專利名稱：可擴(kuò)散植入的釋放系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及一種持續(xù)釋放有效試劑的釋放系統(tǒng)。更具體地說，本發(fā)明涉及一種帶有一毛細(xì)管的持續(xù)釋放有效試劑的釋放系統(tǒng)，其用于通過擴(kuò)散控制有效試劑的釋放速率。
在本領(lǐng)域中已知各種用于釋放活性劑的釋放系統(tǒng)。這些系統(tǒng)一般是通過從包封的膠囊或從多結(jié)構(gòu)裝置中擴(kuò)散釋放活性劑，該多結(jié)構(gòu)裝置有一由聚合物形成的壁，可以讓水和/或該活性劑滲透進(jìn)入選擇的環(huán)境中。參見例如美國專利4135514、3760806、3760984和3995631。然而，由于這些裝置中至少一個(gè)固有特征影響該試劑從裝置中釋放的速率，因此許多種試劑不能迅速通過這些現(xiàn)有的系統(tǒng)釋放出來。例如，由于許多試劑通過系統(tǒng)中控制速率的物質(zhì)時(shí)滲透速率太小而不能產(chǎn)生有益效果，因此這些試劑不能有效地從擴(kuò)散控制釋放系統(tǒng)中釋放。
由于其它類活性劑的特定化學(xué)特性，因此它們也不能令人滿意地通過擴(kuò)散裝置釋放。這類試劑包括鹽，由于它們的離子特性，它們不易通過聚合物膜擴(kuò)散。這類試劑也包括不穩(wěn)定的極性化合物，它們不能配制成適宜貯存并從這類現(xiàn)有的系統(tǒng)中釋放的令人滿意的組合物。
由于現(xiàn)有技術(shù)中擴(kuò)散釋放系統(tǒng)和裝置的上述缺陷，因此在本領(lǐng)域需要一種系統(tǒng)，它可以使有效試劑、尤其是不易滲透通過聚合物膜的有效試劑持續(xù)釋放。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種適宜于控制和持續(xù)釋放有效試劑的擴(kuò)散釋放系統(tǒng)。
在一個(gè)實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括一含有有效試劑的儲(chǔ)器和毛細(xì)管，該毛細(xì)管將儲(chǔ)器與裝置外部連通，用于從裝置中釋放有效試劑。毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)選擇，以便以預(yù)定速率釋放有效試劑。系統(tǒng)還包括在釋放有效試劑過程中為不透性和密實(shí)的外表面。
在另一實(shí)施方式中，系統(tǒng)包括一含有在玻璃狀糖基質(zhì)中配制的有效試劑的儲(chǔ)器和毛細(xì)管，該毛細(xì)管將儲(chǔ)器與裝置外部連通，用于從裝置中釋放有效試劑。毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)選擇，以便以預(yù)定速率釋放有效試劑。
本發(fā)明的另一目的是提供一種使用根據(jù)本發(fā)明的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)以預(yù)定速率釋放有效試劑的方法。該方法包括將持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)放置在需要有效試劑的地方或放置在希望釋放有效試劑的地方，并使有效試劑通過釋放系統(tǒng)的毛細(xì)管以獲得所需效果。
本發(fā)明的另一目的是提供一種以預(yù)定速率釋放有效試劑的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)的制備方法。該方法包括如下步驟提供一具有在釋放有效試劑過程中為不透性(impermeable)和密實(shí)(non-porous)的外表面的儲(chǔ)器，將有效試劑填充到儲(chǔ)器中，以及提供一具有擴(kuò)散控制器的儲(chǔ)器。該擴(kuò)散控制器包括一橫截面積和長度經(jīng)選擇以提供預(yù)定速率的毛細(xì)管。
本發(fā)明的另一目的是提供一種以預(yù)定速率釋放在玻璃狀基質(zhì)中配制的有效試劑的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)的制備方法。該方法包括如下步驟提供一儲(chǔ)器，在儲(chǔ)器中提供一在玻璃狀糖基質(zhì)中配制的有效試劑，以及提供一具有擴(kuò)散控制器的儲(chǔ)器。該擴(kuò)散控制器包括一橫截面積和長度經(jīng)選擇以提供預(yù)定速率的毛細(xì)管。
從下面的詳細(xì)說明和附加權(quán)利要求書及附圖來看，本發(fā)明的其它目的、優(yōu)點(diǎn)、特性和特征將變得更清楚。
這些附圖(不是按比例畫的)在于舉例說明本發(fā)明的不同實(shí)施方式。附圖如下

圖1為持續(xù)釋放有效試劑的釋放系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式中顯示有效試劑儲(chǔ)器和長且窄的毛細(xì)管的放大圖；圖2為持續(xù)釋放有效試劑的釋放系統(tǒng)的另一實(shí)施方式中顯示有效試劑儲(chǔ)器、長且窄的毛細(xì)管和植入物附著體的放大圖；圖3為根據(jù)本文實(shí)施例制備的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)的放大圖；以及圖4為根據(jù)本文實(shí)施例制備的釋放系統(tǒng)的釋放速率與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系圖。
本發(fā)明一般涉及一種適宜于控制和持續(xù)釋放有效試劑的擴(kuò)散釋放系統(tǒng)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該系統(tǒng)包括一含有有效試劑的儲(chǔ)器和毛細(xì)管，該毛細(xì)管將儲(chǔ)器和系統(tǒng)外部連通，以從系統(tǒng)中釋放有效試劑。毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)選擇以便以預(yù)定速率釋放有效試劑。該系統(tǒng)還包括在釋放有效試劑過程中為不透性和密實(shí)的外表面。
