專利名稱：新型苯并呋喃酮衍生物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型苯并呋喃酮(benzofuranone)衍生物及其制備方法。由于本發(fā)明衍生物具有阻礙17β-羥基甾體氫化酶(以下稱為17β-HSD)活性的作用，利用該活性可作為有效的預防及/或治療雄性及雌性激素依賴性疾病，具體如前列腺癌、前列腺肥大、男性化病、乳癌、乳腺炎、子宮癌、子宮內(nèi)膜炎、卵巢癌等各種雄性及雌性激素依賴性疾病的治療藥物。
近年來，國內(nèi)前列腺癌及前列腺肥大等雄性激素依賴性疾病以及乳癌及子宮內(nèi)膜炎等雌性激素依賴性疾病的發(fā)病率增加，已經(jīng)成為嚴重的問題。例如，據(jù)統(tǒng)計，1984年前列腺癌的死亡率為每10萬人中3.9人，是美國非白種人死亡率的約1/10，但隨著醫(yī)療技術(shù)水平提高，人口平均壽命增長，以及飲食生活習慣的歐美化趨勢的增加，1993年每10萬人中的死亡率達到6.7人，已逐漸接近歐美水平。據(jù)預測，到2015年前列腺癌的死亡人數(shù)將達到1990年的約4倍左右，是所有癌癥中增加率最高的。
據(jù)估計，通過降低血液中的雄性激素，將改善雄性激素依賴性疾病患者的自覺以及他覺癥狀，這已經(jīng)在許多的實踐中得到認可。以往，通過閹割降低血中雄性激素、或通過服用腦下垂體分泌的性腺刺激激素釋放激素LH-RH激動劑，通過對腦下垂體的脫敏作用降低LH-RH分泌能力，達到閹割后的水平、或通過服用對雄性激素受體起拮抗作用的雄性激素制劑，抑制雄性激素的作用，起到疾病治療的作用，其臨床效果得到廣泛的認可。但是，由于閹割會導致QOL降低，目前也不過在非常有限的病例中實行。另外，LH-RH激動劑由于具有激動劑特有的緩沖現(xiàn)象(暫時增加雄性激素)，產(chǎn)生骨痛及排尿障礙的副作用，并持續(xù)存在腎上腺激素，引發(fā)疾病的復發(fā)。再有，據(jù)報道，雄性激素制劑的給藥中，由于可能導致雄性激素受體變異，降低了治療效果。所以近來提倡使用更有效的通過內(nèi)分泌療法的“雄性激素完全阻斷療法”。該療法是通過將幾種內(nèi)分泌療法組合，起到完全隔斷血中的雄性激素的作用，達到以上期待的治療效果。
在具有雄性激素活性的C19甾體中雄性激素活性最強的睪丸素，是以雄甾烯二酮為基質(zhì)通過17β-HSD進行生物合成得到的。由于阻礙17β-HSD可以直接降低血中的睪丸激素，期待對上述雄性激素依賴性疾病具有良好的治療效果。另外，這種酶也是合成具有雌性激素活性的C18甾體中雌性激素活性最強的雌二醇時所需的酶，所以同樣期待對乳癌、子宮內(nèi)膜炎等雌性激素依賴性疾病具有治療效果。
以往，作為17β-HSD阻礙劑，可以為甾體化合物及非甾體化合物。作為非甾體化合物，例如在“生化和生物物理學通信”(Biochemical andBiophysical Research Communication,215卷、1137-1144頁，1995年)中記載的黃酮類以及異黃酮類以及在“甾體類生物化學雜志”(Journal of Steroid Biochemistry,23卷、357-363頁、1985年)中記載的脂肪酸。但是，這些化合物的活性還不能令人滿意，還期待著具有更高活性的物質(zhì)。
鑒于上述情況，本發(fā)明者經(jīng)過深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新型的苯并呋喃酮衍生物具有良好的17β-HSD阻礙活性。所以本發(fā)明的目的在于提供新型的苯并呋喃酮衍生物及其制備方法。
本發(fā)明涉及新型苯并呋喃酮衍生物及其制備方法。本發(fā)明化合物具有17β-羥基甾體氫化酶(17β-HSD)阻礙作用，利用該活性可將該物質(zhì)作為有效的預防及/或治療雄性及雌性激素依賴性疾病，具體如前列腺癌、前列腺肥大、男性化病、乳癌、乳腺炎、子宮癌、子宮內(nèi)膜炎、卵巢癌等的治療藥物。
本發(fā)明衍生物，為下面通式(Ⅰ)表示的新型苯并呋喃酮衍生物，
式中，R1～R5分別表示氫原子，羥基，碳原子數(shù)1～7的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、芳烷氧基，鹵原子或氨基，或者R1與R2、R2與R3、R3與R4、R4與R5分別結(jié)合形成亞烷基二氧基，R6表示羥基，碳原子數(shù)為1～7的直鏈或支鏈烷氧基或芳烷氧基，或碳原子數(shù)1～7的羧酸酯。
另外，本發(fā)明的新型苯并呋喃酮衍生物的制備方法，其特征是將下面通式(Ⅱ)表示的苯并呋喃酮化合物與下面通式(Ⅲ)表示的苯甲醛化合物溶解在有機溶劑中，在酸性或堿性條件下加熱回流或在室溫下反應，然后從反應液中純化得到目的產(chǎn)物。
(式中R6表示羥基，碳原子數(shù)1～7的直鏈或支鏈的烷氧基或芳烷氧基，或碳原子數(shù)1～7的羧酸酯。)
(式中，R1～R5分別表示氫原子，羥基，碳原子數(shù)1～7的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、芳烷氧基，鹵原子，或氨基。)通式(Ⅰ)表示的作為本發(fā)明衍生物的新型苯并呋喃酮衍生物，具體可以舉出下列化合物。(化合物的序號，與

圖1～6記載的實施例的序號一致。)(1)2-[(3-羥苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(2)2-[(3-氯-6-氨基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(3)2-[(4-氯-3-氨基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(4)2-[(4,6-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(5)2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(6)2-[(2,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(7)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(8)2-[(吲哚)-3-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(9)2-[(4-異丙基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(10)2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(11)2-[(3,4-二乙氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(12)2-[(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(13)2-[(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(14)2-[(4-甲氧基-3-芐氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(15)2-[(3,4-二芐氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(16)2-[(3-乙氧基-4-羥苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(17)2-[(3-乙氧基-4-苯氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(18)2-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(19)2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(20)(E)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(21)2-[(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(22)2-[(3,4-二甲苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(23)2-[(3-甲基-4-羥苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(24)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(25)6-乙酸基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(26)2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(27)2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮
