專利名稱：透皮吸收貼劑用粘著劑和透皮吸收貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及透皮吸收貼劑用粘著劑，該透皮吸收粘著劑可以穩(wěn)定地含有高濃度的用作藥物溶解劑或吸收促進(jìn)劑的克羅他米通(crotamiton)，以及含有該粘著劑和藥物的透皮吸收貼劑。
背景技術(shù)：
對于透皮吸收貼劑，為了溶解其中所含有的藥物，正在研究可以配合的吸收促進(jìn)化合物，期待出現(xiàn)溶解劑或吸收促進(jìn)劑的效果。
特別是克羅他米通，可以加入到制劑中以提高秋水仙堿的透皮吸收性和在制劑中的貯留性，其制劑可以制成軟膏、凝膠劑、霜劑、液體制劑、泥罨劑等劑型。特開平2-258720號公報中記載，含有秋水仙堿0.01～2重量％以及克羅他米通0.01～20重量％的制劑是適當(dāng)?shù)摹Ｌ亻_平4-82828號公報中記載，在含有吲哚美辛的巴布劑中配入作為溶解劑的克羅他米通，該巴布劑藥物釋放性非常高，可以用于治療以前巴布劑難以治療的難治性疾病。另外，特開平7-309762號公報中，為了提高激素類雌二醇或醋酸炔諾酮的醋酸乙烯共聚物溶解到作為基質(zhì)的粘著劑中的溶解性，促進(jìn)該激素向皮膚滲透，在該粘著劑中加入克羅他米通。
為了提高藥物的溶解性并求得更大的吸收促進(jìn)效果，在透皮吸收貼劑用粘著劑中加入克羅他米通是必要的。但是，克羅他米通與粘著劑中所用的高分子或增塑劑相溶性差，如果加入濃度高時間長了就會由粘著劑中滲出。其結(jié)果會破壞該粘著劑所需的粘著性，進(jìn)而引起該粘著劑所含藥物的溶解性或透皮吸收性降低。
基于上述問題，本發(fā)明的目的在于提供一種可以含有高濃度克羅他米通的透皮吸收貼劑用粘著劑以及透皮吸收貼劑。
發(fā)明描述本發(fā)明者等進(jìn)行了悉心的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)含有克羅他米通的相溶化劑焦硫癸烷的粘著劑，特別是含有特定的嵌段共聚物作為粘著成分的粘著劑可以上述課題，從而完成了本發(fā)明。也就是說本發(fā)明為下述(1)～(4)。(1)透皮吸收貼劑用粘著劑，含有克羅他米通以及相溶化劑焦硫癸烷。(2)如上述(1)所述的透皮吸收貼劑用粘著劑，以粘著劑的總量為基準(zhǔn)，含有(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物10～40重量％，液體石蠟10～45重量％，克羅他米通3～10重量％，克羅他米通相溶化劑焦硫癸烷0.3～10重量％。(3)透皮吸收貼劑，在上述(2)所述的基質(zhì)成分(粘著劑)中，以粘著劑總量為基準(zhǔn)含有藥物0.1～10重量％。(4)如上述(1)～(3)中任意一項(xiàng)所述的透皮吸收貼劑用粘著劑或透皮吸收貼劑，加入的焦硫癸烷相對于克羅他米通的重量比為0.1～1。
在本發(fā)明的粘著劑和貼劑中加入的焦硫癸烷其正式名稱為1-(2-癸基硫代乙基)-氮雜環(huán)戊烷-2-酮(刊載于特開昭62-164663號公報中)，是作為使藥物通過皮膚的吸收促進(jìn)作用優(yōu)良而且安全性高的化合物開發(fā)的。另一方面，在透皮吸收貼劑中加入的藥物溶解劑克羅他米通與該貼劑用粘著劑中所含的高分子或增塑劑相溶性差，如果含有高濃度的克羅他米通就會歷時滲出，其結(jié)果會導(dǎo)致粘著劑不能發(fā)揮所需的粘著性，而且貼劑中藥物的溶解性或透皮吸收性會降低。因此，我們在含有克羅他米通的粘著劑中加入相溶化劑焦硫癸烷，特別是與克羅他米通以特定的比加入，意外地發(fā)現(xiàn)可以改善粘著劑中所使用的高分子或液體石蠟等增塑劑等與克羅他米通的相溶性，在粘著劑中可以穩(wěn)定地含有高濃度的克羅他米通。
使用的克羅他米通與焦硫癸烷的重量比是相對于克羅他米通1，一般焦硫癸烷為0.1～1，優(yōu)選0.2～0.8，更優(yōu)選0.4～0.7。在基質(zhì)中的含量以粘著劑總量為基準(zhǔn)，克羅他米通一般為3～10重量％，焦硫癸烷一般為0.3～10重量％，優(yōu)選0.9～8重量％，更優(yōu)選1.2～7重量％。相對于克羅他米通1，焦硫癸烷不足0.1時，觀察不到焦硫癸烷對克羅他米通相對于粘著成分的相溶性有所改善，克羅他米通還是從粘著劑中滲出。另外，相對于克羅他米通1，焦硫癸烷超過1時，并不能期望相溶性得到更大的改善，相反焦硫癸烷會滲出。
