專利名稱：注射用輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種生化藥物的劑型及其制備方法，特別涉及注射用輔酶Q10無菌凍干制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
輔酶Q10是一種脂溶性醌類化合物，具有維生素常見特征，化學(xué)結(jié)構(gòu)類似維生素K，它具有多種生物學(xué)功能。尤其是使用它具有劑量小、毒性低，能輔助治療多種疾病的優(yōu)點，在臨床上得到廣泛應(yīng)用。輔酶Q10是一種良好的生化藥品，具有天然抗氧化和細(xì)胞代謝激活的作用，能顯著提高人體免疫力。該藥物臨床主要用于心血管疾病、壞血病、再生障礙性貧血、十二指腸潰瘍、急慢性病毒性肝炎、亞急性肝壞死、充血性心臟病、肺氣腫等病的治療以及癌癥患者的輔助治療。
但輔酶Q10具有水不溶性的特殊理化性，使其難于加工成注射用無菌凍干制劑。現(xiàn)有技術(shù)中，輔酶Q10的劑型通常為片劑、膠囊、注射液等，由于片劑和膠囊經(jīng)口服后都要有首過效應(yīng)，所以其生物利用度不高；而現(xiàn)有輔酶Q10注射液不太穩(wěn)定，儲存過程中容易產(chǎn)生渾濁現(xiàn)象。如中國專利CN1226823公開的“含輔酶Q10的藥學(xué)組合物”提供一種含輔酶Q10作為活性成分的藥學(xué)組合物，促進(jìn)口服后輔酶Q10的吸收；日本專利JP59148718公開的“輔酶Q10成分”為獲得好的口服吸收性和效果，采用凍干法制成微粒。但目前還沒有從劑型上突破解決其生物利用度和穩(wěn)定性等問題，未見將輔酶Q10制成符合注射用要求的無菌凍干制劑及相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述現(xiàn)有技術(shù)存在的不足，本發(fā)明的目的是克服輔酶Q10水不溶性及光不穩(wěn)定性，提供一種高生物利用度，耐光耐熱性強(qiáng)，具有較好穩(wěn)定性的新型制劑——注射用輔酶Q10無菌凍干制劑及其制備方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的注射用輔酶Q10無菌凍干制劑，由輔酶Q10、增溶劑、注射用溶劑和賦形劑組成，活性成分為輔酶Q10，制成注射用無菌凍干制劑。
該制劑規(guī)格范圍為5-60mg(以輔酶Q10計)，每1000瓶凍干制劑含有下述成份輔酶Q105-60g增溶劑 1-200g注射用溶劑 適量賦形劑 10-200g其中增溶劑可用非離子型表面活性劑吐溫、司盤類、普郎尼克類、賣澤類、聚氧乙烯二醇類，之一種或幾種合并使用。所述非離子型表面活性劑最好為吐溫類。
注射用溶劑可單獨用水，或水與丙二醇、聚乙二醇兩個或三個合并使用。
其中賦形劑可用葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、尿素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮之一者，可以單獨使用，也可兩個或兩個以上合并使用。
優(yōu)選配方1每1000瓶凍干制劑含有下述成份輔酶Q105-60g聚山梨酯8010-80g注射用水 適量甘露醇10-200g優(yōu)選配方2每1000瓶凍干制劑含有下述成份輔酶Q105-30g聚山梨酯8015-30g注射用水 1800-2000ml甘露醇20-100g注射用輔酶Q10無菌凍干制劑制備方法，是用增溶劑、溶劑和賦形劑把水不溶性的輔酶Q10制成澄清透明溶液，通過冷凍干燥制成符合注射劑要求的凍干制劑。