本文中使用的術(shù)語“有效試劑”是指任意組合物或在哺乳動(dòng)物機(jī)體中產(chǎn)生生理或藥理反應(yīng)的物質(zhì)。這類組合物和物質(zhì)包括藥物、藥劑、維生素、營養(yǎng)素等。術(shù)語“有效試劑”也指待釋放到其它類環(huán)境，例如池、槽、儲(chǔ)器等的其它組合物和物質(zhì)。這些類型的組合物中包括殺蟲劑、滅菌劑、營養(yǎng)素、維生素、食品添加劑、避孕藥、生育力抑制劑和生育力促進(jìn)劑。
術(shù)語“不透性”是指足以使環(huán)境液體和釋放系統(tǒng)中所含的組分不能透過的物質(zhì)，以便這類液體和組分盡可能少地通過不透性物質(zhì)移入或移出系統(tǒng)，以基本上不對系統(tǒng)的功能產(chǎn)生負(fù)面影響。
術(shù)語“密實(shí)”是指一物質(zhì)，它本質(zhì)上沒有可以使在釋放有效試劑的過程中環(huán)境液體和釋放系統(tǒng)中所含的組分穿過的洞、孔或管。
此外，本文中使用的術(shù)語“毛細(xì)管”是指通常為窄且長的管，通過它儲(chǔ)器內(nèi)的組分可以移出釋放裝置并且系統(tǒng)外的環(huán)境液體可以移到儲(chǔ)器里面。正如本文下面所解釋的，毛細(xì)管的長度和橫截面積經(jīng)選擇以便通過擴(kuò)散以希望的速率從系統(tǒng)中釋放有效試劑。
圖1描述了本發(fā)明持續(xù)釋放有效試劑的釋放系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式。盡管圖1所示的系統(tǒng)一般為圓柱形，但是系統(tǒng)可以為任意形狀。該系統(tǒng)包括含有有效試劑的儲(chǔ)器5、不透性且密實(shí)的外表面10、以及橫截面積和長度經(jīng)選擇以便以預(yù)定速率從儲(chǔ)器5將有效試劑釋放到系統(tǒng)外面區(qū)域的毛細(xì)管15。毛細(xì)管15含有出口20，通過它儲(chǔ)器5內(nèi)的有效試劑離開系統(tǒng)，并且通過它系統(tǒng)外的環(huán)境液體可以進(jìn)入儲(chǔ)器5。
圖2描述了本發(fā)明持續(xù)釋放有效試劑的釋放系統(tǒng)的另一實(shí)施方式。同樣，盡管圖2所示的系統(tǒng)一般為圓柱形，但是系統(tǒng)可以為任意形狀。相似地系統(tǒng)包括一含有有效試劑的儲(chǔ)器5’、不透性且密實(shí)的外表面10’、以及橫截面積和長度經(jīng)選擇以便以預(yù)定速率從儲(chǔ)器5’將有效試劑釋放到系統(tǒng)外面區(qū)域的毛細(xì)管15’。這里，毛細(xì)管15’為螺旋結(jié)構(gòu)。圖2還顯示了與毛細(xì)管15’相通的出口20’，通過它儲(chǔ)器5’內(nèi)的有效試劑離開系統(tǒng)，并且通過它系統(tǒng)外的環(huán)境液體可以進(jìn)入儲(chǔ)器5’。圖2還顯示了附著體25，當(dāng)系統(tǒng)植入哺乳動(dòng)物受治療者內(nèi)時(shí)該附著體用于固定系統(tǒng)。這里顯示的附著體25為環(huán)狀。然而，附著體25可以為本領(lǐng)域中已知的任意形狀，用于將持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)固定在使用的環(huán)境中，例如，用于將植入物固定在哺乳動(dòng)物體內(nèi)或用于將裝置固定在槽或其它使用的環(huán)境中。
根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)特別適用于提供有效試劑的控制和持續(xù)釋放，以在涉及至少以下領(lǐng)域有效地獲得所需局部或全身生理或藥理效果癌性原發(fā)性瘤(例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤)、慢性疼痛、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、例如糖尿病和矮小的激素缺乏的治療，和對例如在防止移植排斥和癌治療的免疫反應(yīng)的改進(jìn)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知有許多其它疾病，例如在Goodman and Gilman，The Pharmacological Basis ofTherapeutics第8版，Pergamon出版社，紐約，1990中和Remington’sPharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publ.Co.，Easton，PA，1990中描述的那些，將它們都引用來加入本文中。
除上面的之外，該系統(tǒng)適宜用于治療被AIDS和AIDS相關(guān)的疏忽感染，例如巨細(xì)胞病毒感染、弓形體病、卡氏肺囊蟲和細(xì)胞間鳥型結(jié)核分支桿菌所感染的哺乳動(dòng)物機(jī)體。例如，該系統(tǒng)可以用于釋放有效試劑，以有效地治療AIDS患者嘴中的真菌感染。如果需要這樣使用，可以將該系統(tǒng)設(shè)計(jì)成適宜于植入患者牙中的形狀。
該系統(tǒng)對治療例如青光眼、增生玻璃體視網(wǎng)膜病、糖尿病性視網(wǎng)膜炎、眼色素層炎和結(jié)膜炎的眼病特別有用。該系統(tǒng)還特別用作眼系統(tǒng)，以治療患巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎的哺乳動(dòng)物機(jī)體，其中將該系統(tǒng)手術(shù)植入眼的玻璃體中。
用于本發(fā)明系統(tǒng)的適宜有效試劑包括(但不限于此)如下