在本發(fā)明中，用作粘著劑或貼劑基質(zhì)的(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物是指由苯乙烯類嵌段A與共軛二烯類嵌段B構(gòu)成的嵌段共聚物，n為1以上的整數(shù)。具體的說有容易購得的市售品Shell化學(xué)(株)生產(chǎn)的苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名カリフレックスTR-1101)和苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名カリフレックスTR-1107、カリフレックスTR-1111)等，日本合成ゴム(株)生產(chǎn)的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(商品名JSR5000、JSR5002)以及日本ゼォン(株)生產(chǎn)的クィンタック3421等，特別是含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的透皮吸收貼劑用粘著劑其粘著性優(yōu)良，皮膚刺激性小，因而是優(yōu)選使用的。另外，本發(fā)明的粘著劑和貼劑優(yōu)選還含有其它聚合物，例如聚異丁烯。以粘著劑總量為基準(zhǔn)，其含量一般為0～30重量％，優(yōu)選5～20重量％。
由于以前公知的增塑劑中液體石蠟與(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物的相溶性、熱穩(wěn)定性、皮膚安全性良好，因此在本發(fā)明中選擇液體石蠟作為粘著劑和貼劑基質(zhì)的增塑劑。加入本發(fā)明所使用的克羅他米通，可以大幅度提高制劑中藥物的溶解性、釋放性、透皮吸收等。但是，由于克羅他米通與(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物或增塑劑液體石蠟的相溶性差，如果在制劑中含有的濃度較高，制劑在長期保存時會出現(xiàn)滲出，導(dǎo)致藥物的釋放性或粘著劑的粘著力降低。作為其解決方法，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過在含有克羅他米通的制劑中加入焦硫癸烷，特別是以相對于克羅他米通的特定比例加入焦硫癸烷，可以使克羅他米通在制劑中穩(wěn)定的存在。以前并沒有在含有克羅他米通的(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物基質(zhì)制劑中加入克羅他米通相溶化劑焦硫癸烷的例子，也未見到可以獲得啟示的公知文獻(xiàn)。
通過使用以這些(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物、增塑劑液體石蠟、克羅他米通、焦硫癸烷為必需成分的基質(zhì)，可以取得更高的藥物溶解性和透皮吸收效果以及克羅他米通與粘著成分的相溶化，特別是如果粘著劑或貼劑含有(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物10～40重量份、液體石蠟10～45重量份、克羅他米通3～10重量份、焦硫癸烷0.3～10重量份，其效果尤為顯著。
透皮吸收貼劑用粘著劑中添加的藥物只要是生理活性物質(zhì)并具有透皮吸收性即可，并無特別的限制，根據(jù)場合不同也可以同時含有2種以上。另外，本發(fā)明所使用的藥物也可以是可藥用無機(jī)鹽或有機(jī)鹽的形態(tài)，或透皮吸收后顯示生理活性的所謂前體藥物。這些藥物例如消炎鎮(zhèn)痛藥(如吲哚美辛、酮洛芬、雙氯酚酸、酮咯酸、聯(lián)苯乙酸、氟比洛芬、洛索洛芬、依托度酸、吲哚美辛法尼基酯等)、戒煙輔助藥(如尼古丁)、鎮(zhèn)吐藥(如氟哌啶醇、替米哌隆、苯哌利多、酰胺哌啶酮(フロロパシド)、ファニゾン等)、前列腺素(如PGE1、PGF2α、PGE2、PGI2等)、抗眩暈藥(如地芬尼多、倍他司汀等)、交感神經(jīng)刺激藥(如硫酸沙丁胺醇、鹽酸妥洛特羅、鹽酸丙卡特羅、鹽酸マプテロ-ル等)、免疫調(diào)節(jié)劑(如LPS類、金諾芬、氯苯扎利等)、多肽類激素藥(黃體生成素釋放激素LH-RH、促甲狀腺素釋放激素TRH等)、雌激素拮抗藥(如他莫昔芬、鹽酸法倔唑等)、其它激素藥(如睪酮等)、冠狀血管擴(kuò)張藥(如硝酸甘油、硝酸異山梨醇酯、鹽酸地爾硫、硝苯地平、尼可地爾、尼群地平等)、局部麻醉藥(如利多卡因、苯佐卡因、鹽酸普魯卡因、丁卡因等)、骨骼肌松弛藥(如乙哌立松、替扎尼定、托哌酮、依那立松、普立地諾、丹