專利名稱：經(jīng)皮吸收用基質(zhì)組合物及含有該基質(zhì)組合物的可經(jīng)皮吸收的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于經(jīng)皮治療的藥物領(lǐng)域并涉及經(jīng)皮可吸收的制劑，其特征在于所說制劑使用了一種苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物、一種軟化劑、一種增稠樹脂和己二醇作為經(jīng)皮吸收的基質(zhì)組合物的成分，該藥物的溶解性和皮膚滲透性很好，可以對病人精確和安全地給服預(yù)定的藥物量。
背景技術(shù)：
卵泡激素中所含的雌二醇在婦女具有生殖能力的階段由卵巢分泌。因此絕經(jīng)期前后的婦女大部分都缺乏雌二醇，引起絕經(jīng)期病癥、月經(jīng)不規(guī)律等癥狀。為了改善這些癥狀，目前一般通過口服給藥等進行治療。但是其成分會很快引起代謝，并被消化器官如胃和腸以及肝等滅活，因此為了達到有效的藥理學效果，必須給服高劑量的雌二醇。另外由于該高劑量而存在副作用增加的可能性。
在此情況下，人們已經(jīng)嘗試過很少產(chǎn)生雌二醇的代謝從而能很好地將其輸送至血液并進行治療的經(jīng)過皮膚(經(jīng)皮)的給藥方法。另一方面，對另一種激素黃體激素經(jīng)皮吸收以抑制由雌二醇給藥所引起的副作用的研究也已進行。在已公開的日本專利342532/1992中，提出了一種可經(jīng)皮吸收的制劑，其中雌二醇和黃體激素為有效成分，由丙烯酸2-乙基己基酯和N-乙烯基-2-吡咯烷酮組成的丙烯酸粘合劑是作為粘合劑的主要成分。但是該丙烯酸粘合劑釋放能力低，對皮膚具有強刺激性，并且不能持久地進行長時間連續(xù)給藥。
在已公開的日本專利51623/1994中提出了一種方法，其中藥物成分雌二醇和醋酸炔諾酮溶解在由羥丙基纖維素和乙醇所組成的凝膠中，該溶液被制備成一種儲器形式，藥物成分的釋放通過調(diào)節(jié)膜的滲透性來控制。但是存在副作用的問題，因為乙醇對皮膚有強的刺激性，經(jīng)常導(dǎo)致施用區(qū)域潮紅。同時在已公開的國際專利公開文本W(wǎng)O91/17752和已公開的日本專利148145/1993中提出了一種由苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物組成的可經(jīng)皮吸收的片劑，其中克羅米能被用作增溶劑。但是當克羅米能被用作增溶劑時，在穩(wěn)定性方面存在問題，因為苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物本身可溶于克羅米能中，并且預(yù)期的內(nèi)聚力不能獲得。
己二醇(屬名，其化學名稱為2-甲基-2，4-戊二醇)一般用作增濕劑，溶劑，工業(yè)清洗劑，液壓油，皮革和織物柔軟劑，墨水添加劑，以及感光添加劑等。在已公開的日本專利109220/1995和53338/1996中提出了一種外用試劑，其中己二醇被用作一種抗菌劑。
此外在已公開的國際專利公開文本W(wǎng)O 96/19976和已公開的日本專利138153/1995中提出了一種外用試劑，其中己二醇被用作一種吸附加速劑。但是己二醇與丙烯酸基質(zhì)具有高的相溶性，為了獲得有效的吸附加速效果，必須使用大劑量的己二醇。存在的另一個問題是使用大劑量的己二醇會降低粘合性，并破壞制劑的基本物理性質(zhì)。
考慮到上述問題，本發(fā)明者為了提供一種可經(jīng)皮吸收的制劑或基質(zhì)組合物的目的進行了持續(xù)的廣泛研究并完成了本發(fā)明，該制劑或組合物具有1)改善的藥物成分的溶解性和穩(wěn)定性；2)改善的藥物成分的皮膚滲透性；3)對皮膚的低的刺激性；和4)穩(wěn)定的基質(zhì)材料的物理性質(zhì)。
為解決上述問題所進行的廣泛研究的結(jié)果，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，當將苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增稠樹脂和己二醇用于基質(zhì)組合物的成分時，便能夠提供一種具有良好的內(nèi)聚力，穩(wěn)定的物理性質(zhì)以及良好的藥物成分的溶解性、穩(wěn)定性和皮滲透性的可經(jīng)皮吸收的基質(zhì)組合物，據(jù)此得到本發(fā)明。
本發(fā)明的公開本發(fā)明涉及含有對經(jīng)皮吸收表現(xiàn)出加速作用或溶解藥物的有效量的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增稠樹脂和己二醇的基質(zhì)組合物。
本發(fā)明還涉及含有一種藥物和所說可經(jīng)皮吸收的基質(zhì)組合物的一種可經(jīng)皮吸收制劑。