1.肽和蛋白質(zhì)，例如環(huán)孢菌素、胰島素、生長激素、與胰島素相關(guān)的生長因子、熱震蛋白質(zhì)和相關(guān)化合物；2.麻醉劑和鎮(zhèn)痛劑，例如利多卡因和相關(guān)化合物、以及苯佐地西泮(benzodiazepam)和相關(guān)化合物；3.抗癌劑，例如5-氟尿嘧啶、阿霉素和相關(guān)化合物；4.抗炎劑，例如6-甘露糖磷酸酯；5.抗真菌劑，例如氟康唑和相關(guān)化合物；6.抗病毒劑，例如磷酸基單甲酸三鈉、三氟胸腺嘧啶核甙、阿昔洛韋、昔多氟韋(cidofovir)、更昔洛韋、DDI和AZT；7.細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)/移動(dòng)懸掛劑，例如秋水仙堿、長春新堿、細(xì)胞松弛素B和相關(guān)化合物；8.抗青光眼藥物，例如β-阻滯劑噻嗎洛爾、倍他洛爾、阿替洛爾等；9.免疫反應(yīng)改進(jìn)劑，例如孢壁?；暮拖嚓P(guān)化合物；10.甾族化合物，例如地塞米松、潑尼松龍和相關(guān)化合物；和11.碳酸酐酶抑制劑。
除上述試劑之外，其它適宜于給藥(特別是對眼和其周圍組織)以產(chǎn)生局部或全身生理或藥理效果的有效試劑可以用于本發(fā)明的系統(tǒng)中。這些試劑的例子包括抗生素，例如四環(huán)素、金霉素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、土霉素、氯霉素、慶大霉素和紅霉素；抗菌劑，例如磺胺、磺乙酰胺、磺胺甲噻唑和甘特里辛；例如碘苷的抗病毒劑；以及例如硝呋醛和丙酸鈉的其它抗菌劑；抗變態(tài)反應(yīng)藥，例如安他唑啉、麥沙吡立倫、氯苯吡胺、吡拉明和非尼臘明；抗炎癥藥，例如氫化可的松、氫化可的松醋酸酯、地塞米松21-磷酸酯、氟輕松、甲羥松、甲潑尼龍、潑尼松龍21-磷酸酯、醋酸潑尼松龍、氟米龍、倍他米松和triminolone；減充血?jiǎng)?，例如脫羥腎上腺素、萘唑啉和四氫唑啉；縮瞳藥和抗膽堿酯酶，例如毛果蕓香堿、酯化水楊酸酯、碳酸膽堿、氟磷酸二異丙酯、二乙氧膦酰硫膽堿碘和地美溴銨；擴(kuò)瞳藥，例如硫酸阿托品、環(huán)戊通、后馬托品、東莨菪堿、托吡卡胺、優(yōu)加托品和羥苯丙胺；以及例如腎上腺素的擬交感神經(jīng)藥。
在實(shí)施本發(fā)明時(shí)，上述有效試劑可以以任意藥理上可接受的形式使用，例如游離堿或藥理上可接受的鹽或其酯。藥理上可接受的鹽包括例如硫酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、鹽酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽等。水溶性有效試劑特別適用于本發(fā)明。
有效試劑也可以與藥理上可接受的載體以及選擇性地其它組分一起使用，這些組分例如有抗氧化劑、穩(wěn)定劑、擴(kuò)散增強(qiáng)劑等。例如在不希望有效試劑吸水的地方，可以將有效試劑配制在例如蠟或油的疏水載體中，以使有效試劑從系統(tǒng)中充分?jǐn)U散。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，可以將如蛋白質(zhì)的有效試劑配制在傾向于防止有效試劑水解降解的玻璃狀糖基質(zhì)中。
可以將許多物質(zhì)用于構(gòu)造本發(fā)明的系統(tǒng)。唯一要求是它們適宜是惰性且是上述定義的不透性和密實(shí)。當(dāng)在機(jī)體內(nèi)使用根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)時(shí)，挑選的物質(zhì)也應(yīng)該是生物相容的。適宜于構(gòu)造本發(fā)明的物質(zhì)包括自然生成或合成的物質(zhì)，特別是能與體液和眼組織生物相容的那些，并且在一段持續(xù)時(shí)間內(nèi)在物質(zhì)待接觸的液體中本質(zhì)上不溶解。由于系統(tǒng)外表面的溶解或分解將影響恒定控制釋放有效試劑及在一段延緩時(shí)間內(nèi)系統(tǒng)要保持在原地的性能，因此應(yīng)避免使用溶解快的物質(zhì)、在眼液中溶解度高的物質(zhì)或在釋放有效試劑過程中發(fā)展成孔、洞或管的物質(zhì)。
能適用于本發(fā)明與體液和眼組織生物相容的自然生成或合成的物質(zhì)通常包括金屬、陶瓷、玻璃、聚合物和其結(jié)合物。這些聚合物的例子包括聚乙烯、聚丙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、塑化聚氯乙烯、交聯(lián)聚酯、聚碳酸酯、聚砜、聚苯乙烯、聚(2-戊烯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(1，4-亞苯)、聚四氟乙烯和聚-乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)。優(yōu)選聚合物包括聚乙烯和聚丙烯?？梢愿鶕?jù)以下選擇優(yōu)選聚合物生物相容性、不透度、對光的透明度或通過例如超聲或X-射線的外部測量檢測到的能力。
優(yōu)選地，該聚合物也可以生物腐蝕。適宜可生物腐蝕的聚合物包括聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乳酸/乙醇酸共聚物、聚原酸酯、聚酐、含磷氮鏈聚合物和聚己內(nèi)酯。由于這些聚合物的慢的腐蝕性能，因此它們特別優(yōu)選，而且在有效試劑釋放過程中它們不應(yīng)該經(jīng)受過度改變。
適宜本發(fā)明中使用的金屬的例子包括鈦、不銹鋼、錫和鋁。優(yōu)選地，金屬為鈦或鈦合金。
可以由上面列出的物質(zhì)或其組合制備系統(tǒng)外表面和毛細(xì)管。外表面和毛細(xì)管可以由相同物質(zhì)構(gòu)成，也可由不同物質(zhì)構(gòu)成。例如，系統(tǒng)外表面物質(zhì)可以是金屬，然而構(gòu)成毛細(xì)管的物質(zhì)可以是聚合物。
可以以不同方法制備本發(fā)明的系統(tǒng)。例如，如果系統(tǒng)完全由聚合物制成，那么可以將聚合物注模或壓鑄成所需形狀和大小。然后例如以水溶液制劑獲得有效量的有效試劑?？梢酝ㄟ^例如注射器或移液管的任意傳統(tǒng)裝置將有效試劑填充到儲(chǔ)器和毛細(xì)管中。將有效試劑填充到系統(tǒng)中應(yīng)小心，以避免在儲(chǔ)器或毛細(xì)管中出現(xiàn)氣泡，由于氣泡可能起一把鎖的作用，它將阻止有效試劑濕潤和/或移到系統(tǒng)外面希望的地方。因此，在該實(shí)施方式中，該毛細(xì)管至少應(yīng)該用能將水吸到儲(chǔ)器中的介質(zhì)填充。該介質(zhì)可以是水本身、有效試劑的水溶液或最初以固態(tài)出現(xiàn)的生物相容吸濕劑。
