專利名稱：增強(qiáng)藥物化合物滲透作用的溶劑系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及其滲透性能被增強(qiáng)的藥物組合物。這包括，但不限于，用于治療皮膚疾病的局部外用組合物，其中局部外用活性藥物化合物或藥物通常是相對不溶的(或“溶解不良的”)弱酸或弱堿，但是，藥物也可為可溶的化合物，其釋藥特征可以改變。更具體的是，本發(fā)明涉及緩沖的溶劑系統(tǒng)的加溶能力，這使它能明顯地改變藥物化合物或藥物的皮膚滲透性。
背景技術(shù)：
皮脂溢性皮炎是特征在于上皮細(xì)胞異常增生的皮膚疾病。皮膚細(xì)胞增生導(dǎo)致了在皮膚表面形成損傷。雖然治療方法有多種，但本發(fā)明對使用咪唑類抗真菌劑尤感興趣。
雖然其真正的原因仍處于討論階段，但現(xiàn)已提示，皮脂溢性皮炎可由真菌感染產(chǎn)生，這就是咪唑類抗真菌劑能如此有效地用于其治療的原因。Ford等在英國皮膚學(xué)雜志(British Journal of Dermatology)第107卷，691-695(1982)一文中揭示了酮康唑可作為殺Pityrosporum ovale(Pityrosporum orbiculare或Malasseziafurfur)(在皮脂溢性皮炎中一種重要的病因)的殺真菌劑。美國專利4,942,162討論了咪唑類抗真菌劑，特別是酮康唑和克霉唑在治療牛皮癬和皮脂溢性皮炎中的應(yīng)用。
該治療可用口服或局部用藥二種方式之一進(jìn)行。USPat.No.4,491,588揭示了酮康唑和甲硝噠唑在口服組合物里治療皮脂溢性皮炎的用途。但是，歐洲專利申請396,184揭示，通過局部外用酮康唑來治療皮膚病，其效力和安全性增高。此外，根據(jù)美國專利4,446,145，只要局部外用是可行的，對于治療皮膚病最好是避免口服療法。
咪唑類雖然在組合物中作為單獨(dú)的活性組分是有效的，但也可與其它藥物活性劑組合使用。國際專利申請87/04617揭示了脲和咪唑衍生物在組合物里組合用于治療各種皮膚病，但是，脲會在使用者的皮膚表面導(dǎo)致暫時性的敏感刺激。美國專利4,446,145揭示了咪唑與苯甲酰過氧化物組合的組合物特別用于治療痤瘡。相似的是，美國專利5,002,938揭示了供局部外用給藥的咪唑類的穩(wěn)定凝膠制劑，其中咪唑與甾族化合物組合，但皮脂溢性皮炎是慢性復(fù)發(fā)性疾病，因此，長期使用局部外用甾族化合物制劑的安全性是成問題的。
另外使用咪唑類的另一問題是釋藥系統(tǒng)。美國專利5,219,877揭示了用于局部外用給予咪唑類的增強(qiáng)滲透性的凝膠，它使用了月桂醇作為滲透增強(qiáng)劑。但是，該文揭示的組合物特別涉及被忽視的丙二醇，其加溶能力在本技術(shù)領(lǐng)域是公知的。
事實(shí)上，二元醇與其它溶劑的組合是增加活性劑皮膚滲透的極為有效的手段。英國專利申請2,202,743使用了丙二醇和乙醇的混合物作為溶解媒介，供局部外用給予硝酸雙氯苯咪唑和硝酸益康唑，但該文所述的組合物需要有脲存在以增溶活性組分。相似的是，日本專利60-61518使用了低級醇-多元醇系統(tǒng)供局部給予克霉唑，但該文獻(xiàn)揭示的組合物也需要中和劑和穩(wěn)定劑。
低級醇和多元醇的組合是本技術(shù)領(lǐng)域公知的，作為可靠的液體載體系統(tǒng)。美國專利4,994,491使用了該類型的系統(tǒng)用反式視黃酸類治療癌癥。美國專利4,244,948也揭示了該組合局部給予乙酰水楊酸的釋藥能力，其中所述的系統(tǒng)被稱為“方便的載體劑”。
該系統(tǒng)被用于許多抗真菌產(chǎn)品，如由Westwood-Squibb Pharmaceuticals，Inc.制備的Exelderm(1％硝酸硫康唑)，Ortho Pharmaceutical Corporation制造的Monistat-Derm(2％硝酸雙氯苯咪唑)和Glaxo Wellcome，Inc.生產(chǎn)的Oxistat(1％硝酸醋苯芐肟唑)。相似的是，美國專利5,476,852揭示了一種2％酮康唑局部外用凝膠制劑，它包括丙二醇和乙醇。但是，這些產(chǎn)品需要高濃度的咪唑類(約1-2％)以產(chǎn)生作用。另一個例子是Nizoral，由Janssen Pharmaceutica生產(chǎn)的2％酮康唑抗真菌霜劑，它含稍微不同的溶劑系統(tǒng)。該產(chǎn)品雖然相當(dāng)有效，但也需要大比例的酮康唑。
因此本發(fā)明的一個目的是制造能以明顯較低濃度的抗真菌活性劑釋放出如目前抗真菌產(chǎn)品那樣相同的治療效果的組合物。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種溶劑系統(tǒng)，它可用來增加相對不溶的弱酸或弱堿性藥物化合物的釋藥。
