專利名稱：紅霉素衍生物的緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在胃腸道環(huán)境中緩釋活性化合物的紅霉素衍生物的藥用組合物。更具體地講，它涉及每天單次口服給藥的甲紅霉素藥用組合物。
本發(fā)明的背景人們已知紅霉素及其衍生物對(duì)許多微生物具有抗菌活性，或?qū)υS多適應(yīng)癥具有活性，它們一般以速釋(IR)組合物給藥，每天二或三次，一個(gè)療程10-14天。這些化合物具有苦味。特別是，6-O-甲氧基紅霉素A(甲紅霉素)具有苦金屬味，所以導(dǎo)致給藥方案的依從性差，或者選擇其它可能效果較差的治療藥。
改善給藥方案可能的非依從性的一個(gè)方法是開發(fā)控釋固體制劑，該制劑含有在藻酸鹽基質(zhì)中的上述紅霉素衍生物，所述基質(zhì)包括水溶性藻酸鹽和藻酸的復(fù)合鹽，該復(fù)合鹽含有一個(gè)產(chǎn)生可溶性藻酸鹽的陽(yáng)離子和另一個(gè)可單獨(dú)產(chǎn)生不溶性藻酸鹽的陽(yáng)離子。這類制劑描述于美國(guó)專利4,842,866(授權(quán)于1989年6月27日)。然而，動(dòng)物體內(nèi)研究表明，用藻酸鹽或任何其它單個(gè)的(monolithic)水凝膠片劑都不可能獲得重現(xiàn)性的生物可利用的控釋制劑。
為了克服美國(guó)專利4,842,866中描述的與上述制劑有關(guān)的某些問(wèn)題，已經(jīng)開發(fā)了水溶性差的堿性藥物如紅霉素衍生物(包括甲紅霉素)的改善的控釋制劑，描述于共有的、同時(shí)待審的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)第08/574,877(遞交于1995年12月19日)。描述于上述專利申請(qǐng)中的制劑在藻酸鹽基質(zhì)中含有水溶性差的堿性藥物和檸檬酸。這些制劑每天給藥一次，其目的在于提高活性成分的生物利用度以便于與目前速釋的、每天給藥二次的組合物具有生物等效性。然而，這些控釋組合物不能使與胃腸道(GI)不適有關(guān)的副作用(包括惡心和嘔吐)以及被稱為味覺反常的現(xiàn)象最小化。
減少(address)味覺反常的一個(gè)方法是開發(fā)可接受的可口的上述藥物的口服液體制劑，如美國(guó)專利4,808,411(授權(quán)于1989年2月28日)所描述。然而，上述制劑每天給藥二次，療程為10-14天，并且不能減少給藥方案的頻率和周期，或與胃腸道不適有關(guān)的副作用。因此仍然需要開發(fā)這樣的藥用組合物，即它能夠使上述副作用最小化，并且能夠提供與目前使用的(IR)片劑或液體制劑相同的或較之更好的控制藥物血漿濃度的程度。
本發(fā)明的概述我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)每天給藥一次時(shí)，含有藥學(xué)上可接受的聚合物的本發(fā)明的緩釋(ER)制劑能夠在體內(nèi)緩慢釋放甲紅霉素。甲紅霉素在血漿中的最大濃度(Cmax)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著低于每天給藥二次的IR制劑，并且血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUC)和最小血漿濃度維持時(shí)間超過(guò)24小時(shí)。相反，對(duì)于描述于同時(shí)待審的美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)08/574,877(遞交于1995年12月19日)的控釋制劑，其Cmax值與IR制劑的Cmax值在統(tǒng)計(jì)學(xué)上無(wú)顯著性差異。并且若同時(shí)維持AUC0-24時(shí)，則上述控釋制劑的Cmin在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著地低于IR制劑。令人驚奇的是，本發(fā)明組合物的味覺反常發(fā)生率較IR制劑降低了2-3倍。