曲林等)、抗高血壓藥(如可樂定、利血平、硫酸胍乙啶、ェホニジピン、吲哚洛爾、丙二酸波吲洛爾、卡托普利、地拉普利等)、鎮(zhèn)痛藥(如嗎啡、鹽酸丁丙諾啡、枸櫞酸芬太尼、噴他佐辛、氫溴酸依它佐辛等)、排尿障礙治療藥(如鹽酸克侖特羅、醋酸奧沙特隆、鹽酸チロリジン、鹽酸奧昔布寧、黃酮哌酯等)、抗癲癇藥(如硝西泮、甲丙氨酯等)、抗帕金森病藥(如氯唑沙宗、左旋多巴等)、抗變態(tài)反應(yīng)藥(如曲尼司特、氮斯汀、酮替芬、美喹他嗪、異丁司特、奧沙米特、依美斯汀等)和作用于中樞神經(jīng)的藥物(如氯丙嗪、硝西泮、安定、利血平、丙米嗪等)，以及卵泡樣激素(如美雌醇、馬烯雌酮、雌二醇、結(jié)合型雌激素、雌三醇)及其衍生物(如去氫馬烯雌酮、二丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、乙炔基雌二醇、戊酸雌二醇和丙酸雌三醇、三丙酸雌二醇、苯甲酸醋酸雌三醇等)。另外，在本發(fā)明中可以使用的藥物還包括黃體激素，例如黃體酮、己酸羥基黃體酮、醋酸甲羥孕酮、地屈孕酮、醋酸氯地孕酮、羥脫水孕酮、二甲炔睪酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、庚酸炔諾酮、醋酸炔諾醇、醋酸甲地孕酮和烯丙雌醇等及其可藥用鹽。以粘著劑總量為基準(zhǔn)，本發(fā)明貼劑中藥物的含量優(yōu)選為0.1-10重量％。
本發(fā)明的透皮吸收制劑和粘著劑，除上述必須成分之外還可以適當(dāng)含有適量以前公知的添加劑。具體的說，增粘劑例如多萜類樹脂(商品名YS-レジン安原油脂(株)生產(chǎn)、商品名ピコラィトハ-キュリ-ズ(株)生產(chǎn))、萜烯苯酚樹脂(商品名YS-ポリスタ-安原油脂(株)生產(chǎn)、商品名ピコファィンハ-キュリ-ズ(株)生產(chǎn))、石油類樹脂(商品名クィントン日本ゼォン(株)生產(chǎn)、商品名ァルコン荒川化學(xué)(株)生產(chǎn)、商品名レガレッッハ-キュリ-ズ(株)生產(chǎn)、商品名ェスコレッッェクンン(株)生產(chǎn)、商品名ゥィンゲタックゲッドィャ-(株)生產(chǎn))和松香樹脂(商品名KE-311荒川化學(xué)(株)生產(chǎn))；吸水性高分子例如聚丙烯酸的金屬鹽、羧甲基化的聚乙烯醇、羧甲基纖維素及其金屬鹽、羧甲基聚合物等輕度交聯(lián)得到的產(chǎn)物以及淀粉丙烯腈接枝皂化物金屬鹽等；以及軟化劑(高級脂肪酸、液態(tài)膠、礦油等)和無機(jī)填充劑(二氧化硅、氧化鈦、碳酸鈣、硅酸鋁等)等。
另外，作為本發(fā)明的制劑的支承材料，優(yōu)選對藥物釋放沒有影響、柔軟性優(yōu)良的物質(zhì)，優(yōu)選選自聚酯、聚丙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等的膜或紡織物、鋁箔或其復(fù)合而成的具有柔軟性的塑料薄膜或紡織物等復(fù)合材料。
其次說明本發(fā)明透皮吸收貼劑和該貼劑用粘著劑的制造方法。首先，將(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物和液體石蠟等基質(zhì)成分加熱溶解后，在其中加入克羅他米通及焦硫癸烷(和藥物)，得到制劑或粘著劑?？梢詫⒃撝苿╀佌沟缴鲜鲋С胁牧仙希靡r層覆蓋，切成所需的形狀制得貼劑，也可以將該制劑鋪展到實(shí)施了剝離處理的薄膜上后，在適當(dāng)?shù)闹С胁牧仙蠅和繉⒅苿┺D(zhuǎn)移到支承材料上，將其適當(dāng)切斷制得貼劑。另外，也可以將所有的成分溶解于己烷、甲苯、醋酸乙酯等有機(jī)溶劑后，在上述支承材料上鋪展，之后除去有機(jī)溶劑得到制劑，將其用襯墊覆蓋，切成所需的形狀制得貼劑，或?qū)⑸鲜鋈芤轰佌沟綄?shí)施了剝離處理的薄膜后，除去有機(jī)溶劑，壓涂到適當(dāng)?shù)闹С胁牧仙?，然后適當(dāng)切斷制得貼劑。
這樣得到的本發(fā)明的透皮吸收貼劑用粘著劑以及含有其的透皮吸收制劑，由于含有較高濃度的克羅他米通，其藥物的溶解性和透皮吸收促進(jìn)性優(yōu)良，而且在制劑的長期保存中具有提高藥物溶解穩(wěn)定性、物理性質(zhì)和生物利用度的效果。
圖面說明

圖1表示對于本發(fā)明中實(shí)施例和比較例的貼劑進(jìn)行無毛小鼠皮膚透過試驗(yàn)的結(jié)果。