本發(fā)明的再一個目的是提供一種溶劑系統(tǒng)，它能改變易溶的酸性或堿性藥物化合物的滲透特性。
發(fā)明綜述本發(fā)明包括一種緩沖液溶劑系統(tǒng)，它能改變可溶解和溶解不良的局部外用活性藥物化合物或藥物的釋藥參數(shù)。令人驚奇的是，向適當(dāng)平衡的溶劑系統(tǒng)里加入該緩沖組分，在局部外用組合物里可不需要過量的藥物化合物。事實(shí)上，含有該系統(tǒng)的組合物僅需要不含該系統(tǒng)的產(chǎn)品的幾分之一量的藥物化合物。這很重要，因為它解決了纏繞了這些局部外用組合物多年的缺乏臨床效力的問題。
該系統(tǒng)除了局部外用活性藥物化合物或藥物外，還包括揮發(fā)性的溶劑組分、非揮發(fā)性的溶劑組分和緩沖劑。該局部外用組合物通常含這樣的任選組分，如螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、膠凝劑和防曬劑以及其它本技術(shù)領(lǐng)域常用的物質(zhì)。
附圖簡述本發(fā)明由下列附圖可更為明顯，這些附圖揭示了優(yōu)選技術(shù)方案的一些特征。


圖1是在酮康唑、丙二醇、乙醇和磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑的制劑里的實(shí)驗1-4中得到的皮膚滲透性結(jié)果綜述圖。
圖2是在酮康唑的閉合制劑里的實(shí)驗6的皮膚滲透性結(jié)果綜述圖。
圖3是酮康唑凝膠制劑在閉合和非閉合條件下由實(shí)驗7得到的皮膚滲透性結(jié)果綜述圖。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種局部外用組合物，包括a)局部外用活性藥物化合物或藥物，和b)緩沖的溶劑系統(tǒng)，包括I)揮發(fā)溶劑組分，ii)非揮發(fā)溶劑組分，和iii)緩沖劑。
本發(fā)明組合物里使用的局部外用活性藥物化合物或藥物可從兩類里選擇溶解好的和溶解不良的。溶解不良的化合物可進(jìn)一步分類為弱酸性和弱堿性。
弱堿性包括這類化合物，如咪唑類、三唑類、甾族抗炎藥、其它抗真菌藥物等。
優(yōu)選的咪唑類和三唑類包括，但不限于，酮康唑、雙氯苯咪唑、益康唑、衣屈康唑、特康唑、沙波康唑、氟康唑、甲硝唑、克霉唑、布康唑、奧昔康唑、硫康唑和它們的衍生物。該組中最優(yōu)選的藥物化合物是酮康唑。在下列示例性的實(shí)施例中，咪唑類和三唑類優(yōu)選的用量是約0％(w/v)到約1％(w/v)，更優(yōu)選的是約0.1％(w/v)至約0.3％(w/v)。
合適的甾族抗炎劑包括，但不限于，皮質(zhì)甾族化合物，如氫可的松、地塞米松、羥基曲安西龍、α-甲基地塞米松、地塞米松磷酸鈉、倍他米松二丙酸鹽、氯倍他松戊酸鹽、地奈德、去氧地塞米松、去氧皮質(zhì)酮乙酸鹽、二氯松、二氯拉松二乙酸鹽、二氟可龍戊酸鹽、氟氫縮松、氟氫奈德、氟氫可的松、氟甲噻嗪新戊酸鹽、氟輕松、氟輕松醋酸酯、氟可丁丁基酯、氟可龍、氟潑尼定(fluprednylidene)乙酸鹽、哈西奈德、氫化可的松乙酸鹽、氫化可的松丁酸鹽、甲基潑尼松龍、曲安奈德、可的松、可托多松、flucetonide、氟氫可的松、difluorosone二乙酸鹽、丙酮化氟氫縮松、甲羥松、安西法爾、安西非特、倍他米松和平衡的酯、氯潑尼松、氯潑尼松乙酸鹽、氯可托龍、clescinolone、二氯松、二氟潑尼酯、氟氫奈德(flucloronide)、氟尼縮松、氟米龍、氟培龍、氟潑尼龍、氫化可的松戊酸鹽、氫化可的松環(huán)戊基丙酸鹽、氫可他酯、甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、潑尼松、倍氯米松二丙酸鹽、倍他米松二丙酸鹽、曲安西龍，也可使用它們的混合物。優(yōu)選的甾族抗炎藥是地塞米松和它的衍生物，而地塞米松磷酸鈉是最好的。甾族抗炎藥優(yōu)選的存在量為約0％(w/v)到約5％(w/v)。
可從嗎啉和它的衍生物以及特比萘芬和它的衍生物里選擇其它抗真菌藥物。優(yōu)選的藥物化合物是阿莫羅芬和它的衍生物，最好的是鹽酸阿莫羅芬。這些抗真菌藥物優(yōu)選的存在量為約0％(w/v)-5％(w/v)。
用于本發(fā)明組合物的弱酸性化合物選自非甾族類抗炎劑(NSAID’s)。這些包括，但不限于，oxicams、水楊酸鹽類、乙酸衍生物、滅酸酯類、丙酸衍生物、吡唑類和它們的混合物。雖然還有許多其它合適的弱酸存在，但優(yōu)選的、適合用于本發(fā)明的弱酸是水楊酸、布洛芬和吲哚美辛。這些弱酸性化合物優(yōu)選的存在量為約0.1％(w/v)-10％(w/v)。
可溶性藥物化合物或藥物可為酸性或堿性，其中緩沖的溶劑系統(tǒng)改變了這些化合物的滲透參數(shù)以增加它們的釋放特征和效力?？扇艿乃幬锘衔锇?，如α-羥基酸。優(yōu)選的是選自烷基羥基羧酸、芳烷基和芳基2-羥基羧酸、多羥基-羧酸和羥基-多羧酸的α-羥基酸。最好的是選自乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、它們的衍生物及其混合物的α-羥基酸。優(yōu)選的是，溶解的藥物化合物存在量為約4％(w/v)-15％(w/v)。