無論如何，上面所述的制備本發(fā)明系統(tǒng)的方法僅僅是舉例性的，不應(yīng)該作為限制本發(fā)明的范圍。對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，制備該系統(tǒng)的各種方法應(yīng)該是顯而易見的。特別地，制備該系統(tǒng)的方法取決于有效試劑和外表面材料的性能。只要有效試劑和材料選定，對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可以使用常規(guī)制造技術(shù)容易地制備本發(fā)明的系統(tǒng)。
自然，可以制備根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)以容納任意所需量的有效試劑。也可以改變毛細(xì)管的橫截面積和長度以獲得所需的釋放速率，下面將更詳細(xì)解釋。
根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)為擴(kuò)散有效試劑的釋放系統(tǒng)，其中通過毛細(xì)管對有效試劑的擴(kuò)散進(jìn)行控制。
數(shù)學(xué)上，可以通過菲克定律描述擴(kuò)散過程J＝-D·A·(ΔC/L)其中，J為來自系統(tǒng)的有效試劑的質(zhì)量轉(zhuǎn)移，D為有效試劑的擴(kuò)散系數(shù)，A為擴(kuò)散發(fā)生所通過的表面積，ΔC為有效試劑在釋放系統(tǒng)內(nèi)外的濃度差，以及L為擴(kuò)散路徑的長度。
在本領(lǐng)域現(xiàn)有的系統(tǒng)中，用于控制來自含有效試劑的儲(chǔ)器的該試劑質(zhì)量轉(zhuǎn)移J的最基本方法是用一膜包圍該儲(chǔ)器，有效試劑通過該膜的擴(kuò)散系數(shù)D較低。調(diào)整膜的表面積A和厚度L可以獲得所需質(zhì)量轉(zhuǎn)移。
與本領(lǐng)域現(xiàn)有的系統(tǒng)直接對照，為了釋放有效試劑，根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)特別優(yōu)選不含有效試劑或環(huán)境液體必須通過的滲透膜或半滲透膜。因此，在本發(fā)明中，有效試劑的釋放速率不受有效試劑通過包圍儲(chǔ)器的物質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)的控制。相反，它受擴(kuò)散發(fā)生所通過的選擇表面積A(即毛細(xì)管的橫截面積)和擴(kuò)散路徑長度L(即毛細(xì)管長度)的控制。值A(chǔ)越小且值L越大，轉(zhuǎn)移量將越低。
為了獲得任意所需釋放速率，可以根據(jù)上面的菲克定律確定毛細(xì)管的特定橫截面積A和長度L。在本領(lǐng)域技術(shù)人員水平范圍內(nèi)，一旦知道有效試劑的擴(kuò)散系數(shù)D、質(zhì)量轉(zhuǎn)移J和系統(tǒng)內(nèi)外有效試劑的濃度差ΔC，就可以確定毛細(xì)管的橫截面積A和長度L。通常，特定有效試劑(例如藥物)通過特定介質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)D可以通過試驗(yàn)計(jì)算出或通過查閱本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)手冊或評論文章計(jì)算出，參見例如Remington’s，第1680-81頁和R.W.Baker & H.K.Lonsdale，Controlled ReleaseMechanisms and Rates in ADVANCES INEXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY，第47卷，第15-71頁(Tanqaury& Lacey eds.，1974)，全文引用加入本文。
在有效試劑為藥物的情況下，根據(jù)有效藥物劑量選擇質(zhì)量轉(zhuǎn)移J。用于特定疾病的典型藥物劑量可以在標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)手冊中找到。參見例如Goodman & Gilman；Physician’s Desk Reference(PDR)和The ExtraPharmacopeia(Royal Pharm.Soc.)。根據(jù)系統(tǒng)儲(chǔ)器里面的有效試劑的濃度(通常為已知)和系統(tǒng)外面相同有效試劑的濃度(通常為零，但是可能大于零，這取決于具體的有效試劑)可以容易地確定濃度差ΔC。一旦J、D和ΔC的值確定后，可以使用菲克定律確定A和L的可接受的值，這將決定了毛細(xì)管所需的橫截面積和長度。
顯而易見，根據(jù)本發(fā)明控制質(zhì)量轉(zhuǎn)移的方法與使用滲透膜是根本不同的。使用這種控制質(zhì)量轉(zhuǎn)移的方法的一個(gè)重要優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明的系統(tǒng)可以用于釋放親水分子，眾所周知，這對于由膜控制的擴(kuò)散系統(tǒng)釋放是很困難的。
也要著重指出，本發(fā)明的釋放方法與通過使用窄出口限制液體流動(dòng)是不同的。實(shí)際上，液體通過該系統(tǒng)的毛細(xì)管最好沒有粘性流動(dòng)。在該優(yōu)選實(shí)施方式中，用松散交聯(lián)且高度膨脹但固定的凝膠填充毛細(xì)管，通過它可以發(fā)生有效試劑的擴(kuò)散。這類凝膠包括膨脹聚丙烯酸鹽(酯)、聚甲基丙烯酸鹽(酯)、交聯(lián)明膠、例如NaCMC、HPMC和HPC的交聯(lián)碳酸鹽、藻酸鹽、硬脂酸鋁凝膠和PVP凝膠。
根據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)的另一優(yōu)點(diǎn)是沒有運(yùn)動(dòng)部分，因此它比本領(lǐng)域中已知的活塞型滲透釋放系統(tǒng)更易制備。