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及在胃腸道環(huán)境中緩釋紅霉素衍生物的藥用組合物，它包括紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，因此當(dāng)口服給藥時(shí)，該組合物在血漿中產(chǎn)生較紅霉素衍生物的速釋組合物在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低的平均波動(dòng)系數(shù)，同時(shí)保持與紅霉素衍生物的速釋組合物基本相同的生物利用度。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及在胃腸道環(huán)境中緩釋紅霉素衍生物的藥用組合物，它包括紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，因此當(dāng)口服給藥時(shí)，上述紅霉素衍生物的最大峰濃度在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著低于速釋藥用組合物所產(chǎn)生的最大峰濃度，并且濃度-時(shí)間曲線下的面積和最小血漿濃度與速釋藥用組合物的基本相同。
在再一個(gè)方面，本發(fā)明涉及應(yīng)用含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療細(xì)菌感染有效量的上述組合物，而且能夠保持與該紅霉素衍生物速釋藥用組合物相同的濃度-時(shí)間曲線下的面積。
在又一個(gè)方面，本發(fā)明為含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物，與速釋制劑相比，該組合物改善了味覺。
附圖簡(jiǎn)介

圖1說(shuō)明給予單次劑量的三種500mg的ER片劑和與之對(duì)比的參照500mg IR甲紅霉素片劑后平均體內(nèi)血漿濃度-時(shí)間模式，上述ER片劑含有甲紅霉素和分別為10％、20％或30％(重量)的羥丙基甲基纖維素K100LV。
圖2說(shuō)明分別多劑量給予兩種ER片劑和與之對(duì)比的參照IR片劑后平均體內(nèi)血漿濃度-時(shí)間模式，上述ER片劑分別含有10％或20％(重量)的羥丙基甲基纖維素K100LV。上述劑型包括每天給藥一次的兩種500mg的ER片劑或每12小時(shí)給藥的一種IR500mg甲紅霉素，與食物一起給藥三天。
圖3說(shuō)明多劑量給予每天一次的甲紅霉素1000mg(非本發(fā)明實(shí)施例)和每天二次的IR500mg后平均體內(nèi)血漿濃度-時(shí)間曲線。
本發(fā)明的詳述此處所用的“500mg或1000mg”是指分別含有500mg甲紅霉素或給藥劑量為2×500mg的甲紅霉素的片劑組合物的濃度。
此處所用的“Cmax”是指給予本發(fā)明組合物或IR參照品所產(chǎn)生的紅霉素衍生物最大血漿濃度。
此處所用的“Cmin”是指給予本發(fā)明組合物或IR參照品所產(chǎn)生的紅霉素衍生物最小血漿濃度。
此處所用的“Cavg”是指24小時(shí)期間的平均濃度。
此處所用的“Tmax”是指達(dá)到觀察到最大血漿濃度的時(shí)間。
此處所用的“AUC”是指對(duì)所有的制劑用梯形法計(jì)算的一個(gè)完整的24小時(shí)間隔的血漿濃度-時(shí)間曲線下的面積。
此處所用的“波動(dòng)程度(DFL)”表示為DFL＝(Cmax-Cmin)/Cavg。
此處所用的“紅霉素衍生物”是指沒有取代基的紅霉素，或者含有在有機(jī)合成中替代了羥基的氫原子的常規(guī)取代基的紅霉素，和/或含有根據(jù)常規(guī)方法制備的3’-二甲氨基基團(tuán)的甲基的紅霉素。
此處所用的“藥學(xué)上可接受的”是指這樣的化合物，即在正確的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，它們適用于與人和低級(jí)動(dòng)物的組織接觸而不會(huì)產(chǎn)生不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、過(guò)敏反應(yīng)等、并保持合理的利/弊比、有效的用于微生物(antimicrobial)感染的化學(xué)治療和預(yù)防。
此處所用的“副作用”是指對(duì)機(jī)體各系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和整個(gè)機(jī)體的那些生理影響，這些影響可引起個(gè)體患者的疼痛和不適。
此處所用的“味覺反常”是指通常與紅霉素衍生物，特別是甲紅霉素有關(guān)的苦金屬味的感覺。