緩沖溶劑系統(tǒng)的揮發(fā)性溶劑組分優(yōu)選地包括低級(C1-C6)烷基醇、低級烷基二元醇和低級二元醇聚合物。更好的是揮發(fā)性溶劑選自乙醇和異丙醇。最優(yōu)選的是，揮發(fā)性溶劑是乙醇。揮發(fā)性溶劑組分被認(rèn)為可作為滲透增強(qiáng)劑，也可隨著其蒸發(fā)，對皮膚產(chǎn)生冷卻作用。該系統(tǒng)里的揮發(fā)溶劑量根據(jù)所述局部外用活性藥物化合物或藥物的溶解度和皮膚滲透性，通過所使用的藥物化合物來決定。不管所使用的是哪種藥物化合物或藥物，限制揮發(fā)性溶劑的范圍標(biāo)準(zhǔn)是相同的。該系統(tǒng)里的揮發(fā)溶劑太少，則藥物會不溶，而過量的揮發(fā)溶劑會導(dǎo)致刺激皮膚。
緩沖溶劑系統(tǒng)的非揮發(fā)溶劑部分選自低級亞烷基二元醇和低級二元醇聚合物。優(yōu)選的是，可使用丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。更優(yōu)選的是，使用的是丙二醇。非揮發(fā)性溶劑可減慢揮發(fā)溶劑的蒸發(fā)，并降低緩沖溶劑系統(tǒng)的蒸壓。該非揮發(fā)溶劑組分的用量，如揮發(fā)溶劑相同，由所用的藥物化合物或藥物來決定。當(dāng)該系統(tǒng)里非揮發(fā)溶劑的用量太少，藥物化合物可能會由于揮發(fā)溶劑的蒸發(fā)而結(jié)晶，而過量，由于藥物從溶劑混合物里的不良釋放會導(dǎo)致生物利用度缺乏。
緩沖溶劑系統(tǒng)的緩沖組分可選自本技術(shù)領(lǐng)域通常使用的緩沖劑。緩沖劑組分的目的是保證藥物化合物或藥物處于非電離狀態(tài)。當(dāng)藥物化合物是弱酸時，緩沖劑的選擇僅限于其將系統(tǒng)的pH調(diào)節(jié)到至少低于藥物化合物的pKa約0.5單位的能力，當(dāng)藥物化合物是弱堿時，則調(diào)節(jié)到至少高于藥物化合物的pKa約0.5單位的能力。再一次，所用的藥物化合物或藥物決定了使系統(tǒng)運(yùn)行正常所需的緩沖劑種類和用量。一些優(yōu)選的緩沖劑包括檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽緩沖劑和它們的組合。
一些任選的組分可加入局部外用組合物。它們包括，但不限于，螯合劑、抗氧劑、防腐劑、膠凝劑、防曬劑、陽光阻斷劑、視黃酸類(retinoids)、苯并呋喃衍生物、N-乙?；?L-半胱氨酸和它們的衍生物、皮膚保護(hù)劑和維生素。優(yōu)選的抗氧劑是丁基化的羥基甲苯(BHT)、但如Remington’s Pharmaceutical Sciences，Gennaro，A.R.(編輯者)，第18版，1990，Mack Publishing Co.，美國賓夕法尼亞，1286-1288(在此并入供參考)里所討論的那樣，抗壞血酸和它的衍生物、維生素E和它的衍生物也是合適的試劑。相似的是，合適的膠凝劑可包括，但不限于，半合成的纖維素衍生物和合成的聚合物。優(yōu)選的是膠凝劑是羥丙基纖維素。防腐劑可選自本技術(shù)領(lǐng)域公知的，如藥物工業(yè)理論和實(shí)踐(The Theory and Practice ofIndustrial Pharmacy)，Lachman，L.，Lieberman，H.A.和Kanig，J.L.第3版，1986，Lea & Febiger，美國賓夕法尼亞費(fèi)城，467，521和553頁(在此并入供參考)所討論的這些物質(zhì)，但對羥基苯甲酸酯類，特別是對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯是優(yōu)選的。優(yōu)選的螯合劑包括EDTA和檸檬酸，但EDTA最好。
合適的防曬劑包括，如對-氨基苯甲酸(PABA)，它的鹽和它的衍生物，氨茴香酸鹽、水楊酸鹽、肉桂酸衍生物、二羥基肉桂酸衍生物、三羥基肉桂酸衍生物、烴類、二亞芐基丙酮和亞芐基乙酰苯、萘酚-磺酸鹽(2-萘酚-，6-二磺酸的鈉鹽和2-萘酚-6，8-二磺酸鈉鹽)、二羥基萘甲酸和它的鹽、鄰-和對-羥基聯(lián)苯二磺酸鹽、香豆素衍生物、奎寧鹽、喹啉和它的衍生物、尿酸和vilouric酸、單寧酸和它的衍生物、氫醌、二苯甲酮和羥基-或甲氧基-取代的二苯甲酮、4-異丙基二苯甲酰甲烷、丁基甲氧基二苯甲酰甲烷和氰雙苯丙烯酸乙酯。用于本發(fā)明組合物里最好的防曬劑是2-乙基己基-對-甲氧基肉桂酸酯、丁基甲氧基二苯甲酰基甲烷、2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、辛基二甲基-對-氨基苯甲酸和它們的混合物。