發(fā)明的最佳實(shí)施方式以下，結(jié)合實(shí)施例、試驗(yàn)例更詳細(xì)的說明本發(fā)明。另外，實(shí)施例、試驗(yàn)例中的“份”是重量份的意思。實(shí)施例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 40份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟 32份克羅他米通3份焦硫癸烷 1份聚異丁烯 4份石油類樹脂(商品名ァルコン) 20份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例2
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟27份克羅他米通 5份焦硫癸烷5份聚異丁烯8份松香樹脂(商品名KE-311)25份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟20份克羅他米通 10份焦硫癸烷10份石油類樹脂(商品名ェスコレッッ)25份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレシクスTR-1111)液體石蠟10份克羅他米通 10份焦硫癸烷5份聚異丁烯10份多萜類樹脂(商品名ピコラィト) 35份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例5
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟14份克羅他米通 10份焦硫癸烷 1份聚異丁烯10份萜烯苯酚樹脂(商品名ピコファィン) 25份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例6苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟13份克羅他米通 7份焦硫癸烷5份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例7苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟15份克羅他米通 7份焦硫癸烷3份聚異丁烯10份石油類樹脂(商品名レガレッッ) 25份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物25份(商品名カリフレシクスTR-1111)液體石蠟32份克羅他米通 5份焦硫癸烷5份聚異丁烯8份石油類樹脂(商品名ァルコン)25份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例9苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物10份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟45份克羅他米通 7份焦硫癸烷 5份聚異丁烯 8份石油類樹脂(商品名ゥィングタック) 25份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。實(shí)施例10苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟13份克羅他米通 6份焦硫癸烷 3份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份酮洛芬 3份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。實(shí)施例11苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟22份克羅他米通 7份焦硫癸烷 3份松香樹脂(商品名KE-311)35份乙哌立松 1份洛索洛芬 2份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。實(shí)施例12苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟15份克羅他米通 5份焦硫癸烷 2份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份氮斯汀 3份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。