本發(fā)明的藥用組合物含有藥用活性化合物和藥學(xué)上可接受的聚合物。該藥用活性化合物為紅霉素衍生物。優(yōu)選紅霉素衍生物為6-O-甲氧基紅霉素A，稱為甲紅霉素。紅霉素衍生物的量為組合物重量的約45％-約60％(重量)。優(yōu)選組合物含有約50％(重量)的紅霉素衍生物。
藥學(xué)上可接受的聚合物為選自下列物質(zhì)的水溶性親水聚合物聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來(lái)酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。優(yōu)選聚合物選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素。更優(yōu)選所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。最優(yōu)選所述聚合物為低粘度羥丙基甲基纖維素，其粘度范圍為約50cps至200cps。最優(yōu)選的低粘度聚合物為粘度約100cps的羥丙基甲基纖維素，可由The Dow Chemical Company商業(yè)獲得，商標(biāo)名為MethocelTMK 100 LV。
組合物中聚合物的量通常為組合物重量的約5％-約50％(重量)。優(yōu)選聚合物的量為組合物重量的約10％-約35％(重量)。最優(yōu)選聚合物的量通常為組合物(polymer)重量的約10％-約30％(重量)。
本發(fā)明組合物還含有藥學(xué)上可接受的賦形劑和/或填充劑和補(bǔ)充劑，如乳糖、淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇和硅酸，潤(rùn)滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉及其混合物。
潤(rùn)滑劑的量通常為組合物重量的約0.5％-約10％。優(yōu)選使用的潤(rùn)滑劑為硬脂酸鎂和滑石粉，其總量為組合物重量的約1.0％-約4.0％。填充劑和補(bǔ)充劑的量為組合物重量的約10％-約40％。
特別優(yōu)選緩釋的活性化合物的組合物含有約500mg的甲紅霉素；和100-300mg的Methocel K 100LV。
本制劑通常如下制備干法混合聚合物、填充劑、紅霉素衍生物和其它賦形劑，然后用水將上述混合物制粒直到獲得適當(dāng)?shù)念w粒。用本領(lǐng)域中已知的方法完成制粒過(guò)程。將濕顆粒在流化床干燥機(jī)中干燥，過(guò)篩并研磨成適當(dāng)?shù)拇笮　?rùn)滑劑與干顆?；旌弦缘玫阶罱K的制劑。
本發(fā)明組合物可以以片劑、丸劑或懸浮劑的形式口服給藥。通過(guò)本領(lǐng)域已知的技術(shù)制備片劑，該片劑含有治療有效量的紅霉素衍生物和應(yīng)用此技術(shù)制備片劑所必須的賦形劑。為了光保護(hù)和吞咽性的目的，還可以用腸包衣物和其它控釋包衣物制備片劑和丸劑?？梢杂盟帉W(xué)上可接受的染料將包衣染色?？梢愿淖?cè)诎乱褐腥玖虾推渌x形劑的量，并且不影響緩釋片劑的性能。包衣液通常含有薄膜成形聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、纖維素酯或醚、丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。包衣溶液通常為還含有丙二醇、脫水山梨醇單油酸酯、山梨酸、填充劑如二氧化鈦以及藥學(xué)上可接受的染料的水溶液。
口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的含有本領(lǐng)域中通常用的惰性稀釋劑如水的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。此類組合物也可以含有輔助劑如潤(rùn)濕劑；乳化和懸浮劑；及甜味劑、矯味劑和香味劑。
給予患者的本發(fā)明組合物單一劑量的日劑量可以為每天一次500mg-1000mg，共給藥5-14天。
藥代動(dòng)力學(xué)研究通過(guò)將片劑形式的ER制劑給予健康受試者，并在24小時(shí)的期間在不同的時(shí)間間隔測(cè)定血漿中紅霉素衍生物的水平，可以進(jìn)行本發(fā)明制劑的生物利用度研究。