更具體地說，本發(fā)明涉及含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增稠樹脂和己二醇的可經(jīng)皮吸收的基質(zhì)組合物并涉及含有所說可經(jīng)皮吸收的基質(zhì)組合物和一種藥物的可經(jīng)皮吸收的片劑。
在將本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收的片劑施用于病人的皮膚后，治療有效量的藥物可以精確并安全地釋放，本發(fā)明的目的是提供一種可經(jīng)皮吸收的片劑。
附圖的簡要說明

圖1表示使用無毛老鼠測得的實施例3以及對比例2和3的制劑中雌二醇(E2)的皮滲透性。
圖2表示使用無毛老鼠測得的實施例3以及對比例2和3的制劑中醋酸炔諾酮(NETA)的皮滲透性。
圖3表示實施例3以及對比例1和6的制劑中雌二醇(E2)的釋放試驗的結(jié)果。
圖4表示實施例3以及對比例1和6的制劑中醋酸炔諾酮(NETA)的釋放試驗的結(jié)果。
實施本發(fā)明的最好方式作為本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑中的有效成分的藥物是一種生理活性物質(zhì)并具有可經(jīng)皮吸收的能力?；蛘撸梢允且环N在經(jīng)皮吸收后表現(xiàn)出生理活性的所謂前藥劑(pro-drug)。而且，它可以是一種藥物可接收的無機或有機的加合鹽。
用于本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑的藥物的優(yōu)選例子是雌性激素如卵泡激素、黃體激素以及它們的衍生物。在卵泡激素的情況下活性成分的例子是雌二醇、雌酮、雌三醇、馬烯雌酮、馬萘雌酮以及它們的衍生物。在本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑中，優(yōu)選使用雌二醇。在黃體激素的情況下，活性成分的例子是孕酮、己酸羥孕酮、醋酸甲羥孕酮、地屈孕酮、醋酸氯地孕酮、炔孕酮、地美孕酮、炔諾酮、醋酸炔諾酮、庚酸炔諾酮、炔諾醇醋酸酯、醋酸甲地孕酮和丙烯基雌烯三醇，在本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑中最優(yōu)選的是使用醋酸炔諾酮。
除了上述例子以外，在本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑中有效的藥物的例子有止吐劑(如格蘭西龍，azasetron，奧丹亞龍和ramosetron)，治療尿頻藥劑(如奧昔布寧)，用于抑制血管緊張素I轉(zhuǎn)化為酶的抑制劑(如卡托普利和地拉普利)，鈣拮抗物(如心痛定)，冠狀血管擴張劑(如地爾硫和尼可地爾)，局部麻醉劑(如利多卡因和普魯卡因)，胸腺激素(如血清胸腺因子)，肌肉弛緩藥(如替托尼定，乙苯哌丁酮和丹曲林)，興奮劑，抗高血壓藥劑(如阿普洛爾和心痛定)，消腫劑，治療精神病藥劑(如丙咪嗪，芬太尼和嗎啡)，抗生素物質(zhì)，抗帕金森氏綜合癥的藥劑(如金剛烷胺和左旋多巴)，抗組胺藥劑，抗眩暈藥劑(如地芬尼多和倍他司汀)，催眠止痛劑，消炎止痛劑(如消炎痛，酮洛芬，雙洛芬酸，布洛芬，氟比洛芬，聯(lián)苯乙酸和酮咯酸)，自主藥劑，用于心臟和血管的藥物(如苯并硫代丫庚因)，鎮(zhèn)咳祛痰劑(如酮替芬，妥洛特羅和曲尼司特)，用于改善腦循環(huán)和新陳代謝的藥劑(如長春西汀)，維他命，多肽類激素(如促黃體生成激素釋放激素和促甲狀腺激素釋放激素)，周血管擴張劑，免疫調(diào)節(jié)劑(如多糖，金洛芬和氯苯扎利)，利膽藥(如熊去氧膽酸)，利尿劑(如氫氟噻嗪)，抗糖尿病藥劑(如甲苯磺丁脲)，治療痛風的藥劑(如秋水仙鹼)，等等。它們的治療有效量根據(jù)復(fù)合的目的而變化，但一般來說優(yōu)選使用0.1～10重量％的復(fù)合量。在沒有因其相互作用而產(chǎn)生不利的情況下，必要時可將這些藥物的兩種或多種結(jié)合使用。
在本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收的基質(zhì)組合物中，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增稠樹脂和己二醇的結(jié)合可以含有不能從常規(guī)的橡膠型基質(zhì)組合物來預(yù)知的大量的藥物，而且能夠釋放在單獨使用丙烯酸型組合物時所不能達到的高劑量的藥物。
另外，己二醇可以在基本不溶解該基質(zhì)組合物的成分特別是苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物或者其溶解性本質(zhì)上可以忽略的范圍內(nèi)使用，從而獲得良好的內(nèi)聚力和穩(wěn)定性。
這些成分相對于制劑的總量的含量如下所列。