實(shí)施例13苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレシクスTR-1107)液體石蠟14份克羅他米通 5份焦硫癸烷 3份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份鹽酸丁丙諾啡 3份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。實(shí)施例14苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟13份克羅他米通 7份焦硫癸烷 2份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份安定 3份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。實(shí)施例15苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟12份克羅他米通 5份焦硫癸烷 5份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份雌二醇 1份醋酸炔諾酮 2份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。
比較例1苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟17.5份克羅他米通 7份焦硫癸烷0.5份聚異丁烯 10份松香樹脂(商品名KE-311) 35份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。比較例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレシクスTR-1107)液體石蠟 8份克羅他米通 7份焦硫癸烷10份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑用的粘著劑。比較例3苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1111)液體石蠟15份克羅他米通 7份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份雌二醇 1份醋酸炔諾酮 2份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。比較例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレックスTR-1107)液體石蠟19份焦硫癸烷 3份聚異丁烯 10份松香樹脂(商品名KE-311) 35份雌二醇 1份醋酸炔諾酮 2份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。比較例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物30份(商品名カリフレシクスTR-1111)液體石蠟22份聚異丁烯10份松香樹脂(商品名KE-311)35份雌二醇 1份醋酸炔諾酮 2份使用該處方按照上述的制造方法，制造本發(fā)明的透皮吸收貼劑。試驗(yàn)例1(相溶性試驗(yàn))只對實(shí)施例15處方中的油性成分(雌二醇及醋酸炔諾酮以外的成分)進(jìn)行相溶性試驗(yàn)。也就是說，在玻璃取樣管中，保持實(shí)施例15的液體石蠟和克羅他米通的配比，同時使焦硫癸烷對克羅他米通的重量比按照0、0.05、0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.2、1.4變化，攪拌后，進(jìn)行相溶性的觀察，結(jié)果如表1所示。焦硫癸烷的配比為0及0.05的試樣中，可以觀察到克羅他米通呈白色渾濁。另外，在0.1及1中呈少許白色渾濁，但是克羅他米通與其它成分幾乎相溶。另外，達(dá)到1.2以上時，焦硫癸烷開始分離。該結(jié)果說明，在含有克羅他米通的粘著劑中按照相對于克羅他米的特定比例加入焦硫癸烷時，可以提高克羅他米通與粘著成分的相溶性，可以改善克羅他米通在粘性基質(zhì)中的穩(wěn)定性。也就是說，證明了本發(fā)明透皮吸收貼劑用粘著劑的有用性。表1

