dāng)具體量的填充液噴霧完畢后，停止噴霧操作，隨后在制粒機(jī)中干燥7分鐘。所得顆粒經(jīng)#60圓形篩(250μm)和#100圓形篩(150μm)篩分，得到750g具有核心的粉末?！蔡畛湟骸程m索拉唑300g碳酸鎂 100g低取代羥丙基纖維素LH-32 50g羥丙基纖維素(SSL型) 100g水 1650g(2)具有核心的內(nèi)膜包衣粉末的制備向離心式流化包衣制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，MP-10制造〕裝填680g上述具有核心的粉末。當(dāng)入口空氣溫度和填料溫度分別被控制在70℃和約36℃時(shí)，將預(yù)先由下列組成制備的內(nèi)涂層液按照切向噴霧法、以10g/分鐘的噴霧速率進(jìn)行噴霧，得到650g具有核心的內(nèi)膜包衣的粉末。〔內(nèi)涂層液〕羥丙基甲基纖維素32g(2910型，粘度3厘沲)滑 8g水 760g(3)具有核心的腸溶包衣粉末的制備向離心式流化包衣制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，MP-10制造〕裝填450g上述具有核心的內(nèi)膜包衣粉末。當(dāng)入口空氣溫度和填料溫度分別被控制在65℃和約36℃時(shí)，將預(yù)先由下列組成制備的腸溶包衣液按照切向噴霧法、以17g/分鐘的噴霧速率進(jìn)行噴霧，將包衣的粉末在40℃的真空下干燥16小時(shí)，經(jīng)#42圓形篩(355μm)和#80圓形篩(177μm)篩分，得到950g具有核心的腸溶包衣的粉末?！材c溶包衣液〕Eudragit L30D-55 1078.3gEudragit NE30D 138.5g檸檬酸三乙酯 46.0g甘油單硬脂酸酯 23.1g滑石 16.0g聚山梨酸酯80 9.0mg黃色氧化鐵 0.5g水 2038.5g(4)粒化粉末的制備向流化床制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中裝填1321.2g赤蘚糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、360.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-EtsuChemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、18.0g無(wú)水檸檬酸和1.8g天冬甜素，并且在溶液噴霧的同時(shí)進(jìn)行制粒，所述溶液是由3.6g聚乙二醇(PEG-6000)溶解在896.4ml蒸餾水中制得。將顆粒干燥，得到?；勰?。向該?；勰┲屑尤?0.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和5.4g硬脂酸鎂，在一個(gè)袋中將其摻混，得到混合粉末。(5)可在頰內(nèi)崩解或溶解的片劑的制備將200.0g上述具有核心的腸溶包衣粉末與300.0g上述混合粉末用具有沖頭的壓片機(jī)在1.0噸/cm2的壓片壓強(qiáng)下壓片，所述沖頭具有斜邊，直徑11毫米，得到片重為500mg的片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是4.2kg和27秒。工作實(shí)施例6向流化床制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中裝填0.8g伏格列波糖、859.6g赤蘚糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、240.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕和60.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，并且在蒸餾水噴霧的同時(shí)進(jìn)行制粒。將顆粒干燥，隨后加入3.6g硬脂酸鎂。用具有沖頭的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在1.0噸/cm2的壓片壓強(qiáng)下將混合物壓片，所述沖頭具有斜邊，直徑10毫米，得到片重為300mg的片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是7.0kg和17秒。工作實(shí)施例7向流化床制粒機(jī)〔由Powrex Corp.(USA)，LAB-1制造〕中裝填0.8g伏格列波糖、871.6g赤蘚糖醇〔由Nikken Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、240.0g低取代羥丙基纖維素LH-32〔羥丙氧基含量8.8％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕、24.0g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和60.0g CEOLUS KG 801〔由Asahi ChemicalCo.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕，并且在蒸餾水噴霧的同時(shí)進(jìn)行制粒。將顆粒干燥，隨后加入3.6g硬脂酸鎂。用具有沖頭的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)在1.0噸/cm2的壓片壓強(qiáng)下將混合物壓片，所述沖頭具有斜邊，直徑10毫米，得到片重為300mg的片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是10.4kg和24秒。參比例1按照工作實(shí)施例1的相同方式但用低取代羥丙基纖維素LH-31〔羥丙氧基含量11.0％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕代替低取代羥丙基纖維素LH-32制備片劑。
由此得到的各片劑的硬度和口腔崩解時(shí)間分別是8.4kg和77秒。參比例2按照工作實(shí)施例1的相同方式但用低取代羥丙基纖維素LH-30〔羥丙氧基含量14.6％(重量)，由Shin-Etsu Chemical Co.Ltd.(日本)生產(chǎn)〕代替低取代羥丙基纖維素LH-32制備片劑。
由此得到的各片劑的硬度和其口腔崩解時(shí)間分別是6.8kg和51秒。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明所述固體制劑具有優(yōu)異的崩解性和溶解性，并且適合作為能夠在口腔內(nèi)崩解或溶解的制劑用于治療或預(yù)防多種疾病，老年人和兒童可以隨時(shí)隨地地在沒(méi)有水的條件下用該制劑給藥。
此外，所述固體制劑具有適當(dāng)?shù)闹苿?qiáng)度，以及優(yōu)異的長(zhǎng)期儲(chǔ)存穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種固體制劑，其中含有(i)藥物活性組分，(ii)一種或多種選自山梨糖醇、麥芽糖醇、還原型淀粉糖、木糖醇、還原型巴糖和赤蘚糖醇的水溶性糖醇，和(iii)羥丙氧基含量為7.0-9.9％重量的低取代羥丙基纖維素。
2.權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中所述水溶性糖醇為赤蘚糖醇。
3.權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中以每100重量份的該固體制劑計(jì)，水溶性糖醇的用量為5-97重量份。
4.權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中所述羥丙氧基含量為7.0-9.9％重量的低取代羥丙基纖維素的用量為3-50重量份，以每100重量份固體制劑計(jì)。
5.權(quán)利要求1所述的固體制劑，該制劑能夠在口腔內(nèi)崩解或溶解。
6.權(quán)利要求1所述的固體藥物制劑，該制劑為片劑。
7.權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中所述藥物活性組分為蘭索拉唑。
8.權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中所述藥物活性組分為伏格列波糖。
9.權(quán)利要求1所述的固體制劑，其中所述藥物活性組分為坎的沙坦西里克替。
10.羥丙氧基含量為7.0-9.9％重量的低取代羥丙基纖維素在制備可在口腔內(nèi)崩解或溶解的藥物制劑中的應(yīng)用。
11.改進(jìn)固體藥物制劑在口腔內(nèi)的崩解性或溶解性的方法，其特征在于采用羥丙氧基含量為7.0-9.9％重量的低取代羥丙基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種固體制劑,其中含有(i)藥物活性組分,(ii )一種或多種選自山梨糖醇、麥芽糖醇、還原型淀粉糖、木糖醇、還原型巴糖和赤蘚糖醇的水溶性糖醇,和(iii)羥丙氧基含量為7.0—9. 9%(重量)的低取代羥丙基纖維素。該制劑具有優(yōu)異的口腔崩解性和溶解性以及適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1257422SQ9880542
公開(kāi)日2000年6月21日 申請(qǐng)日期1998年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1997年5月27日
發(fā)明者清水壽弘, 菅谷真佐江 申請(qǐng)人:武田藥品工業(yè)株式會(huì)社