即，10～30重量％，優(yōu)選13～27重量％，或者更優(yōu)選15～25重量％的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物；10～60重量％，優(yōu)選12～55重量％，或者更優(yōu)選15～50重量％的軟化劑；以及20～60重量％，優(yōu)選23～57重量％，或者更優(yōu)選25～50重量％的增稠樹脂。上述范圍的結(jié)合對達到本發(fā)明的目的是最有效的。
當苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的含量低于上述范圍時，內(nèi)聚力不夠，而當高于上述范圍時，制劑的柔韌性很差，導(dǎo)致粘合性產(chǎn)生問題。當軟化劑的含量低于上述范圍時，制劑的柔韌性很差，導(dǎo)致粘合性產(chǎn)生問題，而當高于上述范圍時，柔韌性變得很大但制劑的內(nèi)聚力存在問題。增稠樹脂在上述范圍內(nèi)時具有合適的厚度和與己二醇的相溶性。如果增稠樹脂超出上述范圍，則不能獲得有效的己二醇的復(fù)合和有效的己二醇的吸附加速效應(yīng)。
本發(fā)明的成分之一己二醇已被用于作為化妝品材料的增濕劑和抗菌劑，但是在本發(fā)明中，己二醇是作為藥物成分的吸附加速劑和/或增溶劑以有效量進行復(fù)合，且其復(fù)合量為1～10重量％，優(yōu)選1.5～8重量％，或者更優(yōu)選2～7重量％。當復(fù)合量低于1重量％時，其對基質(zhì)組合物的穩(wěn)定性和對藥物成分的溶解性和吸附加速性的效果不足，而當大于10重量％時，會產(chǎn)生己二醇的滲出。
雖然不使用其它吸附加速劑或增溶劑而單獨使用己二醇是優(yōu)選的，但與本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收的基質(zhì)組合物復(fù)合的己二醇也可以與其它的吸附加速劑和/或增溶劑結(jié)合使用。
在本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑中片劑是優(yōu)選的，而且本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收片劑可以按照這樣的方式制備，即由藥物和可經(jīng)皮吸收基質(zhì)組合物組成的含藥物的層基本上是以單層的形式形成，但如果對藥物的吸收沒有影響，也可以形成其它層以得到多層產(chǎn)品。
關(guān)于本發(fā)明可經(jīng)皮吸收片劑的劑型，硬膏劑是優(yōu)選的，而基本無水的硬膏劑是特別優(yōu)選的。
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的例子是由殼牌化學品公司生產(chǎn)的產(chǎn)品(商標名為Cariflex TR-1107和Cariflex TR-1111)，由日本合成橡膠公司生產(chǎn)的產(chǎn)品(商標名為JSR 5000和JSR5100)，以及由Nippon Zeon公司生產(chǎn)的產(chǎn)品(商標名為Quintac 3421)。
軟化劑的例子是液體石蠟，聚丁烯，蓖麻油，棉籽油，棕櫚油，椰子油和加工油。
增稠樹脂的例子是脂環(huán)飽和烴樹脂(如Arkon P-100(商標名))，甘油松香酯(如KE-311和KE-100(商標名))；以及Super Ester S-100(商標名)，氫化脂環(huán)烴(如Escorez 5300(商標名))，萜烯類的加氫樹脂(如Clearon P-105(商標名))和加氫甘油松香酯(如Foral 105(商標名))。
作為本發(fā)明中的載體的薄膜具有優(yōu)良的防止藥物的泄漏、揮發(fā)和吸附的所謂屏障性能。當該薄膜施用于皮膚上時具有合適的柔韌性也是優(yōu)選的。只要上述條件得到滿足，對該載體的材料沒有特別的限制，該材料的具體例子是鋁、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物或其皂化產(chǎn)物、醋酸纖維素、纖維素、尼龍、聚酯、聚乙烯、聚偏二氯乙烯、聚碳酸酯、聚乙烯醇和聚丙烯。這些材料可以制成薄膜狀，或者如果需要可制成紙或布的形式然后用一種薄膜制成箔以得到層狀薄膜，或者用鋁或陶瓷進行蒸氣沉積以使其屏障性能能夠改善。
關(guān)于作為可釋放襯墊層的薄膜，其必須在制劑保存期間能抑制藥物層的泄漏、揮發(fā)等，另外當制劑使用時所說可釋放襯墊層能夠被釋放和去除。可以使用的用于可釋放襯墊薄膜的材料的具體例子是鋁、纖維素、聚酯、聚乙烯和聚丙烯，必要時該薄膜可以為層狀。而且其表面可以用硅氧烷或氟碳化合物或已知的可以復(fù)合在該襯墊材料中的添加劑進行處理，以調(diào)節(jié)其釋放能力或屏障性能。也可以對可釋放襯墊上的釋放進行擠壓，以使釋放的控制更容易。