用類似于文獻(xiàn)中描述的經(jīng)確認(rèn)的高效液相層析方法于BASAnalytics(West Lafayette，Indiana)上，對(duì)血漿樣品中的紅霉素衍生物進(jìn)行分析。例如見Chu S-Y等“用電化學(xué)檢測(cè)的高效液相層析同時(shí)測(cè)定血漿和尿中的甲紅霉素和14(R)-羥基甲紅霉素”，J.Chromatog.，571，第199-208頁(yè)(1991)。
副作用和味覺每天分別給予受試者多劑量的1000mg的ER和IR片劑，檢查包括與消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和特殊感官(包括味覺反常)有關(guān)的副作用。監(jiān)測(cè)由受試者自發(fā)報(bào)告的副作用，并記錄于研究數(shù)據(jù)庫(kù)的案例報(bào)告表中。
通過(guò)下列實(shí)施例可以更好的理解本發(fā)明，下列實(shí)施例僅僅以描述的方法給出，并用于更清楚地理解本發(fā)明和說(shuō)明不同的實(shí)施方案及其各種優(yōu)勢(shì)。
實(shí)施例實(shí)施例1制劑的制備將得自The Dow Chemical Company的MethocelTM(K100LV)置于混合機(jī)中，并在干燥狀態(tài)下與甲紅霉素混合。用水將上述混合物制粒直到獲得適當(dāng)?shù)念w粒。然后將該顆粒干燥、過(guò)篩并研磨為適當(dāng)?shù)拇笮　?br> 將滑石粉和硬脂酸鎂過(guò)篩并與干顆?；旌稀Ｈ缓髮㈩w粒置于加料斗中并壓制成片劑。然后將片劑用水溶性包衣液包衣。
根據(jù)上述通用方法制備三種不同的制劑A、B和C。三種不同片劑組合物見下表1。
表1

*得目The Dow Chemical Company
實(shí)施例2緩釋制劑的藥代動(dòng)力學(xué)研究用健康受試者完成生物利用度研究，以測(cè)定濃度-時(shí)間血漿模式的。進(jìn)行此研究作為Phase I、單劑量、開放式、隨機(jī)的、4-階段、平衡交叉研究，具體見下。
單劑量研究24名健康成人受試者參加，并且有23人完成所有階段的研究。對(duì)于完成所有階段研究的23名受試者(12名男性，11名女性)，其平均年齡為29歲(范圍19-49歲)，其平均體重為69.0kg(范圍51.5-85kg)，其平均身高為172cm(范圍157-192cm)。
給予23名健康受試者實(shí)施例1中制劑A、B和C的甲紅霉素500mg緩釋片劑和500mg的IR甲紅霉素片劑(參照制劑，目前AbbottLaboratories有售，商品名為BIAXINTM)。
根據(jù)單劑量、開放標(biāo)簽式(open-label)、隨機(jī)四階段交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行本研究，其中，每一受試者于開始早餐后每一30分鐘內(nèi)接受單次500mg劑量的甲紅霉素。一周的清除期將上述給藥分隔開。
于給藥前(0小時(shí))和于每次給藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0、36.0和48.0小時(shí)采集7ml血樣。用經(jīng)確認(rèn)的高效液相層析方法于BAS Analytics(West Lafayette，Indiana)上對(duì)血漿樣品中的紅霉素衍生物進(jìn)行分析。
藥代動(dòng)力學(xué)分析用標(biāo)準(zhǔn)的非隔室方法計(jì)算甲紅霉素藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的值，包括觀察的Cmax、Tmax和AUC0-∞。
單劑量研究的平均血漿濃度-時(shí)間曲線見圖1。
圖1表明本發(fā)明的所有三種制劑在24小時(shí)期間基本相同的緩慢釋放甲紅霉素。
表II總結(jié)了上述研究中單劑量給藥后獲得的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果。
表II