其主要步驟為1)按配方稱取各組分，將輔酶Q10、增溶劑、注射用溶劑和賦形劑混勻得澄清透明溶液；2)加入0.1-0.5％(w/v)的注射用活性炭，攪拌均勻，在水浴中保溫10-30分鐘，趁熱過濾，先用無菌無熱原濾器初濾脫炭，再用0.22μm濾膜除菌過濾，取樣測含量，用無菌無熱原注射用水定容，使其主藥含量為5-60mg/瓶；3)取溶液分裝入無菌無熱原的凍干瓶中，半塞藥用橡膠瓶塞，送入凍干機(jī)凍干；4)冷凍干燥條件將該溶液于-40℃以下，預(yù)凍2～10小時；然后在-25℃～-10℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干10～20小時；再升溫至0℃～10℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干5～10小時；5)干燥完畢，壓緊瓶塞，緩慢放掉真空，出箱，壓蓋，檢查，包裝。
采用本發(fā)明制成的注射用凍干制劑，人體吸收時無首過效應(yīng)，提高了生物利用度，在使用時即配即用，有效防止了降解，大大增強(qiáng)了光穩(wěn)定性。該制劑不但可以肌注，而且更適宜于靜脈滴注，拓寬了該制劑的適用范圍，具有很強(qiáng)的實用性。
具體實施例方式
下面通過具體實施方式
對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。
1、產(chǎn)品配方


2、制備工藝1)在嚴(yán)密的無菌操作條件下，在無菌無熱原的容器中按上述1-5配方之一稱取各組分，將輔酶Q10、增溶劑、賦形劑和注射用溶劑混合，使其充分溶解得澄清透明溶液。
2)加入0.2％(w/v)的注射用活性炭，攪拌均勻，水浴中保溫30分鐘，趁熱過濾，先用無菌無熱原濾器初濾脫炭，再用0.22μm濾膜除菌過濾，取樣測含量，用無菌無熱原注射用水定容，使其主藥含量為5-60mg/瓶。
3)取溶液分裝入無菌無熱原的凍干瓶中，半塞藥用氯化丁橡膠瓶塞，送入凍干機(jī)凍干。
4)干燥完畢，壓緊瓶塞，緩慢放掉真空，出箱，壓蓋，檢查，包裝。
5)臨床應(yīng)用時加注射用溶媒(注射用生理鹽水或葡萄糖注射液)溶解，搖勻使用。
臨床應(yīng)用時加注射用溶媒得到乳濁液，其微粒粒徑符合肌注和靜脈滴注要求。
3、冷凍干燥條件將該溶液置于-40℃以下，預(yù)凍4小時；然后在-25℃、壓力0.1mmHg條件下，一期凍干18小時；再升溫至0℃，壓力0.001mmHg條件下，二期凍干10小時。
測定結(jié)果 檢測樣品的穩(wěn)定性。
取本發(fā)明配方制備的注射用輔酶Q10無菌凍干制劑進(jìn)行試驗，以輔酶Q10注射液為對照物。
實驗方法及結(jié)果1、強(qiáng)光照射試驗將樣品置于可調(diào)光強(qiáng)度的強(qiáng)光照射試驗箱中，在光強(qiáng)度為4500lx±500lx的條件下處理10天，分別檢測0天、5天和10天樣品的重點質(zhì)量指標(biāo)。從表1所示結(jié)果可以得出如下結(jié)論。
在強(qiáng)光照射下，無外包裝樣品均隨照射時間的延長，外觀發(fā)生很大的變化，pH值和含量大幅度降低，有關(guān)物質(zhì)增加顯著；有外包裝的樣品主要質(zhì)量指標(biāo)均無明顯變化，產(chǎn)品合格。說明本品見光極易分解，但只要避光良好，完全可使產(chǎn)品穩(wěn)定儲存。
在本實驗條件下，盡管無外包裝市售注射液采用了棕色安瓶裝，但同樣易見光分解，且分解程度遠(yuǎn)大于本品，并且有外包裝的注射液也有一定的降解。
上述結(jié)果充分說明，將輔酶Q10制備成無菌凍干品，可以大大地提高其光穩(wěn)定性，更有利于臨床應(yīng)用。
表1.強(qiáng)光照射試驗結(jié)果

2.高溫試驗結(jié)果在40℃條件下進(jìn)行高溫試驗，分別對處理0天、5天和10天樣品的重點質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行檢測。其結(jié)果如表2和表3所示。