另外為了粘合性、安全性和穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)，必要時可以復(fù)合已知的添加劑。例如其中可以含有合適量的增稠劑或粘合劑(如聚異丁烯)，抗氧化劑(如二丁基羥基甲苯)，吸水聚合物(如SumikagelSP-520(商標名)，Aquakeep 10SH(商標名)，Arasorb 800F(商標名)和Sunwet 1M-1000MPS(商標名))，無機填充劑(如氧化鋅，碳酸鈣，二氧化鈦和硅膠)，溶解助劑(如甘油脂肪酸酯(例如Excel(商標名))和克羅米能)，吸附加速劑(如脂肪醇(例如Kalcohl(商標名)))，以及增濕劑(如檸檬酸三乙酯，聚乙二醇和甘油)。
下面將描述本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑的制備方法。該可經(jīng)皮吸收制劑可以，例如，用這樣一種方式制備，即，除了藥物成分和己二醇以外的用于基質(zhì)組合物的所有成分都在加熱下溶解，然后將藥物成分和己二醇加入其中并混合均勻，將所得混合物鋪展在上述載體上，必要時再用一種襯墊覆蓋，然后將其切成所希望的形狀而得產(chǎn)品?；蛘弋斾佌乖谝环N已經(jīng)過可釋放處理的薄膜上以后，將其用壓力轉(zhuǎn)移到一種合適的載體上而得產(chǎn)品。也可以將所有成分溶解在一種有機溶劑如己烷、甲苯或乙酸乙酯中，將該溶液鋪展在上述載體上，從其中除去有機溶劑，將殘留物用一種襯墊覆蓋，并切成所希望的形狀而得產(chǎn)品，或者也可以當鋪展在一種已經(jīng)過可釋放處理的薄膜上以后，將其用壓力轉(zhuǎn)移到一種合適的載體上而得產(chǎn)品。
本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑，優(yōu)選可經(jīng)皮吸收片劑的優(yōu)點是，藥物成分的溶解性、穩(wěn)定性和皮膚滲透性得到加強，并獲得了基質(zhì)組合物的良好的內(nèi)聚力和穩(wěn)定的物理性質(zhì)。
本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收制劑在藥物的組成方面具有很高的自由度，因此對藥物功效的合適的設(shè)計具有很大的優(yōu)點。實施例本發(fā)明的可經(jīng)皮吸收片劑將通過下面的實施例和測試例得到更詳細的說明，但本發(fā)明并不局限于此。
在這些實施例和測試例中所有的含量都以重量％表示。實施例1
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 10液體石蠟 60增稠劑(脂環(huán)飽和烴樹脂；商標名為Arkon P-100) 20聚異丁烯 7.4己二醇1二丁基羥基甲苯1雌二醇0.1炔洛酮醋酸酯 0.5對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。實施例2苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 30液體石蠟 10增稠劑(甘油松香酯；商標名為KE-311) 24聚異丁烯 10己二醇 10二丁基羥基甲苯 1雌二醇 5炔洛酮醋酸酯 10對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。實施例3
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20液體石蠟29增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯10己二醇 7二丁基羥基甲苯 1雌二醇 1炔洛酮醋酸酯2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。實施例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20液體石蠟35增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯10己二醇 1二丁基羥基甲苯 1雌二醇 1炔洛酮醋酸酯2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。實施例5
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20液體石蠟24增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯12己二醇 10二丁基羥基甲苯 1雌二醇 1炔洛酮醋酸酯2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。實施例6苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物20液體石蠟21增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 25聚異丁烯10己二醇 8二丁基羥基甲苯 1雌二醇 5炔洛酮醋酸酯10對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。實施例7
