專(zhuān)利名稱(chēng)：在眼球前房中藥物的控制釋放的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及組合物，它含有粘彈性聚合物和縮瞳藥或散瞳藥，該組合物能夠在眼科手術(shù)過(guò)程中保持眼球前房的結(jié)構(gòu)完整，由此保護(hù)形成和連接前房部分的組織免受潛在的損傷，并同時(shí)提供縮瞳藥或散瞳藥的持續(xù)釋放。本發(fā)明也提供了組合物，其中縮瞳藥或散瞳藥持續(xù)釋放是通過(guò)微膠囊或共聚物的微球來(lái)調(diào)節(jié)的。本發(fā)明還涉及組合物，它含有粘彈性聚合物-麻醉劑絡(luò)合物，該絡(luò)合物能夠維持眼球前房的完整并同時(shí)提供非滲透性麻醉劑的持續(xù)釋放。
維持眼睛前房部分的完整可以使眼科手術(shù)中在小區(qū)域進(jìn)行的精密操作更容易。
可控制的一個(gè)部分是眼睛的前房。如

圖1所示，前房位于角膜和虹膜之間。緊靠虹膜之后的是晶狀體，置于前房和較大的玻璃體之間的晶狀體充滿玻璃體液。維持眼睛結(jié)構(gòu)完整能夠使手術(shù)過(guò)程中損傷內(nèi)皮和/或虹膜的危險(xiǎn)最小。把粘彈性物質(zhì)如玻璃酸鈉、硫酸軟骨素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素引入前房能夠防止房室在手術(shù)過(guò)程中萎陷。
可控制的另一個(gè)部分是瞳孔的大小。在白內(nèi)障手術(shù)中，最理想的是瞳孔的膨脹，這樣可以使穿過(guò)晶狀體簡(jiǎn)單化并且使得眼球后房植入體的插入更容易。為了該目的，現(xiàn)在已經(jīng)使用了各種散瞳藥如阿托品(一種膽堿能阻斷劑)、苯福林(一種腎上腺素刺激素)和前列腺素抑制劑，并且到目前為止主要是通過(guò)外用給藥。
相反地，在屈光性植入體和第二種無(wú)晶狀體的植入體中，為了減少虹膜的損傷，避免前面的粘連，防止虹膜的翻轉(zhuǎn)并且促進(jìn)植入體更適當(dāng)定位，較小(縮瞳)的瞳孔是理想的。目前可外用的毛果云香堿和氯化氨甲酰膽堿(膽堿能刺激劑)和毒扁豆堿、溴化癸二胺苯脂、碘化二乙氧膦酰硫膽堿和異氟磷(膽堿酯酶抑制劑)已用于該目的。
但是，在手術(shù)過(guò)程中，在睜開(kāi)的眼睛中，局部藥劑的功效下降了。稀釋和流掉妨礙了有效藥劑的持續(xù)性高劑量。甚至直接引入縮瞳藥如氯化乙酰膽堿或氯化氨甲酰膽堿也不能提供長(zhǎng)期作用并且經(jīng)常需要向睜開(kāi)的眼睛中反復(fù)給藥。
以前為了達(dá)到長(zhǎng)期保持有效藥物含量已經(jīng)使用了藥物的持續(xù)釋放技術(shù)，使用全身或經(jīng)皮給藥，或者在眼外放置生物侵蝕釋放裝置。目前已經(jīng)使用了這類(lèi)裝置用來(lái)控制青光眼患者的眼內(nèi)壓。但是，在本發(fā)明之前，沒(méi)有設(shè)計(jì)出把散瞳藥或縮瞳藥持續(xù)釋放同時(shí)保持眼球前房結(jié)構(gòu)完整的方法。
局部麻醉是眼科手術(shù)的主要手段?，F(xiàn)已使用外用劑來(lái)麻醉角膜和結(jié)膜，并且已經(jīng)使用滲入性麻醉來(lái)創(chuàng)建眼科手術(shù)中必需的感覺(jué)麻醉和自動(dòng)運(yùn)動(dòng)不能。當(dāng)注射到肌肉區(qū)，這些藥劑麻醉了外眼肌肉的睫狀神經(jīng)節(jié)、傳入神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)分布。但是，由肌肉和血管損傷引起的眼球后的出血是這種麻醉形式的潛伏綜合癥，它會(huì)妨礙手術(shù)步驟的進(jìn)行。更嚴(yán)重的是，可能發(fā)生穿破眼球、損傷視神經(jīng)和甚至使整個(gè)視覺(jué)喪失。而且，對(duì)麻醉劑的全身吸收會(huì)引起癲癇發(fā)作、呼吸問(wèn)題甚至死亡。
為了避免這些潛伏的綜合癥，已經(jīng)使用皮下(subtenous)注射、結(jié)膜下注射和直接向一種或多種眼外肌肉滲透來(lái)進(jìn)行滲透麻醉。在有許多不方便的同時(shí)，這種途徑已經(jīng)降低了潛伏的與麻醉有關(guān)的綜合癥，但是也帶來(lái)了其自身的危險(xiǎn)，如球結(jié)膜水腫、結(jié)膜下或眼帶下出血以及不完全的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)麻醉，尤其是在睫狀體和虹膜的手術(shù)過(guò)程中。
隨著作為主要途徑的囊外白內(nèi)障手術(shù)的危險(xiǎn)，現(xiàn)已出現(xiàn)了不同類(lèi)的麻醉需求。當(dāng)為了使眼球固定而在手術(shù)步驟中使用儀器時(shí)，對(duì)運(yùn)動(dòng)麻醉的需求已經(jīng)降低。對(duì)具有疼痛的束帶縫術(shù)的需求幾乎已經(jīng)消除。仍然保留的是對(duì)預(yù)防疼痛特別是由虹膜操作所引起的疼痛的需求。在本文中已經(jīng)使用了直接放入眼球前房的房?jī)?nèi)麻醉。
房?jī)?nèi)麻醉的使用是有效的，但是需要經(jīng)常性的麻醉滴注，尤其是在其他步驟中包括的手術(shù)時(shí)間并且為了安全不能加入另外的物質(zhì)。而且，常規(guī)麻醉溶液一般穿過(guò)手術(shù)部位、通過(guò)正常的流出道并且穿過(guò)虹膜和睫狀體表面而從眼睛中迅速排出。
理想的是一種持續(xù)釋放系統(tǒng)，它既保持了麻醉的存在又同時(shí)減少房?jī)?nèi)放置和迅速通過(guò)上述通道喪失的手術(shù)作用。更理想的是這樣的藥物釋放系統(tǒng)，即該藥物釋放系統(tǒng)是在麻醉劑釋放的過(guò)程中、在整個(gè)時(shí)間內(nèi)麻醉劑更均勻地釋放并控制與麻醉劑離子和眼淚中存在離子之間所形成的平衡有關(guān)的滲透壓的過(guò)程中完成的。