*與IR參照片劑在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異#在對(duì)數(shù)分析中，與制劑A和C在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異統(tǒng)計(jì)學(xué)分析對(duì)于Cmax、AUC0-∞、Tmax和對(duì)數(shù)Cmax及AUC0-∞，以順序、順序中的受試者、周期和制劑為變異源，進(jìn)行變異分析(ANOVA)。受試者的因素是隨機(jī)的，所有其它因素是固定的。在ANOVA的結(jié)構(gòu)中，對(duì)上述制劑進(jìn)行成對(duì)比較，每一試驗(yàn)的顯著水平為0.05。同樣在對(duì)數(shù)AUC0-∞的ANOVA的組成中，用兩次單邊試驗(yàn)(one-sided test)方法以90％的置信區(qū)間評(píng)價(jià)ER制劑與IR參照制劑的生物等效性。對(duì)對(duì)數(shù)平均值的差的置信區(qū)間的端點(diǎn)取冪得到上述置信區(qū)間。
相對(duì)生物利用度的小數(shù)評(píng)價(jià)(point estimate)和通過(guò)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換AUC0-∞的兩次單邊試驗(yàn)方法的90％置信區(qū)間在下表III中列出。
表III

三種ER制劑的AUC0-∞中間值均低于參照IR片劑。較低的Cmax值和延遲的Tmax值表明，所有的具有不同重量百分比聚合物的ER制劑在體內(nèi)都提供了甲紅霉素的緩釋。
ER制劑的低的AUC0-∞值可以表明在非禁食條件下給予單個(gè)500mg劑量，相對(duì)于參照IR片劑甲紅霉素的吸收度降低。
多劑量研究24名健康成人受試者參加，并且23人完成所有階段的研究。對(duì)于完成所有階段研究的23名受試者(19名男性，4名女性)，其平均年齡為30歲(范圍20-47歲)，其平均體重為72kg(范圍51-87kg)，其平均身高為176cm(范圍159-189.5cm)。
甲紅霉素制劑包括分別含有10％或20％(重量)的K100LV的實(shí)施例1的500mg的ER片劑以及參照500mg的IR片劑(BIAXIN)。
根據(jù)單-和多-劑量、開放標(biāo)簽、隨機(jī)的三周期交叉設(shè)計(jì)進(jìn)行本研究。
方案A第一天早晨給予單次1000mg劑量的ER制劑A片劑(二片500mg片劑)。從第3天起，每天早晨給予多劑量方案的1000mg甲紅霉素(二片500mg片劑)，連續(xù)三天(第3-5天)。
方案B第一天早晨給予單次1000mg劑量的ER制劑B片劑(二片500mg片劑)。從第3天起，每天早晨給予多劑量方案的1000mg甲紅霉素(二片500mg片劑)，連續(xù)三天(第3-5天)。
方案C第一天早晨給予單次500mg劑量的IR片劑(BIAXIN)。從第3天起，每12小時(shí)給予多劑量方案的500mg參照片劑BIAXIN，連續(xù)三天。
每天早晨早餐后30分鐘給藥。每天晚上晚飯30分鐘后給藥。
清除期至少為一周，將本周期中最后一次給藥與下一周期中第一次給藥分隔開。
于第一天給藥前(0小時(shí))和于每次給藥后0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、16.0、24.0、36.0和48.0小時(shí)采集7ml血樣。對(duì)于方案C，在第5天晚上給藥前5分鐘采集12小時(shí)血樣。將得自每一血樣的血漿分為二份約5ml用于生物測(cè)定，其余的樣品用于高效液相層析(HPLC)分析。用經(jīng)確認(rèn)的高效液相層析方法于BASAnalytics(West Lafayette，Indiana)上對(duì)血漿樣品中的甲紅霉素進(jìn)行分析。
藥代動(dòng)力學(xué)分析用非隔室方法計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的推定值。對(duì)于第一天的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)的參數(shù)包括包括Cmax、Tmax、AUC0-∞或AUC0-48和t1/2。對(duì)于第5天的數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)的參數(shù)包括包括Cmax、Tmax、Cmin、AUC0-24和DFL。