但是，本發(fā)明的關(guān)鍵是揮發(fā)性溶劑與非揮發(fā)性溶劑與緩沖劑在緩沖的溶劑系統(tǒng)里的比率。下列實(shí)施例提示，當(dāng)該系統(tǒng)與酮康唑作為局部外用活性藥物化合物組合使用時，組分優(yōu)選的比例為約5％到約15％非揮發(fā)性溶劑，約40％到約45％揮發(fā)性溶劑和約45-50％緩沖劑。當(dāng)使用該系統(tǒng)時，所需的酮康唑濃度僅為0.3％，缺少該系統(tǒng)的市售組合物里的活性組分是其7倍。
緩沖溶劑系統(tǒng)里組分的比率根據(jù)所用的藥物化合物或藥物的溶解度特性而定。組合物可為溶液、凝膠、洗劑、霜劑、軟膏劑等形式。下列實(shí)施例僅供闡述本發(fā)明可能的技術(shù)方案。
實(shí)施例10.3％酮康唑溶液和凝膠局部外用制劑酮康唑的化學(xué)名是(±)順-1-乙酰基-4-[4-[[2-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑-1-基甲基)-1，3-二氧戊環(huán)-4-基]甲氧基]苯基]哌嗪，具有下列結(jié)構(gòu)式通過首先制備0.1μ pH 6.00磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液來制備0.3％酮康唑凝膠。將EDTA二鈉溶于該緩沖液中。將對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯、BHT和酮康唑溶于乙醇。然后將丙二醇加到乙醇溶液里，混合完全。然后加入含EDTA的緩沖劑。攪拌下向溶液里慢慢加入羥丙基纖維素(Klucel HF)。讓凝膠水化24小時，用1MHCl將最終pH調(diào)節(jié)到7.00。
實(shí)施例20.3％酮康唑組合物改變丙二醇、乙醇和緩沖溶液的比例來制備13種0.3％酮康唑的溶液。其組成列于下表1表1溶劑組成組合物 丙二醇(ml) 乙醇(ml) 緩沖液(ml)pHA6020 20-水 8.88B4040 20-水 8.36C2060 20-水 7.89D2040406.00E2040 40 7.00F2040 40 8.00G2060 20 7.00H1060 30 7.00I3030 40 7.00J 545 50 7.00K 555 40 7.00L0.01M HCl溶液 4.00M1540 45 7.00在組合物A、B和C中，水相是水而沒有緩沖劑，在其它所有的組合物(組合物L(fēng)除外)里，緩沖劑是磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑系統(tǒng)。在組合物L(fēng)里，鹽酸被用作溶劑系統(tǒng)。
實(shí)施例3對0.3％酮康唑組合物的滲透性研究用Franz擴(kuò)散池在人尸皮膚上對如實(shí)施例2所定義的來自溶液A-M的酮康唑滲透性進(jìn)行研究。Franz擴(kuò)散池由上部提供池和下部的接受池構(gòu)成，其中皮膚放在它們之間。提供池是一個開口的杯形，允許接近表皮供給藥或其它目的。將被試驗物質(zhì)/制劑放在提供池里的上皮表面上。提供池在非閉合條件下對大氣開放，在閉合條件下緊緊密封。提供池和接受池用夾子夾在一起。接受池的容量是10毫升，池與皮膚接觸的截面積是0.6362cm2(0.9cm直徑)。在接受池的周圍放置熱護(hù)套，用外循環(huán)水浴加熱。將Teflon涂覆的攪拌棒放在接受池內(nèi)，等離子pH為5.00的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑用作接受溶液充填于該池內(nèi)。在實(shí)驗期間，從池內(nèi)取出小體積接受溶液供分析，并補(bǔ)充以保持溶液體積穩(wěn)定。
用三個擴(kuò)散室來評估每個溶劑組合物，并(除了另作陳述外)關(guān)閉所有的池。在實(shí)驗進(jìn)程的48小時末，分離出皮膚中的上皮和真皮，用10毫升甲醇萃取，分析其酮康唑含量。滲透性結(jié)果如表2所示。
表2組合物A-M的滲透件結(jié)果(標(biāo)準(zhǔn)化到1％酮康唑強(qiáng)度)溶劑組合物 pH到36小時的滲 在上皮里的量 在真皮里的量(PG∶乙醇∶Aq相) 透量(微克) (微克) (微克)A(60∶20∶20H2O) 8.88 11.138.07±6.60 1.83±1.87B(40∶40∶20H2O) 8.36 2.036.13±1.23 3.17±1.40C(20∶60∶20H2O) 7.89 5.03 23.03±25.73 7.00±8.53D(20∶40∶40緩沖液) 6.00 22.63 15.07±1.33 8.67±3.60E(20∶40∶40緩沖液) 7.00 29.87 22.53±3.87 12.10±3.47F(20∶40∶40緩沖液) 