專利名稱：注射用萘普生鈉無菌凍干制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及萘普生鈉的劑型及其制備方法，特別涉及注射用萘普生鈉無菌凍干制劑及其制備方法，屬生化制藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
萘普生鈉屬于非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥，具有較強的抗炎鎮(zhèn)痛效果。八十年代初已在歐美等國上市，1985年收載于USP XXI版中，臨床上適用于各種原因引起的發(fā)熱及疼痛的治療，并常用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、肌腱炎、神經(jīng)痛、痛風(fēng)等癥，尤其適用于上述疾病的急性發(fā)作期，另外也可用于原發(fā)性痛經(jīng)及中小手術(shù)后的止痛。靜脈注射后15分鐘血漿濃度達(dá)到峰值，半衰期為12～14小時。
目前，現(xiàn)有技術(shù)的萘普生鈉劑型有片劑、膠囊劑、注射液(小水針)等，由于片劑和膠囊經(jīng)口服后都要經(jīng)過首過效應(yīng)，所以其生物利用度都不高；可肌肉注射的注射液對光、熱、酸、堿、氧化等條件均不穩(wěn)定，儲存過程中表現(xiàn)為溶液外觀性狀和顏色發(fā)生變化、含量降低、有關(guān)物質(zhì)量增加等現(xiàn)象，因而劑型穩(wěn)定性差，儲存的時間和條件都受到了很大的限制，不便于長途運輸及長期保存。因此，市場上對穩(wěn)定性好、臨床應(yīng)用廣泛、使用方便、制備工藝簡單的新型萘普生鈉無菌凍干制劑提出了需求。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷與不足，本發(fā)明的目的在與提供一種注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，改善現(xiàn)有制劑的穩(wěn)定性，避免口服用藥引起的惡心、胃部不適等反應(yīng)，增加制劑品種，方便臨床用藥，提高其生物利用度。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備萘普生鈉無菌凍干制劑的方法，采用本發(fā)明方法制備的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑既可用于肌肉注射也可用于靜脈輸注，工藝簡單。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明注射用萘普生鈉無菌凍干制劑由萘普生鈉、賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，活性成分為萘普生鈉。
每1000瓶所述凍干制劑含有下述成分萘普生鈉 100.0～300.0g賦形劑40.0～200.0g酸度調(diào)節(jié)劑適量注射用水 1000～3000ml所述賦形劑選自糖類、多元醇類、氨基酸、明膠、甘氨酸和尿素中的一種或多種；所述糖類選自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖和蔗糖中的一種或多種；所述多元醇選自甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一種或多種；所述氨基酸選自半胱氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸和L-色氨酸中的一種或多種；所述酸度調(diào)節(jié)劑選自苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種；每1000瓶所述凍干制劑優(yōu)選的組分為
萘普生鈉 132.5～300g甘露醇50.0～150.0g氫氧化鈉 適量注射用水 1000～3000ml本發(fā)明方法提供的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑制備方法，包括下述步驟1)制備賦形劑配液按權(quán)利要求1或2所述配方配料，取賦形劑，加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液取配好的萘普生鈉，加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過濾脫炭，然后用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為100-300mg/1-5ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無菌條件下立即置冷凍干燥機中凍干28小時(凍干過程中應(yīng)避光)，無菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在常壓下預(yù)凍2～10小時；然后在溫度-25℃～-10℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干10-20小時；再升溫至10℃～40℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干5-10小時。
臨床應(yīng)用時加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
采用本發(fā)明制成的注射用凍干制劑，人體吸收時無首過效應(yīng)，提高了生物利用度，在使用時即配即用，有效防止了降解，提高了其穩(wěn)定性，且其儲存和運輸都較水針方便，破損率低，大大拓寬了該制劑的實用性。