本發(fā)明涉及組合物，該組合物可以用來(lái)保持眼球前房結(jié)構(gòu)完整并提供縮瞳藥或散瞳藥和/或麻醉化合物的持續(xù)釋放。在本發(fā)明的各種實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物含有粘彈性聚合物，其中通過(guò)離子作用來(lái)調(diào)節(jié)縮瞳藥、散瞳藥和/或麻醉劑的持續(xù)釋放。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)微膠囊或共聚物的微粒來(lái)調(diào)節(jié)縮瞳藥、散瞳藥和/或麻醉劑的持續(xù)釋放。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物既可以用來(lái)提供縮瞳藥、散瞳藥和/或麻醉劑的快速釋放又可以較慢地持續(xù)釋放。
圖1.Clemente，1978，在“Anatomy”，Lea和Fibiger，Philadelphia，圖501。
圖2.在有或沒(méi)有粘彈性聚合物-藥物絡(luò)合物存在下，由含水體液的正常循環(huán)率所引起的眼球前房中縮瞳藥或散瞳藥的稀釋作用。曲線A表示在生理鹽水中未結(jié)合藥物＝0.0500摩爾/升；曲線B表示在生理鹽水中未結(jié)合藥物＝0.025摩爾/升加粘彈性聚合物-藥物絡(luò)合物＝0.0500當(dāng)量/升；以及曲線C表示在生理鹽水中粘彈性聚合物-藥物絡(luò)合物＝0.100當(dāng)量/升。
圖3.在有或沒(méi)有麻醉劑-粘彈性聚合物絡(luò)合物存在下，由含水體液的正常循環(huán)率所引起的眼球前房中麻醉劑利多卡因的稀釋作用曲線A表示在生理鹽水中未結(jié)合的麻醉劑＝0.0085摩爾/升；曲線B表示在生理鹽水中未結(jié)合的麻醉劑＝0.049摩爾/升加麻醉劑-粘彈性聚合物絡(luò)合物＝0.150當(dāng)量/升；以及曲線C表示在生理鹽水中麻醉劑-粘彈性聚合物絡(luò)合物＝0.348當(dāng)量/升。
為了清楚地說(shuō)明，不是用來(lái)限定，把本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明分成下列部分(1)粘彈性聚合物；(2)縮瞳藥；(3)散瞳藥(4)麻醉劑；(5)本發(fā)明的組合物；以及(6)使用本發(fā)明組合物的方法。
本發(fā)明提供了組合物，它含有粘彈性聚合物類(lèi)，它們包括但不限定為下列粘彈性聚合物的陰離子鹽類(lèi)和游離酸形式玻璃酸(玻璃酸鹽)、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、羧甲基纖維素、硫酸乙酰肝素、肝素、硫酸角質(zhì)素、羧甲基羥丙基纖維素、羧甲基羥乙基纖維素、硫酸纖維素、磷酸纖維素、羧甲基瓜爾膠、羧甲基羥丙基瓜爾膠、羧甲基羥乙基瓜爾膠、黃原膠、蓋蘭膠(gella gum)、威蘭(welan)膠、哈姆散(rhamsan)膠、瓊脂糖、藻酸鹽、刺突膠(furcellaran)、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃耆樹(shù)膠、角叉菜膠、淀粉磷酸鹽類(lèi)、淀粉琥珀酸鹽類(lèi)、葡萄糖胺聚糖類(lèi)、多糖類(lèi)、多肽類(lèi)、陰離子型多糖類(lèi)、陰離子蛋白質(zhì)類(lèi)和陰離子多肽類(lèi)、陰離子聚丙酰胺、陰離子聚-N-乙烯吡咯烷酮、陰離子聚二甲基丙烯酰胺、以及丙烯酰胺、N-乙烯吡咯烷酮、二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、乙烯磺酸鈉、2-丙烯酰-2-甲基-丙磺酸、乙烯磷酸和2-甲基丙酰基氧基乙磺酸的聚合物和共聚物。非離子化游離基形式的上述化合物類(lèi)可以起到酸性聚合物類(lèi)的作用；離子化形式的化合物類(lèi)可以起到聚合性陽(yáng)離子的作用。
本發(fā)明粘彈性聚合物類(lèi)的分子量范圍在50,000到8,000,000道爾頓，取決于聚合物的選擇，所選擇的聚合物是已經(jīng)證實(shí)可眼用的商業(yè)上可獲得的聚合物。例如，對(duì)玻璃酸鹽常用的是1,000,000到5,000,000道爾頓的平均分子量，而對(duì)于羥丙基甲基纖維素常用的是平均分子量大于80,000道爾頓。例如，在眼科手術(shù)中玻璃酸鈉的常用分子量是5,000,000道爾頓。粘彈性聚合物的濃度可以在1mg/ml到60mg/ml，優(yōu)選5mg/ml到30mg/ml之間變化。粘彈性聚合物的粘度可以在1000厘沲到60,000厘沲之間變化，對(duì)羥丙基甲基纖維素優(yōu)選在2,500厘沲到5,500厘沲之間而對(duì)于玻璃酸鈉優(yōu)選在20,000到40,000厘沲之間。這種粘性不僅能夠?qū)⒕酆衔锿ㄟ^(guò)注射或擠壓導(dǎo)入眼中，而且足夠粘在眼房中，并不容易脫落，保持結(jié)構(gòu)完整，容易洗脫。本發(fā)明的粘彈性聚合物類(lèi)還是水溶性的并能夠隨時(shí)間洗掉。
本發(fā)明提供了組合物，它含有縮瞳藥，這些縮瞳藥包括但不限定為毛果云香堿、異毛果云香堿、鹽酸毛果云香堿、硝酸毛果云香堿、鹽酸異毛果云香堿、硝酸異毛果云香堿、氯化氨甲酰膽堿、毒扁豆堿、硫酸毒扁豆堿、亞硫酸毒扁豆堿、溴化癸二胺苯脂、碘化二乙胺膦酰硫膽堿和氯化乙酰膽堿。優(yōu)選的藥劑是毛果云香堿和異毛果云香堿族化合物的成員。
本發(fā)明的縮瞳藥可以中性或者帶電、陽(yáng)離子形式使用，這取決于組合物所提供的持續(xù)釋放藥物的性質(zhì)。在上面名單中，認(rèn)為是堿性的藥物包括毛果云香堿、異毛果云香堿和毒扁豆堿；認(rèn)為是疏水性的藥物包括毛果云香堿、異毛果云香堿和毒扁豆堿；以及認(rèn)為陽(yáng)離子型的藥物包括溴化癸二胺苯脂、碘化二乙胺膦酰硫膽堿、鹽酸毛果云香堿、硝酸毛果云香堿、鹽酸異毛果云香堿、硝酸異毛果云香堿、氯化氨甲酰膽堿、硫酸毒扁豆堿、氯化乙酰膽堿和亞硫酸毒扁豆堿。
本發(fā)明提供的組合物含有散瞳藥，所述的散瞳藥包括但不限定為阿托品、硫酸阿托品、鹽酸阿托品、甲基溴化阿托品、甲基硝酸阿托品、粘酸阿托品、N-氧阿托品、苯福林、鹽酸苯福林、羥苯丙胺、氫溴酸羥苯丙胺、鹽酸羥苯丙胺、碘化羥苯丙胺、環(huán)戊醇胺酯、鹽酸環(huán)戊醇胺酯、后馬托品、氫溴酸后馬托品、鹽酸后馬托品、甲基溴化后馬托品、東莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸東莨菪堿、甲基溴化東莨菪堿、甲硝東莨菪堿、N-氧東莨菪堿、托品酰胺、氫溴酸托品酰胺和鹽酸托品酰胺。優(yōu)選藥物為阿托品族和苯福林族的化合物類(lèi)。