統(tǒng)計(jì)學(xué)分析生物測(cè)定數(shù)據(jù)沒有進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于給藥方案、周期、順序和順序中的受試者對(duì)第1天和第5天的藥代動(dòng)力學(xué)變量的影響進(jìn)行變異分析(ANOVA)。給藥方案C的Cmax和AUC0-∞值歸一化為1000mg劑量。對(duì)于兩種被分析物的第1天和第5天的AUC和Cmax值以及第5天的DFL值，應(yīng)用對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。在顯著性水平為0.05時(shí)，將方案A和B分別與參照方案C進(jìn)行比較。對(duì)于第5天AUC值的ANOVAs組成中，用兩次單邊試驗(yàn)方法以90％的置信區(qū)間評(píng)價(jià)本發(fā)明的ER制劑與IR參照片劑的等效性。
多劑量研究的平均血漿濃度-時(shí)間曲線見圖2。
表IV總結(jié)了ER和IR制劑中甲紅霉素第5天藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)推定值(平均值±SD)。
表IV

與參照IR制劑比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。
+與方案B比較在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有顯著性差異。
相對(duì)生物利用度的小數(shù)評(píng)價(jià)和兩次單邊試驗(yàn)方法的第5天的AUC0-24的90％置信區(qū)間在下表V中列出。所得結(jié)果為對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換的甲紅霉素AUC0-24值。
表V

對(duì)于非禁食狀態(tài)下的此次多劑量研究，10％和20％聚合物的ER制劑兩者都與參照IR片劑在AUC0-24方面具有生物等效性。顯著較低的Cmax中間值和延遲的Tmax值表明，兩種制劑在體內(nèi)都提供了甲紅霉素的緩釋。顯著較低的DFLs表明，ER片劑方案的血漿濃度波動(dòng)低于IR片劑方案。另外，與方案B比較，方案A具有顯著較低的DFLs，它表明20％聚合物片劑的血漿濃度波動(dòng)低于10％聚合物片劑。
副作用在上述多劑量方案中進(jìn)行了副作用(包括味覺反常(味覺))的研究。
多劑量研究在上述多劑量方案中，將實(shí)施例1的制劑A和B(500mg片劑)以及IR BIAXIN(參照)500mg片劑給予健康受試者。
本發(fā)明制劑給予受試者單次劑量(2×500mg)的實(shí)施例1的制劑A和B，然后為48小時(shí)的清除期。每天一次，用2×500mg方案在早晨多劑量給藥，然后為三天的清除期。
參照給予受試者單次劑量的500mg的IR BIAXIN片劑，然后為48小時(shí)的清除期。多劑量給予500mg片劑，每天二次，然后為三天的清除期。
在定期的時(shí)間間隔監(jiān)測(cè)受試者，測(cè)定其全身、心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚和附件以及特殊感官的副作用。報(bào)告相同COSTART術(shù)語(yǔ)超過(guò)一次的受試者只記數(shù)一次該COSTART術(shù)語(yǔ)。
副作用的結(jié)果列于下表VI。
表VI


從上表VI中明顯可見，用ER片劑降低了一般與BIAXIN有關(guān)的對(duì)消化、神經(jīng)和呼吸系統(tǒng)的副作用。本發(fā)明制劑的味覺反常明顯下降。有理由相信降低的副作用(特別是味覺反常)會(huì)導(dǎo)致較好的依從性和處方治療方案的較高的完成率。
對(duì)比實(shí)施例3與IR(BIAXIN)比較，共同擁有待審的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?8/574,877(遞交于1995年12月19日)的控釋制劑A的對(duì)比藥代動(dòng)力學(xué)研究結(jié)果列于下表VII。
表VII<

a算術(shù)平均值b標(biāo)準(zhǔn)差c定義為試驗(yàn)與參照制劑幾何平均值的比從上表可見，控釋制劑和IR制劑的平均DFL值基本上是等值的。參見1.800±0.572(控釋制劑)與1.900±0.616(IR)。
在體內(nèi)模式中本發(fā)明組合物的平均DFL在統(tǒng)計(jì)學(xué)上低于IR。較低的DFL表明，與上述IR和緩釋制劑相比，本發(fā)明的ER制劑全天提供波動(dòng)性較小的甲紅霉素濃度。