表2.高溫試驗結(jié)果(注射用輔酶Q10) 表3.高溫試驗結(jié)果(輔酶Q10注射液) 從表2和表3含量和有關(guān)物質(zhì)的變化可知，40℃條件下存放，本品的質(zhì)量穩(wěn)定，含量和有關(guān)物質(zhì)均無顯著變化；而在此條件下，注射液的含量和有關(guān)物質(zhì)均有顯著變化，說明本品的熱穩(wěn)定性優(yōu)于輔酶Q10注射液。
權(quán)利要求
1.注射用輔酶Q10無菌凍干制劑，其特征在于由輔酶Q10、增溶劑、注射用溶劑和賦形劑組成，活性成分為輔酶Q10，是注射用無菌凍干制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干制劑，其特征在于該制劑規(guī)格范圍為5-60mg(以輔酶Q10計)，每1000瓶凍干制劑含有下述成份輔酶Q105-60g增溶劑 1-200g注射用溶劑 適量賦形劑 10-200g
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干制劑，其特征在于其中增溶劑可用非離子型表面活性劑吐溫、司盤類、普郎尼克類、賣澤類、聚氧乙烯二醇類，之一種或幾種合并使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干制劑，其特征在于所述非離子型表面活性劑最好為吐溫類。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干制劑，其特征在于注射用溶劑可單獨用水，或水與丙二醇、聚乙二醇兩個或三個合并使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的凍干制劑，其特征在于其中賦形劑可用葡萄糖、木糖、乳糖、半乳糖、果糖、麥芽糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、甘氨酸、尿素、明膠、聚乙烯吡咯烷酮之一者，可以單獨使用，也可兩個或兩個以上合并使用。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干制劑，其特征在于每1000瓶凍干制劑含有下述成份輔酶Q105-60g聚山梨酯80 10-80g注射用水 適量甘露醇 10-200g
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的凍干制劑，其特征在于每1000瓶凍干制劑含有下述成份輔酶Q105-30g聚山梨酯8015-30g注射用水 1800-2000ml甘露醇20-100g
9.注射用輔酶Q10無菌凍干制劑制備方法，其特征在于用增溶劑、溶劑和賦形劑把水不溶性的輔酶Q10制成澄清透明溶液，通過冷凍干燥制成凍干制劑，符合注射劑要求。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其特征在于主要步驟為1)按配方稱取各組分，將輔酶Q10、增溶劑、注射用溶劑和賦形劑混勻得澄清透明溶液；2)加入0.1-0.5％(w/v)的注射用活性炭，攪拌均勻，在水浴中保溫10-30分鐘，趁熱過濾，先用無菌無熱原濾器初濾脫炭，再用0.22μm濾膜除菌過濾，取樣測含量，用無菌無熱原注射用水定容，使其主藥含量為5-60mg/瓶；3)取溶液分裝入無菌無熱原的凍干瓶中，半塞藥用橡膠瓶塞，送入凍干機(jī)凍干；4)冷凍干燥條件將該溶液于-40℃以下，預(yù)凍2～10小時；然后在-25℃～-10℃、壓力0.01～0.1mmHg條件下，一期凍干10～20小時；再升溫至0℃～10℃、壓力0.001～0.01mmHg條件下，二期凍干5～10小時；5)干燥完畢，壓緊瓶塞，緩慢放掉真空，出箱，壓蓋，檢查，包裝。
全文摘要
注射用輔酶Q
文檔編號A61P37/00GK1454589SQ0311769
公開日2003年11月12日 申請日期2003年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者劉紅, 李玉林, 陳真文, 彭力, 朱小紅, 周玲, 楊紅濤 申請人:西南藥業(yè)股份有限公司