本發(fā)明的散瞳劑可以中性或者帶電、陽(yáng)離子形式使用，這取決于組合物所提供的持續(xù)釋放藥物的性質(zhì)。在上述所列單子中，被認(rèn)為是堿性的藥劑包括阿托品、苯福林、羥苯丙胺、環(huán)戊醇胺酯、后馬托品、東莨菪堿和托品酰胺；被認(rèn)為是疏水性的藥劑包括阿托品、苯福林、羥苯丙胺、環(huán)戊醇胺酯、后馬托品、東莨菪堿和托品酰胺；以及被認(rèn)為是陽(yáng)離子型的藥劑包括硫酸阿托品、鹽酸阿托品、甲基溴化阿托品、甲硝阿托品、粘酸阿托品、N-氧阿托品、鹽酸苯福林、碘化羥苯丙胺、氫溴酸羥苯丙胺、鹽酸環(huán)戊醇胺酯、氫溴酸后馬托品、鹽酸后馬托品、甲溴后馬托品、氫溴酸東莨菪堿、鹽酸東莨菪堿、甲溴東莨菪堿、甲硝東莨菪堿、N-氧東莨菪堿、托品酰胺和氫溴酸托品酰胺。
本發(fā)明提供的組合物含有麻醉劑，這些麻醉劑是陽(yáng)離子型電荷(陽(yáng)離子銨鹽)或潛在的陽(yáng)離子型電荷(不帶電荷的氨基)，這類(lèi)藥劑有利多卡因、丙對(duì)卡因、丁卡因、非那卡因、納衣卡因、可卡因、丁氧卡因、丁哌卡因、布大卡因、丁苯胺卡因、丁氧卡因、卡鐵卡因、環(huán)甲卡因、地布卡因、二甲卡因、衣鐵卡因、?？ㄒ?formcaine)、己卡因、羥基丁卡因、高卡因、卡波卡因、甲丙卡因、間丁氧卡因、麥替卡因、奧他卡因、凹索卡因、羥乙卡因、對(duì)乙氧卡因、吡哌卡因、哌啶卡因、匹多卡因(pfilocaine)、普魯卡因、普魯派奴卡因、丙胺卡因、丙氧卡因、右旋可卡因(pseudocaine)、吡咯卡因、羅哌卡因、甲苯卡因、三卡因和三甲卡因。優(yōu)選利多卡因，丙美卡因和丁卡因。
本發(fā)明的麻醉劑可以中性、不帶電荷的形式或者帶電的陽(yáng)離子形式使用，這取決于組合物所提供的持續(xù)釋放藥物的性質(zhì)。在上述單子中，所有的中性化合物包括伯氨基、仲氨基和/或叔氨基，而帶電的陽(yáng)離子型基團(tuán)包括通過(guò)用相應(yīng)的酸把伯、仲或叔氨基質(zhì)子化的所述氨基的鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、丁酸鹽、乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。中性氨基麻醉劑包括利多卡因、丙對(duì)卡因、丁卡因、非那卡因、納衣卡因、可卡因、丁氧卡因、丁哌卡因、布大卡因、丁苯胺卡因、丁氧卡因、卡鐵卡因、環(huán)甲卡因、地布卡因、二甲卡因、衣鐵卡因、福卡因、己卡因、羥基丁卡因、高卡因、卡波卡因、甲丙卡因、間丁氧卡因、麥替卡因、奧他卡因、凹索卡因、羥乙卡因、對(duì)乙氧卡因、吡哌卡因、哌啶卡因、匹多卡因、普魯卡因、普魯派奴卡因、丙胺卡因、丙氧卡因、右旋可卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、甲苯卡因、三卡因和三甲卡因。通過(guò)把上述藥劑與酸類(lèi)如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、丁酸、乙酸。檸檬酸和酒石酸質(zhì)子化制得帶電的陽(yáng)離子型麻醉劑。
本發(fā)明提供了組合物，該組合物能夠提供如上所述的縮瞳藥、散瞳藥和/或麻醉劑的持續(xù)釋放，其中藥劑的釋放是通過(guò)下列方式調(diào)節(jié)的(1)離子(包括酸-堿)反應(yīng)；(2)微膠囊；或者(3)共聚物的微粒。該組合物也提供了維持眼球前房結(jié)構(gòu)完整的方法。
在第一個(gè)非限定型的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其中它是通過(guò)藥劑和粘彈性聚合物之間的離子反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)縮瞳藥或散瞳藥的持續(xù)釋放。在具體的實(shí)施例中，組合物可以含有陰離子型粘彈性聚合物和陽(yáng)離子型縮瞳藥或散瞳藥，在這種情況下，當(dāng)把該組合物放入眼睛時(shí)，組合物中的陽(yáng)離子型藥劑可以通過(guò)與內(nèi)源鈉離子或鉀離子或其它天然存在的陽(yáng)離子置換來(lái)釋放。在一個(gè)特殊的非限定型的實(shí)施方案中，該陰離子型粘彈性聚合物可以是玻璃酸鈉，而陽(yáng)離子型藥劑可以是散瞳藥硫酸阿托品，在制備該組合物時(shí)，在透析后存在少量的玻璃酸鈉時(shí)，使用過(guò)量的硫酸阿托品來(lái)除去硫酸鈉(和硫酸氫鈉)。該方法可以重復(fù)幾次來(lái)制備高純度的玻璃酸阿托品。在另外一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施方案中，陰離子型的粘彈性聚合物可以是硫酸軟骨素，而陽(yáng)離子藥劑可以是縮瞳藥毛果云香堿，它們可以通過(guò)硫酸軟骨素鈉與鹽酸毛果云香堿反應(yīng)結(jié)合。在又一特殊的非限定型實(shí)施方案中，在玻璃酸鈉和鹽酸苯福林之間的離子交換反應(yīng)是有效的，產(chǎn)物為玻璃酸苯福林。
在第二類(lèi)非限定型的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其中通過(guò)藥劑和粘彈性聚合物之間的離子酸-堿反應(yīng)實(shí)現(xiàn)縮瞳藥或散瞳藥的持續(xù)釋放。在特殊的實(shí)施例中，組合物可以含有酸性粘彈性聚合物和堿性縮瞳藥或散瞳藥，在這種情況下，當(dāng)把該組合物放置在眼睛的大約中性pH環(huán)境時(shí)，它將通過(guò)藥物與存在陽(yáng)離子的離子置換來(lái)提供改縮瞳藥或散瞳藥相對(duì)緩慢的釋放。在一個(gè)特殊的非限定型的實(shí)施方案中，該酸性粘彈性聚合物酸可以是玻璃酸，而堿性藥劑可以是散瞳藥阿托品。當(dāng)這兩種化合物在組合物中組合時(shí)，可以形成聚合的玻璃酸阿托品鹽。在另外一個(gè)特殊的非限定型的實(shí)施方案中，玻璃酸可以與堿性縮瞳藥毛果云香堿在5到50℃溫度的水中反應(yīng)(其中的毛果云香堿被多元酸質(zhì)子化并且變成為粘彈性聚合物的鹽)，接著透析或超濾以除去未反應(yīng)的毛果云香堿。然后所得到的玻璃酸毛果云香堿可以選擇性地滅菌并為使用調(diào)節(jié)到適當(dāng)?shù)膒H和滲克分子濃度(例如，但不限定為，pH的范圍在6.8和7.8之間，優(yōu)選7.2和7.4之間，而滲克分子濃度為285±55mOsm/kg，并優(yōu)選在290和320mOsm/kg之間)，或者可以通過(guò)真空干燥或通過(guò)冷凍干燥回收。在本發(fā)明的又一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施方案中，玻璃酸可以與散瞳藥苯福林在水溶液中反應(yīng)，使用過(guò)量的苯福林，接著透析，得到玻璃酸苯福林。