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15液體石蠟 15增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 60聚異丁烯 7.4己二醇1二丁基羥基甲苯1雌二醇0.1炔洛酮醋酸酯 0.5對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。實施例8苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20液體石蠟 30增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯 10己二醇7二丁基羥基甲苯1奧昔布寧 2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到奧昔布寧的制劑。實施例9
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20液體石蠟 35增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯 10己二醇1二丁基羥基甲苯1替托尼定 3對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到替托尼定的制劑。實施例10苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20液體石蠟 24增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯 12己二醇10二丁基羥基甲苯1酮洛芬3對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到酮洛芬的制劑。實施例11
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20液體石蠟 28增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 25聚異丁烯 15己二醇8二丁基羥基甲苯1枯蘭西龍 3對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到枯蘭西龍的制劑。實施例12苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15液體石蠟 15增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 58.6聚異丁烯 7.4己二醇1二丁基羥基甲苯1妥洛特羅(Tulobuterol) 2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到妥洛特羅的制劑。對比例1(沒有復(fù)合己二醇)
苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20液體石蠟 36增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯 10二丁基羥基甲苯1雌二醇1炔洛酮醋酸酯 2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。對比例2(用克羅米能作為增溶劑)苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20液體石蠟 29增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 30聚異丁烯 10克羅米能 7二丁基羥基甲苯1雌二醇1炔洛酮醋酸酯 2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。對比例3(丙烯酸基質(zhì)組合物)TS-620(丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚 89樹脂的乳劑；由日本碳化物公司制造)己二醇8雌二醇1炔洛酮醋酸酯 2