如上所述，可以使用根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)治療哺乳動(dòng)物機(jī)體以獲得所需局部或全身的生理或藥理效果?？梢酝ㄟ^對哺乳動(dòng)物機(jī)體給予持續(xù)釋放有效試劑的釋放系統(tǒng)，并使其中的有效試劑離開系統(tǒng)以直接與哺乳動(dòng)物機(jī)體接觸來使用該系統(tǒng)。
可以通過本領(lǐng)域已知的任意給藥途徑對哺乳動(dòng)物機(jī)體給予本發(fā)明的有效試劑釋放系統(tǒng)。這些給藥途徑包括眼內(nèi)、口、皮下、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、皮膚、鞘內(nèi)等。此外，可以一次給予一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)，或者可以在儲(chǔ)器內(nèi)或內(nèi)芯包括一種以上的試劑。
本發(fā)明的有效試劑釋放系統(tǒng)特別適宜于直接植入眼的玻璃體中和用于眼內(nèi)晶狀體。
這些給藥方法及其制備技術(shù)對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說也是公知的。其制備技術(shù)在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences中有闡述。
可以在足夠長的時(shí)間內(nèi)并在治療相應(yīng)疾病條件下在適宜位置給予有效試劑釋放系統(tǒng)。
為了局部釋放有效試劑，可以手術(shù)將本發(fā)明的系統(tǒng)植入作用位置或附近。當(dāng)它用于治療眼、原生性瘤、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和慢性疼痛時(shí)就是這樣。
為了全身緩解，可以通過皮下、肌內(nèi)或腹膜內(nèi)植入該系統(tǒng)。當(dāng)該系統(tǒng)將用于持續(xù)全身水平和避免早產(chǎn)代謝時(shí)就是這樣。
在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，可以制備眼內(nèi)植入物系統(tǒng)，它含有有效量的昔多氟韋作為有效試劑，以治療經(jīng)AIDS誘導(dǎo)的巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎眼感染。已經(jīng)評價(jià)，當(dāng)昔多氟韋被直接釋放到玻璃體中時(shí)，它在治療該疾病時(shí)的有效藥劑量為0.5-2μg/天。昔多氟韋有三個(gè)可電離位置，因此不希望通過聚合物膜迅速擴(kuò)散。它在水中的溶解度高(＞150mg/ml)并且在水溶液中特別穩(wěn)定。因此，它非常適用于本發(fā)明的系統(tǒng)中。
在該實(shí)施方式中，用飽和昔多氟韋水溶液填充系統(tǒng)的儲(chǔ)器和毛細(xì)管。假定昔多氟韋在水中的擴(kuò)散系數(shù)為1×10-6cm2/s，在水中的溶解度ΔC為150mg/ml，那么用長1cm、直徑為0.1mm的毛細(xì)管可以獲得1μg/天的所需藥劑量。如果最初用至少約730μg的昔多氟韋填充儲(chǔ)器，那么系統(tǒng)可以釋放昔多氟韋達(dá)兩年或更長時(shí)間。治療結(jié)束后這類系統(tǒng)可以永久性保留在玻璃體中。
通常，本發(fā)明系統(tǒng)中使用的有效試劑的量為約0.01mg約2.5g。優(yōu)選地，系統(tǒng)所含有效試劑的量為約1mg-約100mg。最優(yōu)選系統(tǒng)所含有效試劑的量為約1mg-約10mg。這些優(yōu)選范圍可以使有效試劑持續(xù)釋放幾天到一年以上。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)的毛細(xì)管的橫截面基本上為環(huán)形。在這種情況下，毛細(xì)管優(yōu)選具有約0.01mm-約1mm的直徑和約0.1cm-約25cm的長度。作為一個(gè)整體，該系統(tǒng)優(yōu)選具有約0.1mm-約10mm的直徑和約1mm-約50mm的長度。當(dāng)將這樣的系統(tǒng)植入眼的玻璃體中時(shí)，該系統(tǒng)在任意方向最好不超過5mm。因此，圖1和2所示的圓柱形系統(tǒng)的長度或直徑最好不超過5mm。
在單個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明的系統(tǒng)包括一含有配制在玻璃狀糖基質(zhì)中的有效試劑的儲(chǔ)器和一毛細(xì)管，該毛細(xì)管連接在儲(chǔ)器和用于從系統(tǒng)釋放有效試劑的系統(tǒng)外部之間。毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)挑選以便以預(yù)定速率釋放有效試劑。
這里，當(dāng)在上述第一個(gè)實(shí)施方式中釋放有效試劑時(shí)，系統(tǒng)的外表面不需要為不透性和密實(shí)。然而，經(jīng)思考本發(fā)明的該實(shí)施方式在釋放有效試劑的過程中系統(tǒng)的外表面可以是不透性和密實(shí)的。
優(yōu)選地，本系統(tǒng)中使用的有效試劑為例如本文上面提到的那些肽或蛋白質(zhì)。
最近提出過在玻璃介質(zhì)中配制的有效試劑(特別是蛋白質(zhì))可以延長它們的貨架壽命并可免去冷藏的要求。見例如F.Franks，Long-TermStabilization of Biologicals，BIO/TECHNOLOGY，第12卷，第253-56頁(1994年3月)，全文引用加入本文。
可以通過從其均勻溶液中除去水以將蛋白質(zhì)配制在玻璃基質(zhì)中?？梢酝ㄟ^蒸發(fā)或驟冷溶液除去水。該過程通常稱作是玻璃化。隨著從溶液中除去水，它漸漸變粘直到獲得含蛋白質(zhì)的“固化”液體。該“固化”液體通常稱作玻璃。