在一個(gè)涉及從眼球前房持續(xù)釋放縮瞳藥或散瞳藥的實(shí)施例中，圖2描述了三種典型的條件，使用的是310微升體積的含水體液并且含水體液循環(huán)率為每分鐘1.5微升(Schoenwald，1993，“眼科藥物運(yùn)送的藥物動(dòng)力學(xué)”(第10章)，載于眼科藥物運(yùn)送的生物制藥學(xué)，CRC出版公司，Boca Raton，F(xiàn)1.)。給出的未結(jié)合藥物的單位是每升的摩爾數(shù)，給出的粘彈性聚合物的單位是每升的當(dāng)量單位，這將描述任何粘彈性聚合物和任何縮瞳藥或散瞳藥。
在圖2中，曲線A表示未結(jié)合的藥物，其中在由于含水體液所引起的眼睛的稀釋后6小時(shí)，0.0500摩爾/升的濃度減少到0.0084摩爾/升。圖2的曲線B表示一種未結(jié)合藥物(沒(méi)有粘彈性聚合物存在)和離子-絡(luò)合的(鍵)藥物-粘彈性聚合物的組合。在該曲線中，該粘彈性聚合物-藥物絡(luò)合物具有一個(gè)預(yù)定的共同結(jié)合系數(shù)5×10-2(Hayakawa等，1983，微分子161642)。該值是羧甲基纖維素(作為陰離子型粘彈性聚合物)與親水性的十二烷基三甲基銨離子測(cè)定的。從曲線B中可以看出，未結(jié)合藥物的初始濃度為每升0.0500摩爾，在含水體液6小時(shí)后，每升0.0340摩爾的藥物保留在前房室中。6小時(shí)后，該最終濃度比所觀察到的未結(jié)合藥物的最終濃度大4倍多。
圖2中的曲線C表示離子絡(luò)合的(結(jié)合)藥物-粘彈性聚合物，其中在眼睛中6小時(shí)后，由于含水體液的循環(huán)的原因，每升0.100當(dāng)量的初始濃度(產(chǎn)生相當(dāng)于每升0.500摩爾初始濃度的未結(jié)合藥物)減少到每升0.0354摩爾。該最終濃度比未結(jié)合藥物的最終濃度大4倍多，并且稍微大于曲線B中的最終濃度。在該曲線中，該粘彈性聚合物具有一個(gè)預(yù)定的共同結(jié)合系數(shù)5×10-2(Hayakawa等，1983，微分子學(xué)161642)。
這樣，從圖2中可以看出離子絡(luò)合的縮瞳藥或散瞳藥/聚合物絡(luò)合物的兩種條件清楚地證實(shí)與未結(jié)合的藥物相比在眼球前房中藥物隨時(shí)間持續(xù)釋放的作用。
在第三類(lèi)非限定型的實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，它含有在水介質(zhì)中可溶的或可膨脹并優(yōu)選可生物降解的微膠囊，它自身含有縮瞳藥或散瞳藥，其中當(dāng)微膠囊緩慢地溶解、崩解或膨脹時(shí)，該藥物可以隨時(shí)間釋放。一般地，這種微膠囊理想地是小于光的波長(zhǎng)從而防止光的散射和損傷視力。在該步驟中，在形成微膠囊的過(guò)程中，把選擇的藥物結(jié)合到微膠囊中。因?yàn)槲⒛z囊的粘度一般較低，可以加入粘彈性聚合物來(lái)維持前房室。
可溶性微膠囊可以來(lái)自本身可生物降解的聚合物類(lèi)，如聚-DL-丙交酯或聚-DL-丙交酯-共(CO)-乙交酯，它們可以干燥形式被制成含有適當(dāng)藥物的微膠囊(Clarke等，1994，聚合物預(yù)印本35(2)73)?；蛘?，可溶性微膠囊可以來(lái)自pH敏感的聚合物類(lèi)，其中pH變化可引起該微膠囊的膨脹，形成藥物的持續(xù)釋放系統(tǒng)。這類(lèi)pH敏感的聚合物的例子有聚(L)-賴氨酸-alt-對(duì)苯二酸，它在pH值大于6時(shí)膨脹(Makino等，1994，《聚合物預(yù)印本》3554)。含有縮瞳藥或散瞳藥的生物降解微膠囊可以用一段時(shí)間后降解的聚合物類(lèi)如聚丙交酯或聚丙交酯-共(CO)-乙交酯制得。
在第四類(lèi)非限定型實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，它含有帶縮瞳藥或散瞳藥的可溶性共聚物微粒，并且該藥劑(以其未變化的形式)被吸收進(jìn)共聚物微粒的疏水部分(Arca等，1994，《聚合物預(yù)印本》3571)。在平衡的時(shí)候，疏水藥物如苯福林可以放置在共聚物膠粒之中或之外。當(dāng)把該制劑放置在眼睛的前房室時(shí)，同時(shí)除去外用藥劑，內(nèi)部的藥劑可以緩慢地釋放。在特性上，這類(lèi)共聚物微?？梢詢?yōu)選是親水性-疏水性或親水性-疏水性-親水性。優(yōu)選，該親水性阻斷劑來(lái)自環(huán)氧乙烷而疏水性阻斷劑來(lái)自環(huán)氧丙烷(環(huán)氧乙烷-環(huán)氧丙烷-環(huán)氧乙烷阻斷共聚物可以Pluronic或Ploxamer的商標(biāo)名購(gòu)得)。含有共聚物微粒的組合物可以與粘彈性聚合物如羥丙基甲基纖維素混合從而可以保持前房室的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。
本發(fā)明還提供含有多種縮瞳藥、散瞳藥和/或麻醉劑以及它們的任意組合的組合物。
在該組合物中縮瞳藥或散瞳藥的存在量可以是能夠產(chǎn)生所需治療效果的用量；即，對(duì)所需時(shí)間所需的瞳孔大小。這種藥物用量可變化，但對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員使用已知的劑量-反應(yīng)關(guān)系很容易地測(cè)定?？s瞳藥或散瞳藥的濃度可以在0.001mg/ml到20mg/ml之間變化，優(yōu)選0.025mg/ml到10mg/ml之間變化。作為一個(gè)特殊的非限定型的實(shí)施例，其中縮瞳藥是氯化乙酰膽堿，聚合物/藥物絡(luò)合物制劑可以用氯化乙酰膽堿的溶液與玻璃酸乙酰膽堿制得，而乙酰膽堿的濃度可以是10mg/ml而滲透性可以用甘露糖醇調(diào)節(jié)到305mOsm/kg。作為另一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施例，使用散瞳藥硫酸阿托品，可以制得含有硫酸阿托品的玻璃酸阿托品的溶液，其中阿托品的濃度可以是0.3mg/ml而滲透性可以用甘露糖醇調(diào)節(jié)到305mOsm/kg。在該段前面的各實(shí)施例中，可以在無(wú)菌水中把陽(yáng)離子藥物與聚合物-藥物絡(luò)合物混合，然后用中性劑甘露糖醇調(diào)節(jié)滲透性。