8.00 21.53 16.53±8.13 8.83±4.27G(20∶60∶20緩沖液) 7.00 39.27 47.67±40.40 25.13±13.87H(10∶60∶30緩沖液) 7.00 136.60 89.90±31.37 48.27±20.97I(30∶30∶40緩沖液) 7.00 41.40 60.47±41.97 25.20±19.83J(5∶45∶50緩沖液) 7.00 133.47 219.27±90.67*55.10±20.90K(5∶55∶40緩沖液) 7.00 143.60 353.93±121.13*38.73±1.97L(0.01M HCl)4.00 64.77 339.47±106.73*27.30±18.33J凝膠-非閉合7.00 5.23 32.63±10.37 11.37±1.30(5∶45∶50緩沖液)M凝膠-非閉合7.00 2.83 24.73±2.00 8.30±1.27(15∶40∶45緩沖液)2％Nizoral霜 7.60- 0.47 15.41±4.85 1.98±1.02非閉合 7.75J凝膠-閉合 7.00 46.43 83.47±4.10 41.77±10.40J凝膠-非閉合7.00 3.17 47.87±17.97 5.37±2.07M凝膠-閉合 7.00 9.80 53.37±13.60 18.90±9.00M凝膠-非閉合7.00 2.03 29.70±4.13 2.83±1.10*上皮吸干技術(shù)與前面的操作不一致。真皮里的藥物水平似乎是合理的。
在實(shí)驗1(組合物A、B和C)里，在改變比例的丙二醇、乙醇和水里制備酮康唑溶液。在實(shí)驗2(組合物D、E和F)里，用1MHCl將酮康唑緩沖溶液的最終pH調(diào)節(jié)到6.00、7.00或8.00。在實(shí)驗3(組合物G、H和I)里，皮膚層(pH 7.00)里的最大滲透pH和殘留的pH選自實(shí)驗2，也改變丙二醇、乙醇和緩沖劑組成。在實(shí)驗4里(組合物J、K和L)，丙二醇組成被固定在5％，乙醇和pH7.00緩沖組成在組合物J和K里改變。將組合物J和K里酮康唑的滲透性與如美國專利4,569,935所述的酮康唑在鹽酸(組合物L(fēng))里的滲透性相比。藥物溶液L的pH為4.00。
基于實(shí)驗1-4的結(jié)果，溶劑組合物J、H和K具有最大的滲透性和皮膚里的存留性。這如圖1所示，圖1是酮康唑在一段時間里滲透入皮膚的累計量的曲線。48小時后，組合物J、H和K的滲透量是其它組合物滲透量的兩倍。
由于在制劑里的大量醇類會刺激患有皮脂溢性皮炎病人的敏感性皮膚，組合物J和M中醇量最小，故較為優(yōu)選。也試圖使用較少的乙醇的其它溶劑組合物，但0.3％酮康唑在這些組合物里形成了懸浮液。
表30.3％酮康唑在其中形成懸浮液的組合物組合物丙二醇(毫升) 乙醇(毫升) pH 7.00緩沖液(ml)I5 40 55II 10 30 60III*10 40 50IV 15 30 55*部分溶解如表3所述，0.3％酮康唑僅在特定比例的溶劑混合物里形成溶液。為了制備0.3％酮康唑溶液，乙醇含量需大于40％，或丙二醇含量應(yīng)當(dāng)大于10％，其中緩沖劑構(gòu)成了組合物的其余部分。在此濃度范圍里，組合物的刺激性最小，并具有可接受的生物利用度，同時保持物理上穩(wěn)定。
實(shí)施例4酮康唑凝膠組合物的制備溶劑組合物J和M通過加入螯合劑、抗氧劑和防腐劑來改性，以制備凝膠。這樣進(jìn)行制備首先將BHT、對-羥基苯甲酸甲酯和對-羥基苯甲酸丙酯溶于乙醇，然后加入丙二醇和含EDTA 二鈉的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液。這些溶液然后用2％w/v羥丙基纖維素(高粘度級)來成凝膠，調(diào)節(jié)到pH7.00，該pH使皮膚的滲透性和存留性最大，也是使酮康唑的化學(xué)穩(wěn)定性最大的pH。
表4溶劑組合物J和M-改性以制備凝膠組分 組合物J 組合物M丙二醇 5ml 15ml乙醇 45ml 40ml0.1μpH6.00磷酸鹽-檸檬鹽緩沖液 50ml 45ml(含0.05％w/vEDTA二鈉)BHT50mg 50mg對羥基苯甲酸甲酯 200mg 200mg對羥基苯甲酸丙酯 20mg 20mg在實(shí)驗6中，在非閉合條件下，將制劑J和M的酮康唑凝膠的滲透性與來自200毫克Nizoral霜劑的酮康唑滲透性進(jìn)行比較。在實(shí)驗7中，研究酮康唑凝膠J和M在閉合和非閉合條件下穿越人尸皮膚的滲透性。沒有對來自實(shí)驗5的數(shù)據(jù)作分析，因為用于試驗滲透性的皮膚樣品被發(fā)現(xiàn)有缺陷。如圖2所示，實(shí)驗5比較了Nizoral、J、K和M的閉合組合物。
圖3是實(shí)驗7顯示透過皮膚的酮康唑隨時間的累計量的圖。在閉合條件下，凝膠J的滲透性稍好于凝膠M。但是，在非閉合條件下，兩個凝膠制劑行為相似。