玻璃體有許多獨(dú)特的物理和化學(xué)性能，這使它們更理想地用于制造有效試劑制品。在它們中間，最重要的是固化液體使最初溶液的分子混亂。由于阻止了包封其中的蛋白質(zhì)的結(jié)晶和化學(xué)反應(yīng)，該混亂有利于玻璃體的長期穩(wěn)定性。
糖在穩(wěn)定蛋白質(zhì)制劑中也起到了重要作用。在溶液中，公知它們將蛋白質(zhì)的變性平衡向自然狀態(tài)移動(dòng)。大部分糖，特別是低分子量糖類，同樣公知易于玻璃化并提供能延緩蛋白質(zhì)失活反應(yīng)的玻璃狀基質(zhì)。
為了說明，用于根據(jù)本發(fā)明系統(tǒng)中的玻璃狀糖基質(zhì)可以通過壓縮蛋白質(zhì)與糖和緩沖劑以及加或不加粘合劑的凍干混合物制成。加入系統(tǒng)時(shí)的蛋白質(zhì)-糖基質(zhì)所夾帶的空氣應(yīng)最小。本領(lǐng)域中已知各種方法用于這種加入。優(yōu)選通過玻璃化，所選的制劑應(yīng)具有大于環(huán)境溫度的玻璃化溫度(Tg)。制劑的Tg為制劑組分相對量的函數(shù)，并且其測定方法對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說為已知。
另外，蛋白質(zhì)可以經(jīng)玻璃化或直接在釋放系統(tǒng)的儲(chǔ)器中被包封在玻璃狀糖基質(zhì)中。
在根據(jù)本發(fā)明的釋放系統(tǒng)中配制和使用的蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)化合物的例子包括具有生物活性或者可以用于治療疾病或其它病理情況的那些蛋白質(zhì)。它們包括(但不限于)生長激素、第八因子、第九因子和其它凝血因子、胰凝乳蛋白酶、trysinogen、α-干擾素、β-半乳糖苷酶、乳酸脫氫酶、生長因子、凝血因子、酶、免疫反應(yīng)刺激劑、細(xì)胞因子、淋巴因子、干擾素、免疫球蛋白、逆病毒(retroviruses)、白介素、肽、促生長素抑制素、生長激素類似物、促生長因子-C、促性腺釋放激素、促卵泡成熟激素、促黃體激素、LHRH、例如leuprolide、那法瑞林和戈舍瑞林的LHRH類型物、LHRH促效藥和拮抗物、生長激素釋放因子、降鈣素、秋水仙素、例如絨毛膜促性腺激素的促性腺激素、催產(chǎn)素、奧曲肽、生長激素+氨基酸、后葉加壓素、促腎上腺皮質(zhì)激素、表皮生長因子、促乳素、生長激素+蛋白質(zhì)、二十四肽促皮質(zhì)素、賴氨加壓素、例如促腎上腺素釋放激素的多肽、甲狀腺刺激素、分泌素、促胰酶素、腦啡肽、高血糖素、內(nèi)部分泌和通過血流分配的內(nèi)分泌劑等?？梢员话夂歪尫诺钠渌噭┌é?抗胰蛋白酶、胰島素、和其它肽激素、腎上腺皮質(zhì)刺激素、甲狀腺刺激素、和其它垂體激素、干擾素α、β和δ、紅細(xì)胞生長素、例如GCSF的生長因子、GM-CSF、胰島素狀生長因子1、組織纖溶酶原激活物、CF4、dDAVP、腫瘤壞死因子受體、胰酶、乳糖酶、白介素-1受體拮抗劑、白介素-2、腫瘤抑制蛋白、細(xì)胞毒蛋白、病毒、病毒蛋白、重組抗體和抗體片段等。也可使用上面的類似物、衍生物、拮抗物、激動(dòng)劑和藥用鹽。
上面試劑可以用于治療或預(yù)防各種癥狀，包括(但不限于)血友病和其它血液病癥、生長病癥、糖尿病、白血病、肝炎、腎衰竭、HIV感染、例如腦甙酶缺乏和腺甙脫氨酶缺乏的遺傳性疾病、高血壓、膿毒性休克、例如多發(fā)性硬化、格雷夫斯氏病、全身性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的自身免疫疾病、休克和消耗紊亂、膀胱纖維化、乳糖不耐性、克羅恩氏病、炎癥性腸疾病、胃腸道和其它癌癥。
用于本發(fā)明制品的蛋白質(zhì)化合物可以使用其鹽形式，最好是藥用鹽。有用的鹽對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說為已知，包括與無機(jī)酸、有機(jī)酸、無機(jī)堿或有機(jī)堿成的鹽。
用于制備玻璃狀基質(zhì)的糖包括(但不限于)葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麥芽糖、棉子糖、水蘇糖、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、例如葡聚糖的糖聚合物和它們的衍生物、ficoll和淀粉。
用于配制玻璃狀基質(zhì)的緩沖劑包括(但不限于)MES、HEPES、檸檬酸鹽、乳酸鹽、醋酸鹽和氨基酸緩沖劑。
含有玻璃狀糖基質(zhì)的該系統(tǒng)最好由透水性低的可生物腐蝕的聚合物構(gòu)成。這類聚合物包括聚乙醇酸、聚乳酸、乳酸/乙醇酸共聚物、聚原酸酯、聚酐、含磷氮鏈聚合物和聚己內(nèi)酯。由于這些聚合物的慢的腐蝕性能且吸水性低，因此它們特別優(yōu)選，而且在有效試劑釋放過程中它們不應(yīng)該經(jīng)受過度改變。
在實(shí)施過程中，具有滲透活性的玻璃狀糖蛋白質(zhì)基質(zhì)可以通過聚合物吸收一些水。然而，如果適當(dāng)選擇聚合物，可以使通過聚合物壁吸收的水分最小。因此，毛細(xì)管應(yīng)是質(zhì)量轉(zhuǎn)移的主要路線以及控制蛋白質(zhì)釋放速率主要方法。具體地說，玻璃狀糖蛋白質(zhì)基質(zhì)溶解的速率主要由通過毛細(xì)管吸收水分的速率和釋放糖的速率決定的。例如在第一個(gè)實(shí)施方式中，從在該實(shí)施方式中的系統(tǒng)釋放蛋白質(zhì)的速率由其通過毛細(xì)管的擴(kuò)散決定的。而且，對給定濃度的蛋白質(zhì)來說，該速率可以通過改變毛細(xì)管的長度和橫截面積來調(diào)整。
經(jīng)簡單地放置，毛細(xì)管的直徑控制吸入儲(chǔ)器的水分量，而且因此控制了糖基質(zhì)溶解的速率。同時(shí)，毛細(xì)管的直徑控制了從系統(tǒng)釋放蛋白質(zhì)的速率。
本發(fā)明的該實(shí)施方式的優(yōu)點(diǎn)在于只要蛋白質(zhì)在釋放系統(tǒng)里面，它就可以受到玻璃狀糖基質(zhì)的保護(hù)，或者受到曾經(jīng)形成的糖基質(zhì)的溶解穩(wěn)定劑分子的保護(hù)。因此，通過使用根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)，可以獲得比傳統(tǒng)制品保持更多生物活性的蛋白質(zhì)的持續(xù)和控制釋放。