本發(fā)明提供了能夠持續(xù)釋放如上所述的麻醉劑的組合物，其中麻醉劑的釋放是通過(guò)粘彈性聚合物和麻醉藥物之間的離子反應(yīng)來(lái)調(diào)節(jié)的。該組合物也提供了保持眼球前房結(jié)構(gòu)完整的方法。
在第五類(lèi)非限定型實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其中麻醉劑的持續(xù)釋放是通過(guò)麻醉劑與粘彈性聚合物之間的離子反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。在特殊的實(shí)施方案中，組合物可以含有陰離子粘彈性聚合物和陽(yáng)離子麻醉劑，其中當(dāng)把該組合物放置在眼睛上時(shí)，該組合物中的陽(yáng)離子藥劑可以通過(guò)置換內(nèi)源鈉或鉀離子或其它天然存在的陽(yáng)離子來(lái)釋放的。在一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施方案中，陰離子型的粘彈性聚合物可以是玻璃酸鈉，陽(yáng)離子藥劑可以是鹽酸利多卡因，其中在制備組合物時(shí)，在少量玻璃酸鈉存在下用過(guò)量的鹽酸玻璃酸鈉除去氯化鈉，隨后透析。該方法可以重復(fù)幾次來(lái)制備高純度的玻璃酸利多卡因離子絡(luò)合物。在另一個(gè)特殊非限定型的實(shí)施方案中，陰離子粘彈性聚合物可以是硫酸軟骨素鈉，陽(yáng)離子藥劑可以是麻醉劑鹽酸丁卡因，它們可以通過(guò)硫酸軟骨素鈉與鹽酸丁卡因的反應(yīng)結(jié)合，得到硫酸軟骨素鈉丁卡因離子絡(luò)合物。在又一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施方案中，在玻璃酸鈉和鹽酸丙對(duì)卡因之間能夠發(fā)生交換反應(yīng)，得到玻璃酸丙對(duì)卡因離子絡(luò)合物。
在第六類(lèi)非限定型實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其中麻醉劑的持續(xù)釋放是通過(guò)藥劑和粘彈性聚合物之間的酸-堿離子反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。在特殊實(shí)施方案中，組合物可以含有酸性粘彈性聚合物(以其游離酸形式)和堿性麻醉劑(以其中性氨基形式)，其中當(dāng)把該組合物放置到眼睛上時(shí)，該組合物通過(guò)藥物從現(xiàn)存陽(yáng)離子的離子置換將提供相對(duì)緩慢的麻醉劑的釋放。在一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施方案中，酸性粘彈性聚合物可以是玻璃酸，堿性藥劑可以是中性麻醉劑利多卡因。當(dāng)這兩種化合物在組合物中通過(guò)酸堿反應(yīng)結(jié)合時(shí)，可以形成聚合物的絡(luò)合物玻璃酸利多卡因。在另外一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施方案中，玻璃酸可以與堿性麻醉劑丙對(duì)卡因在5到50℃的水中反應(yīng)(其中丙對(duì)卡因被多元酸離子化并且形成粘彈性聚合物的鹽)，接著透析、過(guò)濾或超濾除去未反應(yīng)的利多卡因。然后可以把所得到的玻璃酸利多卡因組合物或者殺菌并調(diào)節(jié)到使用所需的適當(dāng)?shù)膒H和滲克分子濃度(例如，但不限定，當(dāng)pH范圍是在大約6.8和7.8之間，優(yōu)選7.2和7.4之間，滲克分子濃度是285±55mOms/kg，優(yōu)選在290和320mOms/kg之間)，或者可以通過(guò)真空干燥或冷凍干燥回收。在本發(fā)明的又一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施方案中，玻璃酸可以與麻醉劑丙對(duì)卡因在含水溶液中反應(yīng)，使用過(guò)量的丙對(duì)卡因，接著過(guò)濾和透析，得到離子聚合物絡(luò)合物玻璃酸丙對(duì)卡因。
在一個(gè)涉及麻醉劑持續(xù)釋放的非限定型實(shí)施例中，圖3描述了三種使用每分鐘1.5微升的含水體液循環(huán)率的典型條件(Schoenwald，1993，“眼藥運(yùn)送的藥物動(dòng)力學(xué)”(第10章)載于眼藥運(yùn)送的生物制藥，CRC出版公司，Boca Raton FL)。以每升摩爾數(shù)作未結(jié)合麻醉劑的單位，以每升當(dāng)量單位作粘彈性聚合物的單位，它們將描述任意粘彈性聚合物與任意麻醉藥物的結(jié)合。使用利多卡因作離例子，麻醉劑的總初始濃度為0.0085摩爾/升。
現(xiàn)已有報(bào)導(dǎo)利多卡因在1和4μg/ml的濃度之間能夠結(jié)合血漿，有60-80％的利多卡因與蛋白結(jié)合(ASTRA制藥公司產(chǎn)品信息單，利多卡因(鹽酸利多卡因)。假設(shè)這種結(jié)合的性質(zhì)是在陽(yáng)離子利多卡因和血漿中陰離子基團(tuán)之間的離子性結(jié)合，對(duì)利多卡因與陰離子聚合物來(lái)說(shuō)，所計(jì)算的平衡系數(shù)將是0.433。
在圖3中，曲線A表示未結(jié)合的麻醉劑，其中由于含水體液的循環(huán)引起的在眼球前房的稀釋6小時(shí)后(總體積為0.8ml)，初始濃度0.00850摩爾/升被降低到0.00143摩爾/升。利多卡因的濃度下降了83％。
圖3的曲線B表示未結(jié)合的利多卡因(不含粘彈性聚合物)和離子絡(luò)合的(結(jié)合的)麻醉劑-粘彈性聚合物絡(luò)合物的結(jié)合。在該曲線中，麻醉劑-粘彈性聚合物絡(luò)合物具有可計(jì)算的平衡系數(shù)0.433。從曲線B中，可以看出未結(jié)合麻醉劑的初始濃度0.00490摩爾/升和結(jié)合的麻醉劑濃度0.150當(dāng)量/升(產(chǎn)生未結(jié)合利多卡因的初始濃度0.00850摩爾/升)在含水循環(huán)6小時(shí)后，前房室中保留了0.00512摩爾/升。利多卡因的濃度下降了40％。但是，該最終濃度比6小時(shí)后觀察到的未結(jié)合藥物的最終濃度多3.6倍以上。