權(quán)利要求
1.在胃腸道環(huán)境中緩釋的紅霉素衍生物的藥用組合物，該組合物含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，因此當(dāng)口服給予時(shí)，與紅霉素衍生物的速釋組合物相比，該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低的平均波動(dòng)系數(shù)，同時(shí)保持與紅霉素衍生物的速釋組合物基本相同的生物利用度。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述聚合物為親水的水溶性聚合物。
3.權(quán)利要求2的藥用組合物，其中所述聚合物選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙酸乙烯酯/丁烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、馬來(lái)酸酐/甲基乙烯基醚共聚物及其衍生物和混合物。
4.在胃腸道環(huán)境中緩釋的紅霉素衍生物的藥用組合物，該組合物含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物，因此當(dāng)口服給予時(shí)，該紅霉素衍生物的最大峰濃度低于速釋藥用組合物產(chǎn)生的最大峰濃度，而濃度-時(shí)間曲線下的面積和最小血漿濃度與速釋藥用組合物的基本相同。
5.應(yīng)用含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物治療細(xì)菌感染有效量的上述組合物，而且能夠保持與該紅霉素衍生物速釋藥用組合物相同的濃度-時(shí)間曲線下的面積。
6.含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物的緩釋藥用組合物，與速釋制劑相比，該組合物改善了味感。
7.權(quán)利要求3的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物為羥丙基甲基纖維素。
8.權(quán)利要求7的緩釋藥用組合物，其中所述羥丙基甲基纖維素為低粘度纖維素，粘度范圍為約50-約200cps。
9.權(quán)利要求8的緩釋藥用組合物，其中所述聚合物的粘度為約100cps。
10.權(quán)利要求2的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約5-約45％(重量)的聚合物。
11.權(quán)利要求2的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約45-約60％(重量)的紅霉素衍生物。
12.權(quán)利要求11的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％(重量)的紅霉素衍生物。
13.權(quán)利要求10的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％(重量)的聚合物。
14.權(quán)利要求13的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約10-約30％(重量)的粘度約100cps的羥丙基甲基纖維素。
15.權(quán)利要求14的緩釋藥用組合物，其中所述紅霉素衍生物為甲紅霉素。
16.權(quán)利要求15的緩釋藥用組合物，其中所述組合物含有約50％(重量)的甲紅霉素。
全文摘要
公開在胃腸道環(huán)境中緩釋的紅霉素衍生物的藥用組合物。該組合物含有紅霉素衍生物和藥學(xué)上可接受的聚合物,因此當(dāng)口服給予時(shí),與紅霉素衍生物的速釋組合物相比,該組合物在血漿中產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低的C
文檔編號(hào)A61K9/22GK1251994SQ98803943
公開日2000年5月3日 申請(qǐng)日期1998年3月6日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月18日
發(fā)明者L·A·阿爾-拉扎克, S·L·克拉姆普頓, L·E·古斯塔夫森, H·W·許, N·米爾曼, S·J·塞姆拉 申請(qǐng)人:艾博特公司