實(shí)驗1顯示的未緩沖藥物溶液(自然pH 7.89到8.88)，水作為組分之一，的滲透性和皮膚里藥物的含量比凝膠J和M組合物里的低。酮康唑在0.01M鹽酸溶液(組合物L(fēng))里也是這樣的情況，其滲透性和真皮里的存留性都比丙二醇、乙醇和pH7.00緩沖溶劑混合物里的低。
酮康唑在皮膚層里的滲透性和存留性隨著溶劑里丙二醇百分?jǐn)?shù)的降低而增加。這可能是由于酮康唑在高比例的丙二醇里釋放不良的原因。有5-10％丙二醇的組合物H、J和K的滲透性和皮膚存留性最大，這提示，該緩沖的溶劑系統(tǒng)已達(dá)到了酮康唑最大的熱力學(xué)活性。
來自實(shí)驗6和7的滲透性結(jié)果表明，閉合室比非閉合室具有更高的滲透性，皮膚里有更高的藥物水平。對于J和M凝膠，在非閉合室里，在接受室里的和皮膚層里的酮康唑水平可與Nizoral霜劑類比，雖然凝膠的酮康唑強(qiáng)度僅為Nizoral霜劑的1/7。這些水平在皮脂溢性皮炎的皮膚里會更高，因為這樣的皮膚比正常皮膚的通透性大。
實(shí)施例5對0.3％酮康唑組合物的熱穩(wěn)定性分析在30℃(抽取樣品時間16周)、40℃(抽取樣品時間8和16周)和50℃(抽取樣品時間4周、8周、13周和16周)下對凝膠制劑J和M進(jìn)行加速的熱穩(wěn)定性分析。將樣品放入玻璃小瓶，在合適的溫度下放置。表5的數(shù)據(jù)表明兩種制劑里的藥物是高穩(wěn)定性的。在50℃貯存16周的樣品僅有低于5％的降解。在50℃下放置13和16周可觀察到稍顯粉紅色。
表50.3％酮康唑凝膠制劑在pH 7.00下的穩(wěn)定性結(jié)果(保留百分?jǐn)?shù))組合物 開始 4周8周 13周16周50℃ 40℃ 50℃ 50℃30℃40℃ 50℃J100 97.08 98.51 97.08 97.09 99.65 98.44 95.77M100 97.70 98.67 96.86 97.79 99.77 98.61 97.09實(shí)施例6非甾族抗炎藥物(NSAID’s)的穩(wěn)定性水楊酸、布洛芬和吲哚美辛在水中的溶解度都很差。雖然它們在純乙醇里的溶解度稍好[分別為37％(w/v)，100％(w/v)和2.0％(w/v)]，但上述的對皮膚刺激的問題成為關(guān)鍵。當(dāng)放置在丙二醇、乙醇和pH6.00的0.1μ磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液的兩個極端緩沖溶劑系統(tǒng)里，其溶解度列于表6。
表6NSAID’s的溶解度NASID 在10∶80∶10(PG∶乙醇∶緩沖液) 在80∶10∶10(PG∶乙醇∶緩沖液)里的溶解度 里的溶解度水楊酸 35％w/v20％w/v布洛芬 70％w/v20％w/v吲哚美辛 1.5％w/v 1.0％w/v布洛芬由Spectrum Chemical Mfg.Corp.，(美國加利福尼亞)提供。吲哚美辛由Sigma Chemical Co.(美國MO)提供，水楊酸由Sigma Chemical Co.(美國MO)提供。
實(shí)施例7甾族抗炎藥物的溶解度氫可的松在丙二醇里的溶解度為1.27％(w/v)，在乙醇里的溶解度為2.50％(w/v)，在水里的溶解度為0.028％(w/v)。倍他米松二丙酸鹽微溶于乙醇(1克溶于30-100毫升)，實(shí)際上不溶于水(1克溶于多于10,000ml的水)。在丙二醇、乙醇和0.1μ磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液(pH6.00)里的兩個極端的緩沖溶劑系統(tǒng)里研究兩種甾族抗炎藥的溶解度，組合物列于表7。
表7甾族抗炎藥的溶解度抗炎藥 在10∶80∶10(PG∶乙醇∶緩沖液) 在80∶10∶10(PG∶乙醇∶緩沖液)里的溶解度 里的溶解度氫可的松2.5％w/v1.5％w/v倍他米松二丙酸鹽3.0％w/v0.75％w/v氫可的松和倍他米松二丙酸鹽都由Spectrum Chemical Mfg.Corp.(美國加利福尼亞)提供。
實(shí)施例8阿莫羅芬的溶解度阿莫羅芬是嗎啉衍生物，它以鹽酸鹽局部外用給藥來治療真菌感染的指甲和皮膚感染。對治療的皮膚感染，包括各種形式的癬每天給予0.25％霜劑一次。為了治療由于皮膚真菌、酵母和霉菌導(dǎo)致的指甲感染，將含相當(dāng)于5％阿莫羅芬的指甲油被刷在感染的指甲上，每周一次，有時兩次，直至指甲再生。阿莫羅芬堿溶解度差，但其鹽酸鹽，根據(jù)其結(jié)構(gòu)，在水和乙醇中的溶解大于5％。
實(shí)施例9α-羥基酸的溶解度α-羥基酸(AHAs)在整個pH范圍里的水性溶液里極溶。在兩個極端溶劑組合物，丙二醇∶乙醇∶pH為6.00的0.1μ磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液的比為10∶80∶10和80∶10∶10里研究它們的溶解度。表8給出了大致的溶解度。