圖3的曲線C表示使用0.433平衡系數(shù)的離子絡(luò)合(結(jié)合)的麻醉劑粘彈性聚合物，其中因含水體液循環(huán)引起的在眼睛中稀釋6小時(shí)后，0.348當(dāng)量/升的初始濃度(產(chǎn)生0.0085摩爾/升未結(jié)合藥物的初始濃度)減少到0.00621摩爾/升的利多卡因。該最終濃度表現(xiàn)為利多卡因濃度的一個(gè)合適的下降，即由初始濃度下降了27％。另外，由麻醉劑-聚合物絡(luò)合物產(chǎn)生的最終濃度比未結(jié)合麻醉劑的最終濃度大4.3倍以上，并且比麻醉劑-聚合物絡(luò)合物存在時(shí)(曲線B)未結(jié)合麻醉劑最終濃度大大約17％。
這樣，從圖3可以看出，在眼球前房中，與未結(jié)合的麻醉劑相比，麻醉劑與粘彈性聚合物通過(guò)離子絡(luò)合的兩種情況清楚地證實(shí)隨時(shí)間麻醉劑持續(xù)釋放的效果。
本發(fā)明還提供了組合物，它含有多種麻醉劑和/或多種粘彈性聚合物。
組合物中麻醉劑的存在量可以是產(chǎn)生所需治療效果的用量；即所需的麻醉劑的量。這種用量在不同藥劑之間變化，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以使用已知的劑量反應(yīng)關(guān)系很容易地決定。麻醉劑的濃度可以在1mg/ml到50mg/ml之間變化，優(yōu)選在5mg/ml到20mg/ml之間變化。作為一個(gè)特殊的非限定型的實(shí)施例，其中麻醉劑是鹽酸利多卡因，使用鹽酸利多卡因與玻璃酸利多卡因的溶液可以制得麻醉劑-聚合物的絡(luò)合物制劑，其中利多卡因的濃度可以是20mg/ml而滲克分子濃度可用甘露糖醇調(diào)節(jié)為305mOms/kg。作為又一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施例，使用的是麻醉劑鹽酸丁卡因，用含有鹽酸丁卡因的玻璃酸丁卡因的溶液可以制得麻醉劑-聚合物的絡(luò)合物，其中丁卡因的濃度可以是5-20mg/ml，滲克分子濃度可用甘露糖醇調(diào)節(jié)到305mOms/kg。作為另一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施例，使用的是丙對(duì)卡因作麻醉劑，可以用含有鹽酸丙對(duì)卡因的玻璃酸丙對(duì)卡因溶液制備麻醉劑-聚合物復(fù)合物制劑，其中丙對(duì)卡因的濃度可以是5-20mg/ml并且滲克分子濃度可用甘露糖醇調(diào)節(jié)為305mOms/kg。在該段前面的實(shí)施例中，在無(wú)菌水溶液中可以把陽(yáng)離子麻醉劑與聚合物-麻醉藥物絡(luò)合物混合，然后用中性劑甘露糖醇調(diào)節(jié)滲克分子濃度。在又一個(gè)特殊的非限定型實(shí)施例中，該麻醉劑-聚合物的絡(luò)合物可以與另外的粘彈性聚合物溶液混合，并且使用中性劑甘露糖醇調(diào)節(jié)滲克分子濃度。
本發(fā)明還提供了組合物，該組合物能夠提供麻醉劑和縮瞳藥或散瞳藥的持續(xù)釋放。具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明含有粘彈性聚合物-麻醉劑-縮瞳藥絡(luò)合物和粘彈性聚合物-麻醉劑-散瞳藥絡(luò)合物，其中麻醉劑和藥物的釋放是通過(guò)粘彈性聚合物和麻醉劑和縮瞳藥或散瞳藥之間的離子反應(yīng)調(diào)節(jié)的。這種組合物也提供了維持眼球前房結(jié)構(gòu)完整的方法。
因?yàn)樵谘劭剖中g(shù)過(guò)程中，保持眼球前房滲透性的重要性，本發(fā)明組合物優(yōu)選具有滲透性即將它們引入眼睛中時(shí)不改變前房室的滲透性?，F(xiàn)已報(bào)導(dǎo)了前房室滲透性的自然系數(shù)為301-305mOms/kg(Geigy科學(xué)表，第1卷，由C.Lentner編輯，英語(yǔ)版，1981，Basle，瑞士)。保持粘彈性聚合物藥物的滲透性可以用過(guò)量鹽形式的藥物(例如3.0％的氯化苯福林溶液與0.9重量百分?jǐn)?shù)的NaCl溶液相比是等滲的)，或者用溶液，或者與中性劑混合，例如甘油(其中2.6重量百分?jǐn)?shù)溶液與0.9重量百分?jǐn)?shù)的NaCl溶液相比是等滲的)或甘露糖醇(其中5.07％的溶液與0.9重量百分?jǐn)?shù)的NaCl溶液相比是等滲的)。如果使用傳統(tǒng)的等滲溶液，這些溶液中含有鈉離子、鉀離子、鈣離子等，這類(lèi)離子可以過(guò)早地置換離子-絡(luò)合的藥物，把藥物釋放到溶液中，并且需要加入過(guò)量的陽(yáng)離子藥物從而再調(diào)節(jié)聚合物-藥物的平衡。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物的滲透性可以在大約280至340mOsm/kg，優(yōu)選在大約280-340mOsm/kg。
為了維持眼球前房結(jié)構(gòu)的完整，本發(fā)明的組合物必須有足夠的粘稠性從而在手術(shù)操作過(guò)程中防止房室的萎陷。但是，該組合物也應(yīng)當(dāng)是具有足夠的流動(dòng)性從而使它能夠通過(guò)注射或擠壓引入房室中，同時(shí)在手術(shù)操作結(jié)束時(shí)除去它們(例如通過(guò)沖洗)。所以，本發(fā)明組合物的粘稠性是在1,000至60,000厘沲之間并且優(yōu)選在2,500至40,000厘沲之間。當(dāng)使用粘彈性聚合物時(shí)，粘彈性聚合物在水溶液(優(yōu)選等滲溶液)的濃度優(yōu)選在大約10mg/ml至30mg/ml之間。
當(dāng)在各種眼科手術(shù)操作過(guò)程中使用時(shí)，本發(fā)明的組合物是特別有用的。這些眼科手術(shù)例如為當(dāng)瞳孔擴(kuò)大時(shí)理想操作的步驟包括囊內(nèi)和囊外手術(shù)和造瘺手術(shù)，以及當(dāng)瞳孔縮小時(shí)理想操作的步驟，如玻璃體/角膜粘連的手術(shù)分離、虹膜/角膜粘連的分離以及晶狀體屈光植入物和第二種物晶狀體的植入物的放置。