對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。對比例4苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 5液體石蠟 65增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 10聚異丁烯 3.4己二醇15二丁基羥基甲苯1雌二醇0.1炔洛酮醋酸酯 0.5對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。對比例5苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 35液體石蠟 5增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 32聚異丁烯 3己二醇7二丁基羥基甲苯1雌二醇6炔洛酮醋酸酯 11對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。對比例6苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 20液體石蠟 29增稠劑(加氫甘油松香酯；商標名為Foral 105) 36.5聚異丁烯 10己二醇0.5二丁基羥基甲苯1雌二醇1炔洛酮醋酸酯 2對該配方使用前面描述的制備方法，然后切成所希望的大小，得到雌二醇和醋酸炔諾酮的混合制劑。測試例測試例1(基質(zhì)組合物中藥物成分的溶解性的穩(wěn)定性試驗)將實施例1，2，3，4，5，6，7和對比例1，4，6的試驗片分別在50℃下保存三個月，并觀察其從片中的滲液情況或晶體的析出情況。其結(jié)果列于表1中。觀察到對比例1和6的片析出晶體，對比例4的片滲出己二醇。而所有實施例的片沒有觀察到晶體的析出現(xiàn)象或者滲液現(xiàn)象。
表1
測試例2(性質(zhì)的驗證)將實施例3和對比例2，4的試驗片分別在50℃下保存三個月，并觀察每個試驗片的外觀和性質(zhì)。其結(jié)果列于表2中。在實施例3的片中沒有觀察到基質(zhì)組合物的流出，而對比例2和4的片觀察到了基質(zhì)的流出。
表2
測試例3(皮膚滲透試驗)將實施例3和對比例2，3的試驗片分別用無毛老鼠(6個星期大；雌性)背部的皮用Franz型滲濾池進行滲透試驗(溫度為37℃)。在試驗開始后的每個預(yù)定時間收集接收池的溶液并在其后立即補充接收池的溶液。進入接收池溶液的藥物的滲透量用高效液相色譜進行測定。每個測試片的樣品數(shù)為3。其結(jié)果如圖1和圖2所示。與對比例2和3的樣品相比，實施例3的樣品表現(xiàn)出更好的藥物滲透性。測試例4(釋放試驗)用圓筒旋轉(zhuǎn)法對實施例3和對比例1，6的試驗片進行釋放試驗。測試條件為測試溶液900毫升，測試溶液溫度32.0±0.5℃，圓筒轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分。其結(jié)果如圖3和圖4所示。與對比例1和6的試驗片相比，實施例3的試驗片具有良好的藥物成分釋放性能。測試例5(粘合性試驗)按照下列方法對實施例1，2，3和對比例4，5的試驗片進行粘合性試驗。即將一種試驗片在10個人(健康的正常人；男性)的臂上施用24小時，然后評價其粘合力。其結(jié)果列于表3中。在對比例中大多數(shù)情況下觀察到1/2以上的剝落，而在實施例中大多數(shù)情況下沒有觀察到剝落。
表權(quán)利要求
1.一種經(jīng)皮吸收用基質(zhì)組合物，該組合物含有苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增稠樹脂和己二醇。
2.按照權(quán)利要求1的經(jīng)皮吸收用基質(zhì)組合物，其中己二醇的含量為1～10重量％。
3.按照權(quán)利要求1或2的經(jīng)皮吸收用基質(zhì)組合物，其中相對于制劑的總量含有10～30重量％的苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，10～60重量％的軟化劑，20～60重量％的增稠樹脂，以及1～10重量％的己二醇。
4.按照權(quán)利要求1～3中任意一種的經(jīng)皮吸收用基質(zhì)組合物，其中己二醇是一種對藥物的吸收加速劑和/或增溶劑。
5.一種可經(jīng)皮吸收的制劑，該制劑是在按照權(quán)利要求1～4中任意一種的經(jīng)皮吸收用基質(zhì)組合物中含有藥物。
6.按照權(quán)利要求5的可經(jīng)皮吸收制劑，其中復(fù)合有0.1～10重量％的藥物。
7.按照權(quán)利要求5或6的可經(jīng)皮吸收制劑，其中的藥物為卵泡激素和/或黃體激素。
8.按照權(quán)利要求7的可經(jīng)皮吸收制劑，其中的卵泡激素為雌二醇或其衍生物，其復(fù)合量為0.1～5重量％。
9.按照權(quán)利要求7的可經(jīng)皮吸收制劑，其中的黃體激素為炔諾酮、醋酸炔諾酮、或者它們的衍生物，其復(fù)合量為0.5～10重量％。
全文摘要
一種經(jīng)皮吸收用基質(zhì)組合物,該組合物含有苯乙烯－異戊二烯－苯乙烯嵌段共聚物、軟化劑、增稠樹脂和已二醇;以及一種含有該組合物和一種藥物的可經(jīng)皮吸收制劑。
文檔編號A61K47/10GK1252004SQ98804063
公開日2000年5月3日 申請日期1998年4月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月16日
發(fā)明者平野宗彥, 槙正義 申請人:久光制藥株式會社