具體實施例方式
下面通過具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
在下面的實施例中，產(chǎn)品配方有5中規(guī)格，其中萘普生鈉為主藥，根據(jù)不同規(guī)格要求分別投藥。賦形劑用于提高萘普生鈉的穩(wěn)定性，酸度調(diào)節(jié)劑用于調(diào)節(jié)溶液的酸堿度，使PH值在8.8-9.2的范圍內(nèi)；注射用水作為溶解原料的溶劑，根據(jù)主藥的濃度及每支藥的充填量，加入適量。
產(chǎn)品配方

實施例1275mg/瓶規(guī)格1000瓶注射用萘普生鈉無菌凍干制劑配方是萘普生鈉275.0g甘露醇 100g氫氧化鈉適量注射用水2000ml制備工藝1)制備賦形劑配液按配方稱取甘露醇100g，加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液按配方稱取萘普生鈉275g，然后加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過濾脫炭，然后用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為275mg/2ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無菌條件下立即置冷凍干燥機中凍干28小時(凍干過程中應(yīng)避光)，無菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在大氣壓下預(yù)凍10小時；然后在溫度-25℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干20小時；再升溫至10℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干10小時。
臨床應(yīng)用時加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
實施例2132.5mg/瓶規(guī)格1000瓶注射用萘普生鈉無菌凍干制劑配方是萘普生鈉 132.5g葡萄糖+甘露醇70g+100g枸櫞酸鈉+氫氧化鈉適量注射用水 2000ml制備工藝1)制備賦形劑配液按配方稱取甘露醇100g、葡萄糖70g，混合后加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液按配方稱取萘普生鈉132.5g，然后加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的氫氧化鈉與枸櫞酸鈉的混合液調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過濾脫炭，然后用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用1.0mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為132.5mg/2ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無菌條件下立即置冷凍干燥機中凍干28小時(凍干過程中應(yīng)避光)，無菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在大氣壓下預(yù)凍10小時；然后在溫度-25℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干20小時；再升溫至10℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干10小時。
臨床應(yīng)用時加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
穩(wěn)定性實驗本發(fā)明注射用萘普生鈉無菌凍干制劑穩(wěn)定性檢測報告如下檢驗標(biāo)準(zhǔn)國家藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(試行)試驗名稱注射用萘普生鈉無菌凍干制劑穩(wěn)定性實驗試驗項目強光照射試驗、高溫試驗、初步配伍穩(wěn)定性實驗檢測樣品本發(fā)明方法制備的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑批號20020820一、強光照射試驗試驗方法將本發(fā)明樣品置于可調(diào)光強度的強光照射試驗箱中，在光強度為4500lx±500lx的條件下處理10天，分別檢測0天、5天和10天樣品的重點質(zhì)量指標(biāo)，其結(jié)果如表1所示。
表1.強光照射試驗結(jié)果(批號20020820) 從本試驗結(jié)果可以得出如下結(jié)論在強光照射下，樣品隨照射時間的延長，樣品主要質(zhì)量指標(biāo)均無明顯變化，產(chǎn)品合格，說明本品對光極穩(wěn)定。
二、高溫試驗結(jié)果試驗方法在60℃條件下進(jìn)行高溫試驗，分別對處理0天、5天和10天的本發(fā)明樣品的重點質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測，其結(jié)果如表2所示。
表2.高溫試驗結(jié)果(批號20020820) 從表2含量和有關(guān)物質(zhì)的變化可知，60℃條件下存放，本品的質(zhì)量穩(wěn)定，含量和有關(guān)物質(zhì)均無顯著變化。