例如，但不限定，按照本發(fā)明，含有散瞳藥的組合物可以用于在眼球后表面麻醉下進(jìn)行的一般囊外白內(nèi)障手術(shù)。值得注意的是眼球后麻醉容易使虹膜對(duì)擴(kuò)大或收縮淚滴更加敏感(Starling’s Law)。然后，在適當(dāng)?shù)木铙w切開(kāi)術(shù)前和/或后可以把本發(fā)明散瞳性組合物注射到前房室中。再進(jìn)行白內(nèi)障的沖洗、吸引、壓出或晶狀體乳化。接著插入植入物，并且從眼睛中沖洗出剩余的散瞳性粘稠組合物。在該步驟中，本發(fā)明的組合物可以保障摘除晶狀體和放置植入物。
在另外一個(gè)非限定型實(shí)施例中，本發(fā)明的縮瞳性組合物可以用于一般近視屈光植入物的置換步驟中。在進(jìn)行穿刺后，把縮瞳性組合物注射到前房室中。然后，可以作一個(gè)進(jìn)入的切口，放置植入物，縫合傷口，并且從眼睛中沖洗出粘稠性縮瞳組合物。
使用本發(fā)明組合物具有許多益處。首先，本發(fā)明提供了組合物，它在用于眼科手術(shù)時(shí)可以同時(shí)提供機(jī)械的和藥物的活性。其次，對(duì)手術(shù)過(guò)程中提供縮瞳藥或散瞳藥持續(xù)釋放的方法來(lái)說(shuō)使用本發(fā)明組合物可以滿足長(zhǎng)期感覺(jué)的需要。第三，本發(fā)明組合物可以預(yù)防或減少眼內(nèi)壓的升高，這與使用不合縮瞳藥的粘彈性溶液有關(guān)。第四，本發(fā)明組合物的使用可以用來(lái)在操作后期過(guò)程中通過(guò)保持?jǐn)U大的瞳孔防止后房室或前房室的粘連。
而且，在常規(guī)手術(shù)中，伴隨著房室損傷和張力減退，虹膜的緊張性和功能將有損傷。因?yàn)楸景l(fā)明的粘稠性組合物保持了房室和一定程度的眼內(nèi)壓，并且與虹膜接觸較長(zhǎng)的時(shí)間，所以建立了一種貯器的作用從而同時(shí)實(shí)現(xiàn)房室的維持、虹膜緊張性和反應(yīng)的提高以及藥物的釋放。并且，特別當(dāng)需要縮瞳時(shí)，縮瞳藥的長(zhǎng)期作用可以減弱粘彈性聚合物潛在的壓力升高。
在又一個(gè)非限定型的實(shí)施方案中，本發(fā)明的含有粘彈性聚合物-麻醉劑組合物在用于白內(nèi)障手術(shù)、青光眼手術(shù)和其他眼科手術(shù)中是特別有用的。例如，用局部麻醉來(lái)麻醉角膜和結(jié)膜的表面。然后進(jìn)行穿刺使得前房室通過(guò)穿刺部位緩慢導(dǎo)液，該前房室中放置了粘彈性聚合物-麻醉性絡(luò)合物組合物。使房室變深到所需程度，開(kāi)始手術(shù)步驟。
本文中所引用的各種公開(kāi)出版物都將其全文插入這里作為參考文獻(xiàn)。
權(quán)利要求
1.用于眼科手術(shù)的組合物，它含有粘彈性聚合物和有效量的麻醉劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是酸性的，麻醉劑是堿性的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是陰離子，麻醉劑是陽(yáng)離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物和麻醉劑形成粘彈性聚合物-麻醉劑絡(luò)合物。
5.用于眼科手術(shù)的組合物，它含有粘彈性聚合物、麻醉劑和藥物，其中該粘彈性聚合物、麻醉劑和藥物形成離子型粘彈性聚合物-麻醉劑-藥物絡(luò)合物，其中該藥物選自于縮瞳藥和散瞳藥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該縮瞳藥和散瞳藥選自于下組中阿托品、毛果云香堿、苯福林、異毛果云香堿、乙酰膽堿、硫酸阿托品、鹽酸毛果云香堿、鹽酸苯福林、氯化乙酰膽堿、鹽酸毛果云香堿和鹽酸異毛果云香堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物選自于下列組中一種或多種玻璃酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、羧甲基纖維素、乙酰肝素、肝素、硫酸角質(zhì)素、羧甲基羥乙基纖維素、硫酸纖維素、磷酸纖維素、羧甲基瓜爾膠、羧甲基羥丙基瓜爾膠、黃原膠、蓋蘭膠、威蘭膠、哈姆散膠、瓊脂糖、藻酸鹽類(lèi)、刺突膠、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃耆樹(shù)膠、角叉菜膠、淀粉磷酸鹽類(lèi)、淀粉琥珀酸鹽類(lèi)、葡萄糖胺聚糖類(lèi)、多糖類(lèi)、多肽類(lèi)、以及丙烯酰胺、N-聚乙烯吡咯烷酮、二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯磺酸、苯乙烯羧酸、2-丙烯酰-2-甲基戊基磺酸、乙烯磷酸和2-甲基丙酰氧基氧乙磺酸的聚合物和共聚物。
8.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物選自于下列組中一種或多種玻璃酸、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、羧甲基纖維素、乙酰肝素、肝素、硫酸角質(zhì)素、羧甲基羥乙基纖維素、硫酸纖維素、磷酸纖維素、羧甲基瓜爾膠、羧甲基羥丙基瓜爾膠、黃原膠、蓋蘭膠、威蘭膠、哈姆散膠、瓊脂糖、藻酸鹽類(lèi)、刺突膠、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、黃耆樹(shù)膠、角叉菜膠、淀粉磷酸鹽類(lèi)、淀粉琥珀酸鹽類(lèi)、葡萄糖胺聚糖類(lèi)、多糖類(lèi)、多肽類(lèi)、以及丙烯酰胺、N-聚乙烯吡咯烷酮、二甲基丙烯酰胺、丙烯酸、甲基丙烯酸、馬來(lái)酸酐、聚乙烯磺酸、苯乙烯羧酸、2-丙烯酰-2-甲基戊基磺酸、乙烯磷酸和2-甲基丙酰氧基氧乙磺酸的聚合物和共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該麻醉劑選自于下列組中利多卡因、丙對(duì)卡因、丁卡因、非那卡因、納衣卡因、可卡因、丁氧卡因、丁哌卡因、布大卡因、丁苯胺卡因、丁氧卡因、卡鐵卡因、環(huán)甲卡因、地布卡因、二甲卡因、衣鐵卡因、福卡因、己卡因、羥基丁卡因、高卡因、卡波卡因、甲丙卡因、間丁氧卡因、麥替卡因、奧他卡因、凹索卡因、羥乙卡因、對(duì)乙氧卡因、嗶哌卡因、哌啶卡因、匹多卡因、普魯卡因、普魯派奴卡因、丙胺卡因、丙氧卡因、右旋可卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、甲苯卡因、三卡因和三甲卡因。