根據(jù)本發(fā)明的該實(shí)施方式的系統(tǒng)可以按照上述第一個(gè)實(shí)施方式的系統(tǒng)的相同方式制造和使用。
下面的實(shí)施例僅僅是描述本發(fā)明，而不應(yīng)該被認(rèn)為是限制本發(fā)明的范圍，同樣地，根據(jù)本說明，該實(shí)施例和其另外的等同物對本領(lǐng)域技術(shù)人員將變得更清楚。
實(shí)施例將四個(gè)圓柱形杯標(biāo)上A、B、C和D用作儲(chǔ)器。這些杯由丙烯酸酯制成，并且長為2cm、外直徑為8mm、內(nèi)直徑為4mm。在杯的一端開口填充有效試劑。該實(shí)施例的釋放系統(tǒng)的放大圖可以參見圖3。
將布比卡因鹽酸鹽的飽和水溶液漿液作為有效試劑。杯30用足夠的該漿液填滿，以便固定之后，它們都含有一層厚約1cm的固態(tài)藥物35和在該固態(tài)層上部的一層飽和藥物溶液40。不必以任意其它方式測量杯中的藥物量。
然后將含有毛細(xì)管15”的擴(kuò)散控制器45插入每個(gè)杯的開口端。擴(kuò)散控制器45由丙烯酸酯制成且為圓柱形。擴(kuò)散控制器45長5mm，直徑約為4mm。在將放置毛細(xì)管15”的軸線方向?qū)?mm的出口插入每個(gè)擴(kuò)散控制器中。
由于小氣泡堵塞擴(kuò)散控制器中的毛細(xì)管從而重復(fù)阻礙最初試驗(yàn)，因此必須特別小心以從杯中除去空氣。據(jù)信，除去小氣泡的最好方法是用脫氣藥物漿液填充杯，然后用擴(kuò)散控制器覆蓋這些杯之前對它們抽幾次真空。
然后在垂直位置將每個(gè)杯30粘合到閃爍小瓶的底部。用15ml水填充小瓶，定期替換并測定藥物含量。在37℃下在Dubnoff型水浴中搖動(dòng)小瓶。連續(xù)試驗(yàn)直到大多數(shù)杯中不再含可見量的固態(tài)藥物。
圖4中圖示了每個(gè)釋放系統(tǒng)A、B、C和D的釋放速率與時(shí)間的函數(shù)關(guān)系。從圖4中看出，每個(gè)釋放系統(tǒng)釋放藥物的速率相對恒定且可再生。特別地，盡管在第1天系統(tǒng)稍微有點(diǎn)充滿，但是從第2天到第23天釋放速率相對恒定。在第24天，系統(tǒng)D中藥物耗盡的影響變得明顯。在23天內(nèi)四個(gè)系統(tǒng)的平均釋放速率范圍為第2天的835mcg/天一第23天的530mcg/天。
該實(shí)施例的結(jié)果說明了通過使用根據(jù)本發(fā)明的擴(kuò)散釋放系統(tǒng)可以在一段時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)相對恒定的釋放速率。
盡管參照一些優(yōu)選實(shí)施方式描述和說明本發(fā)明，但是對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，可以進(jìn)行改進(jìn)、變化、刪除和替換，而不背離本發(fā)明的宗旨和范圍。本身，適當(dāng)且公正地進(jìn)行這些改變和/或改進(jìn)都落在以下權(quán)利要求書同等的全部范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種以預(yù)定速率釋放有效試劑的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)，包括(a)儲(chǔ)器，含有所述有效試劑；(b)毛細(xì)管，將所述儲(chǔ)器和系統(tǒng)外部連通用于從系統(tǒng)釋放所述有效試劑；和(c)外表面，在釋放有效試劑時(shí)為不透性和密實(shí)，所述毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)選擇以便提供所述預(yù)定速率。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述有效試劑為昔多氟韋。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述有效試劑為蛋白質(zhì)或肽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的系統(tǒng)，其中所述蛋白質(zhì)被咬合在玻璃狀糖基質(zhì)中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述毛細(xì)管用所述有效試劑填充。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述毛細(xì)管用能夠從所述儲(chǔ)器向系統(tǒng)外部擴(kuò)散所述有效試劑的固定凝膠填充。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述毛細(xì)管用水填充。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述外表面選自金屬、陶瓷、玻璃和聚合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的系統(tǒng)，其中所述外表面為可生物腐蝕的聚合物。