三、初步配伍穩(wěn)定性實驗實驗方法取本發(fā)明樣品10瓶的內(nèi)容物，用5％葡萄糖注射液溶解并稀釋至100ml，作為本品與5％葡萄糖注射液配伍的樣品液；取本品10瓶的內(nèi)容物，用0.9％氯化鈉注射液溶解并稀釋至100ml，作為本品與0.9％氯化鈉注射液配伍的樣品液；將上述樣品液于25℃下放置，分別于4、8、12小時取樣對重點質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測，其結(jié)果如表3、表4所示，該實驗結(jié)果表明本發(fā)明樣品的初步配伍穩(wěn)定性良好。
表3.注射用萘普生鈉與5％葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性實驗結(jié)果

表4.注射用萘普生鈉與0.9％氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定性實驗結(jié)果

權(quán)利要求
1.注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于由萘普生鈉、賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，活性成分為萘普生鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于每1000瓶所述凍干制劑含有下述成分萘普生鈉 100.0～300.0g賦形劑 40.0～200.0g酸度調(diào)節(jié)劑 適量注射用水 1000～3000ml
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于所述賦形劑選自糖類、多元醇類、氨基酸、明膠、甘氨酸和尿素中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于所述糖類選自葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖和蔗糖中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于所述多元醇選自甘露醇、山梨醇和木糖醇中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于所述氨基酸選自半胱氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸和L-色氨酸中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于所述酸度調(diào)節(jié)劑選自苯甲酸鈉、枸櫞酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸氫鈉和氫氧化鈉中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的注射用萘普生鈉無菌凍干制劑，其特征在于每1000瓶所述凍干制劑優(yōu)選的組分為萘普生鈉 132.5～300g甘露醇50.0～150.0g氫氧化鈉 適量注射用水 1000～3000ml
9.注射用萘普生鈉無菌凍干制劑制備方法，其特征在于包括下述步驟1)制備賦形劑配液按權(quán)利要求1或2所述配方配料，取賦形劑，加入適量的注射用水，攪拌溶解，得賦形劑配液；2)制備萘普生鈉濃配液取配好的萘普生鈉，加入所得賦形劑配液全量的4/5，室溫下攪拌，使溶解，用1.0mol/L的NaOH調(diào)節(jié)溶液的pH值至9.0，再加入剩余的賦形劑配液，得萘普生鈉濃配液；3)定容、除菌在所得萘普生鈉濃配液中加入0.3‰～1‰(W/V)的新制注射用活性炭，水浴加熱下攪拌20～30分鐘，稍放冷，過濾脫炭，然后用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值至8.8～9.2，再加入用所述酸度調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)后、pH值為8.8～9.2的注射用水定容至萘普生鈉含量為100-300mg/1-5ml，順序以0.8μm和0.22μm微孔濾膜過濾除菌，得萘普生鈉溶液；4)凍干將定容、除菌后的萘普生鈉溶液灌裝入7ml無色西林瓶中(裝量2.0ml)，向各瓶溶液中分別通氮，逐出其中的氧氣，于無菌條件下立即置于冷凍干燥機中凍干28小時(凍干過程中應(yīng)避光)，無菌條件下壓蓋，貼簽，即得注射用萘普生鈉無菌凍干制劑；冷凍干燥條件為將灌裝除氧的萘普生鈉溶液置于溫度-40℃以下，在常壓下預(yù)凍2～10小時；然后在溫度-25℃～-10℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干10-20小時；再升溫至10℃～40℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干5-10小時。
全文摘要
本發(fā)明公開了注射用萘普生鈉無菌凍干制劑及其制備方法，該制劑由萘普生鈉、賦形劑、酸度調(diào)節(jié)劑和注射用水組成，活性成分為萘普生鈉；該制劑的制備方法通過加入賦形劑和酸度調(diào)節(jié)劑把萘普生鈉制成澄明水溶液，然后，通過冷凍干燥制成凍干體；使用本發(fā)明方法制備的萘普生鈉無菌凍干制劑提高了制劑的穩(wěn)定性，生物利用度高，能有效地防止氧化降解并避免了口服用藥引起的惡心、胃部不適等反應(yīng)，臨床使用方便。
文檔編號A61K31/185GK1559393SQ20041002200
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月10日
發(fā)明者馬小歧 申請人:馬小歧