表8AHA的大致溶解度α-羥基酸10∶80∶10(PG∶乙醇∶緩沖液) 在80∶10∶10(PG∶乙醇∶緩沖液)里的溶解度里的溶解度乙醇酸＞20％w/v 18％w/v乳酸 ＞20％w/v ＞20％w/v蘋果酸29％w/v10％w/v酒石酸10％w/v 8％w/v檸檬酸16％w/v10％w/v雖然本發(fā)明通過一些可能的技術(shù)方案的實(shí)施例加以闡述，但應(yīng)當(dāng)明白它們不作為限定。
權(quán)利要求
1.一種局部外用組合物，包括a)局部外用活性藥物化合物或藥物，和b)緩沖的溶劑系統(tǒng)，包括i)揮發(fā)溶劑組分，ii)非揮發(fā)性溶劑組分，和iii)緩沖劑組分，其功能是保持組合物的pH，使所述藥物化合物大部分保持非電離狀態(tài)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是在水中溶解度很差的弱堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是在水中溶解度很差的弱酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物選自咪唑類、三唑類、甾族抗炎劑和其它抗真菌藥物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物量是0.01％(w/v)-5％(w/v)。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是咪唑或三唑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物選自酮康唑、雙氯苯咪唑、益康唑、衣屈康唑、特康唑、沙波庚唑、氟康唑、甲硝唑、克霉唑、布康唑、奧昔康唑、硫康唑、特比萘芬和它們的衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物量為0％(w/v)-1％(w/v)酮康唑。
9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是甾族抗炎藥。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是地塞米松磷酸鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求5所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物選自阿莫羅芬和它的衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是鹽酸阿莫羅芬。
13.根據(jù)權(quán)利要求3所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是非甾族抗炎藥。
14.根據(jù)權(quán)利要13所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物量為0.1％(w/v)到10％(w/v)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物選自水楊酸、布洛芬和吲哚美辛。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物易溶于水。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物是α-羥基酸。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物量是4％(w/v)到15％(w/v)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的局部外用組合物，其中所述的局部外用活性藥物化合物或藥物選自乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、它們的衍生物和它們的混合物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，其中所述的揮發(fā)性溶劑組份是低級(C1-C6)烷基醇。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的局部外用組合物，其中所述的揮發(fā)性溶劑組份選自乙醇和異丙醇。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的局部外用組合物，其中所述的揮發(fā)性溶劑組份是乙醇。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，其中所述的非揮發(fā)性溶劑組份選自低級亞烷基二醇和它們的衍生物，和低級二元醇聚合物。