試驗(yàn)例2(粘著性試驗(yàn))在實(shí)施例10、實(shí)施例13、實(shí)施例15、比較例1、比較例2的透皮吸收貼劑及粘著劑(焦硫癸烷/克羅他米通的重量比分別為0.5、0.6、1、0.07、1.4)上打孔得到直徑為3cm的圓形，裝入用鋁聚乙烯復(fù)合膜密封的包裝材料，在40℃下保存4周后，進(jìn)行探針膠粘性試驗(yàn)。這個試驗(yàn)中，試樣保持環(huán)的粘著面朝下，將試樣貼付于該試樣保持環(huán)，使粘著面與不銹鋼制的探針接觸后，測定從試驗(yàn)材料面拉離探針?biāo)璧牧Α＝Y(jié)果如表2所述(單位是g)。另外，進(jìn)行探針膠粘性試驗(yàn)時，由貼劑和粘著劑剝離襯層時上述實(shí)施例10、13、15未觀察到任何現(xiàn)象，但是確認(rèn)比較例1出現(xiàn)克羅他米通的滲出，比較例2出現(xiàn)焦硫癸烷的滲出。由這些結(jié)果可知，含有克羅他米通的貼劑中按照相對于克羅他米通的特定比例加入焦硫癸烷，可以提高克羅他米通與其它粘性基質(zhì)成分的相溶性，可以改善克羅他米通在粘性基質(zhì)中的穩(wěn)定性。也就是說，證明了本發(fā)明透皮吸收貼劑用粘著劑的有用性。表2<

試驗(yàn)例3(無毛小鼠皮膚透過性試驗(yàn))將實(shí)施例15和比較例3-5的貼劑(比較例3是從實(shí)施例15的貼劑中除去焦硫癸烷得到的產(chǎn)品，比較例4是除去克羅他米通得到的產(chǎn)品，比較例5是克羅他米通和焦硫癸烷均除去得到的產(chǎn)品)分別打孔得到直徑為3m的圓形，對其進(jìn)行無毛小鼠皮膚透過性試驗(yàn)。另外，再將另外的直徑為3cm的圓形各貼劑放入用鋁聚乙烯復(fù)合膜密封的包裝材料中，在40℃下保存4周后，觀察其是否結(jié)晶化或滲出，并進(jìn)行無毛小鼠皮膚透過試驗(yàn)，與初期的結(jié)果進(jìn)行比較。另外，各無毛小鼠皮膚透過試驗(yàn)重復(fù)操作3次，得出穩(wěn)定狀態(tài)的藥物透過速度的平均值±S.D.的值(單位為mg/cm2)。結(jié)果如表3及圖1所示，在完全不含有克羅他米通的比較例4和比較例5的貼劑中可以觀察到藥物的結(jié)晶化，無毛小鼠皮膚透過試驗(yàn)的藥物透過值也較低。另外，在同時使用克羅他米通和焦硫癸烷的實(shí)施例15、單獨(dú)含有克羅他米通的比較例3中，觀察不到藥物的結(jié)晶化，而且初期無毛小鼠皮膚透過試驗(yàn)的值較高。但是，單獨(dú)含有克羅他米通的比較例3在保存中可以觀察到克羅他米通的滲出，保存后無毛小鼠皮膚透過試驗(yàn)的值也有所降低。由上述可以判斷出實(shí)施例15的貼劑其藥物具有較高的無毛小鼠皮膚透過性而且沒有克羅他米通的滲出，是由于在含克羅他米通的貼劑中含有焦硫癸烷而造成的。也就是說，證明了本發(fā)明透皮吸收貼劑和粘著劑的有用性。表3

工業(yè)實(shí)用性如上述說明，含有必需成分(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物、液體石蠟、克羅他米通、焦硫癸烷的本發(fā)明的透皮吸收貼劑用粘著劑以及含有該粘著劑和藥物的本發(fā)明的透皮吸收貼劑可以使高濃度的克羅他米通與粘著成分穩(wěn)定的相溶，可以含有更高濃度的藥物，可以期待更大的藥物吸收促進(jìn)效果，在產(chǎn)業(yè)上是非常有用的。
權(quán)利要求
1.透皮吸收貼劑用粘著劑，含有克羅他米通以及相溶化劑焦硫癸烷。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮吸收貼劑用粘著劑，以粘著劑的總量為基準(zhǔn)，含有(A-B)n-A型彈性嵌段共聚物10～40重量％，液體石蠟10～45重量％，克羅他米通3～10重量％，克羅他米通相溶化劑焦硫癸烷0.3～10重量％。
3.透皮吸收貼劑，以粘著劑總量為基準(zhǔn)，在權(quán)利要求2所述的粘著劑中含有藥物0.1～10重量％。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述的透皮吸收貼劑用粘著劑或透皮吸收貼劑，加入的焦硫癸烷相對于克羅他米通的重量比為0.1～1。
全文摘要
提供一種可以含有高濃度克羅他米通的透皮吸收貼劑用粘著劑和透皮吸收貼劑。該粘著劑含有克羅他米通和相溶化劑焦硫癸烷,特別是含有(A－B)
文檔編號A61K47/30GK1252005SQ98803981
公開日2000年5月3日 申請日期1998年3月27日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月7日
發(fā)明者肥後成人, 平野宗彥, 新村幸 申請人:久光制藥株式會社