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中其中該麻醉劑選自于下列組中利多卡因、丙對(duì)卡因、丁卡因、非那卡因、納衣卡因、可卡因、丁氧卡因、丁哌卡因、布大卡因、丁苯胺卡因、丁氧卡因、卡鐵卡因、環(huán)甲卡因、地布卡因、二甲卡因、衣鐵卡因、己卡因、羥基丁卡因、高卡因、卡波卡因、甲丙卡因、間丁氧卡因、麥替卡因、奧他卡因、凹索卡因、羥乙卡因、對(duì)乙氧卡因、嗶哌卡因、哌啶卡因、匹多卡因、普魯卡因、普魯派奴卡因、丙胺卡因、丙氧卡因、右旋可卡因、吡咯卡因、羅哌卡因、甲苯卡因、三卡因和三甲卡因。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是利多卡因。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是利多卡因。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是丁卡因。
14.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是丁卡因。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是丙美卡因。
16.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是丙美卡因。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是非那卡因。
18.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是非那卡因。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是可卡因。
20.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是可卡因。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是納衣卡因。
22.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸，麻醉劑是納衣卡因。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸利多卡因。
24.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸利多卡因。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸丙美卡因。
26.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸丙美卡因。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸非那卡因。
28.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸非那卡因。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸可卡因。
30.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸可卡因。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸納衣卡因。
32.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該粘彈性聚合物是玻璃酸鈉，麻醉劑是鹽酸納衣卡因。
33.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中絡(luò)合物選自于下列組中阿托品-利多卡因-玻璃酸鹽、阿托品-丙美卡因-玻璃酸鹽、阿托品-丁卡因-玻璃酸鹽、阿托品-非那卡因-玻璃酸鹽、阿托品-可卡因-玻璃酸鹽、阿托品-納衣卡因-玻璃酸鹽、阿托品-利多卡因-硫酸軟骨素、阿托品-丙美卡因-硫酸軟骨素、阿托品-丁卡因-硫酸軟骨素、阿托品-非那卡因-硫酸軟骨素以及阿托品-納衣卡因-硫酸軟骨素。
34.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該絡(luò)合物選自于下列組中乙酰膽堿-利多卡因-玻璃酸鹽、乙酰膽堿-丙美卡因-玻璃酸鹽、乙酰膽堿-丁卡因-玻璃酸鹽、乙酰膽堿-非那卡因-玻璃酸鹽、乙酰膽堿-可卡因-玻璃酸鹽、乙酰膽堿-納衣卡因-玻璃酸鹽、乙酰膽堿-利多卡因-硫酸軟骨素鹽、乙酰膽堿-丙美卡因-硫酸軟骨素鹽、乙酰膽堿-丁卡因-硫酸軟骨素鹽、乙酰膽堿-非那卡因-硫酸軟骨素鹽和乙酰膽堿-納衣卡因-硫酸軟骨素鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該絡(luò)合物選自于下列組中毛果云香堿-利多卡因-玻璃酸鹽、毛果云香堿-丙美卡因-玻璃酸鹽、毛果云香堿-丁卡因-玻璃酸鹽、毛果云香堿-非那卡因-玻璃酸鹽、毛果云香堿-可卡因-玻璃酸鹽、毛果云香堿-納衣卡因-玻璃酸鹽、毛果云香堿-利多卡因-硫酸軟骨素鹽、毛果云香堿-丙美卡因-硫酸軟骨素鹽、毛果云香堿-丁卡因-硫酸軟骨素鹽、毛果云香堿-非那卡因-硫酸軟骨素鹽和毛果云香堿-納衣卡因-硫酸軟骨素鹽。
36.一種在手術(shù)過(guò)程中保持眼球前房結(jié)構(gòu)完整同時(shí)提供麻醉的方法，它包括給需要治療的患者使用粘彈性聚合物和治療有效量的麻醉劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種組合物,它能夠在眼科手術(shù)過(guò)程中保持眼球前房結(jié)構(gòu)的完整性,由此來(lái)保護(hù)形成的組織并且使位于眼球前房的部位免受潛在的損害,同時(shí)提供藥物的持續(xù)釋放,其中所述的藥物包括縮瞳藥、散瞳藥或麻醉劑。
文檔編號(hào)A61K31/765GK1251979SQ98804137
公開(kāi)日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年3月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月18日
發(fā)明者麥爾斯·A·加林, 約瑟夫·C·薩拉莫尼, 斯坦利·C·伊斯雷爾 申請(qǐng)人:麥爾斯·A·加林, 約瑟夫·C·薩拉莫尼, 斯坦利·C·伊斯雷爾