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的局部外用組合物，其中所述的非揮發(fā)性溶劑組份選自丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的局部外用組合物，其中所述的非揮發(fā)性溶劑組份是丙二醇。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，其中所述的緩沖劑選自檸檬酸鹽、磷酸鹽和硼酸鹽緩沖劑系統(tǒng)和它們的組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的局部外用組合物，其中所述的緩沖劑是磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑系統(tǒng)。
28.根據(jù)權(quán)利要求2和16所述的局部外用組合物，其中，當(dāng)所述局部外用活性藥物化合物或藥物是堿性時，所述的緩沖劑將系統(tǒng)的pH保持在比所述局部外用活性藥物化合物或藥物的pKa高至少0.5個單位。
29.根據(jù)權(quán)利要求3和16所述的局部外用組合物，其中，當(dāng)所述局部外用活性藥物化合物或藥物是酸性時，所述的緩沖劑將系統(tǒng)的pH保持在比所述局部外用活性藥物化合物或藥物的pKa低至少0.5個單位。
30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，它進(jìn)一步包括螯合劑、抗氧劑、防腐劑、膠凝劑、防曬劑、陽光阻斷劑、視黃酸類、苯并呋喃衍生物、N-乙?；?L-半胱氨酸和它的衍生物、皮膚保護(hù)劑和維生素類的任選組分，它們是非限定性的，為任何匹配的組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部外用組合物，其中所述組合物為溶液、洗劑、凝膠劑、霜劑或軟膏劑形式。
32一種局部外用組合物，包括a)0.3％酮康唑，b)由下列組分構(gòu)成的緩沖溶劑系統(tǒng)i)40％-45％(重量)乙醇，ii)5％-15％(重量)丙二醇，iii)45％-50％(重量)磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的局部外用組合物，它進(jìn)一步包括EDTA、BHT、對-羥基苯甲酸甲酯、對-羥基苯甲酸丙酯和羥丙基纖維素。
34.根據(jù)權(quán)利要求32所述的局部外用組合物，其中所述組合物為溶液、洗劑、凝膠劑、霜劑或軟膏劑形式。
35.一種治療皮脂溢性皮炎、牛皮癬或其組合的方法，它包括對被所述皮膚疾病侵染的皮膚區(qū)域局部外用給予如權(quán)利要求32所述的組合物。
36.一種局部外用組合物，包括a)局部外用活性藥物化合物或藥物，它是弱堿性，在水中溶解度差；和b)緩沖的溶劑系統(tǒng)，包括i)揮發(fā)性溶劑組分；ii)非揮發(fā)性溶劑組分；和iii)緩沖劑組分，其作用是將所述組合物的pH保持在比所述局部外用活性藥物化合物或藥物的pKa高至少0.5個單位。
37.一種局部外用組合物，包括a)局部外用活性藥物化合物或藥物，它是弱酸性，在水中溶解度差；和b)緩沖的溶劑系統(tǒng)，包括i)揮發(fā)性溶劑組分；ii)非揮發(fā)性溶劑組分；和iii)緩沖劑組分，其作用是將所述組合物的pH保持在比所述局部外用活性藥物化合物或藥物的pKa低至少0.5個單位。
38.一種局部外用組合物，包括a)含有吡咯化合物的局部外用活性藥物化合物或藥物；和b)緩沖的溶劑系統(tǒng)，包括i)揮發(fā)性溶劑組分；ii)非揮發(fā)性溶劑組分；和iii)緩沖劑組分，其作用是將所述組合物的pH保持在比所述局部外用活性藥物化合物或藥物的pKa高至少0.5個單位。
39.一種局部外用組合物，包括a)含有選自非甾族抗炎藥物和視網(wǎng)膜酸的弱酸性化合物的局部外用活性藥物化合物或藥物；和b)緩沖的溶劑系統(tǒng)，包括i)揮發(fā)性溶劑組分；ii)非揮發(fā)性溶劑組分；和iii)緩沖劑組分，其作用是將所述組合物的pH保持在比所述局部外用活性藥物化合物或藥物的pKa低至少0.5個單位。
全文摘要
本發(fā)明揭示了一種組合物,由局部外用活性藥物化合物或藥物和能增加所述藥物滲透性的緩沖的溶劑系統(tǒng)構(gòu)成。緩沖溶劑系統(tǒng)能減少藥物化合物在組合物中的用量而不明顯改變所述化合物的效力。
文檔編號A61K9/08GK1252003SQ98803908
公開日2000年5月3日 申請日期1998年3月3日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月31日
發(fā)明者C·拉奧, J·C·劉, J·C·T·王 申請人:強(qiáng)生消費(fèi)者公司