10. 據(jù)權(quán)利要求9的系統(tǒng)，其中所述可生物腐蝕的聚合物選自聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乳酸/乙醇酸共聚物、聚原酸酯、聚酐、含磷氮鏈聚合物和聚己內(nèi)酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的系統(tǒng)，其中所述密實(shí)物質(zhì)為鈦或鈦合金。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述毛細(xì)管為螺旋狀。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)可以植入哺乳動(dòng)物機(jī)體中。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的系統(tǒng)，還包括在其一端的環(huán)，用于將所述系統(tǒng)固定在所述哺乳動(dòng)物機(jī)體里面。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)可以以約0.5-約2μg/天連續(xù)釋放所述有效試劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)可以在至少兩年的時(shí)間內(nèi)連續(xù)釋放所述有效試劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述毛細(xì)管的直徑為約0.01mm-約1mm。
18.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述毛細(xì)管的長度為約0.1cm-約25cm。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的系統(tǒng)，為圓柱型。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的系統(tǒng)，直徑為約0.1mm-約10mm，長度為約1mm-約50mm。
21.一種用于以預(yù)定速率釋放配制在玻璃狀糖基質(zhì)中的有效試劑的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)，包括(a)儲(chǔ)器，包括所述有效試劑；和(b)毛細(xì)管，將所述儲(chǔ)器和系統(tǒng)外部連通用于從系統(tǒng)釋放所述有效試劑，選擇所述毛細(xì)管的橫截面積和長度以便提供所述預(yù)定速率。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中所述有效試劑為蛋白質(zhì)和肽。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)由可生物腐蝕的聚合物制成。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的系統(tǒng)，其中所述可生物腐蝕的聚合物選自聚(乙醇酸)、聚(乳酸)、乳酸/乙醇酸共聚物、聚原酸酯、聚酐、含磷氮鏈聚合物和聚己內(nèi)酯。
25.一種以預(yù)定速率釋放有效試劑的方法，所述方法包括將持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)放置在需要這類有效試劑的地方，所述持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)包括(a)儲(chǔ)器，包括所述有效試劑；(b)毛細(xì)管，將所述儲(chǔ)器和系統(tǒng)外部連通用于從系統(tǒng)釋放所述有效試劑；和(c)外表面，在釋放有效試劑過程中，為不透性和密實(shí)，所述毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)選擇以便提供所述預(yù)定速率。
26.一種以預(yù)定速率釋放配制在玻璃狀糖基質(zhì)中的有效試劑的方法，所述方法包括將持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)放置在需要這類有效試劑的地方，所述持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)包括(a)儲(chǔ)器，包括所述有效試劑；和(b)毛細(xì)管，將所述儲(chǔ)器和系統(tǒng)外部連通用于從系統(tǒng)釋放所述有效試劑，所述毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)選擇以便提供所述預(yù)定速率。
27.一種以預(yù)定速率釋放有效試劑的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)提供儲(chǔ)器，該儲(chǔ)器具有在釋放有效試劑過程中為不透性且密實(shí)的外表面；(b)用有效試劑填充所述儲(chǔ)器；和(c)提供帶有擴(kuò)散控制器的儲(chǔ)器，所述擴(kuò)散控制器包括橫截面積和長度經(jīng)選擇以便提供所述預(yù)定速率的毛細(xì)管。
28.一種以預(yù)定速率釋放配制在玻璃狀糖基質(zhì)中的有效試劑的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)的制備方法，所述方法包括以下步驟(a)提供儲(chǔ)器；(b)在所述儲(chǔ)器中提供一配制在玻璃狀糖基質(zhì)中的有效試劑；和(c)提供帶有擴(kuò)散控制器的儲(chǔ)器，所述擴(kuò)散控制器包括一橫截面積和長度經(jīng)選擇以便提供所述預(yù)定速率的毛細(xì)管。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于釋放有效試劑的持續(xù)釋放的釋放系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括含有有效試劑的儲(chǔ)器和毛細(xì)管,該毛細(xì)管將儲(chǔ)器和系統(tǒng)外部連通用于從系統(tǒng)中釋放有效試劑。毛細(xì)管的橫截面積和長度經(jīng)選擇以便以預(yù)定速率釋放有效試劑。該系統(tǒng)還可以包括在釋放有效試劑過程中為不透性和密實(shí)的外表面。該有效試劑可以配制在玻璃狀糖基質(zhì)中。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1251986SQ98803906
公開日2000年5月3日 申請日期1998年3月17日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月31日
發(fā)明者W·E·羅爾達(dá), K·E·迪昂尼, J·E·布朗, J·C·萊特, C·R·戴維斯, S·J·普萊斯特萊爾斯基, S·T·贊尼斯 申請人:阿爾薩公司