(28)2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(29)2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮(30)2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(31)2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(32)6-苯甲酰氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(33)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(34)2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(35)2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(36)2-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(37)2-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(38)2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(39)2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(40)2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(41)2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(42)6-丙酰氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(43)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(44)2-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(45)2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(46)2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(47)2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(48)2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(49)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(50)6-異丙氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(51)2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(52)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(53)2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(54)2-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(55)2-[(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(56)2-[(3-甲氧基-4-丁氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(57)2-[(3-甲氧基-4-戊氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(58)2-[(3-甲氧基-4-己氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮(59)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-乙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(60)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(61)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-丁氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(62)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-戊氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(63)6-乙氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(64)6-丙氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(65)6-丁氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(66)6-戊氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(67)2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-己氧基-3(2H)-苯并呋喃酮(68)6-己氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮(69)2-({2-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)次甲基]-3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-6-基}氧基)丙酸甲酯(70)2-({2-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)次甲基]-3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-6-基}氧基)丙酸(71)2-甲氧基-4-[(3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-2-亞基)甲基]苯甲酸甲酯(72)2-甲氧基-4-[(3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-2-亞基)甲基]苯甲酸酯(73)2-[1-(1H-5-吲哚基)次甲基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃-3-酮本發(fā)明衍生物包括除上述化合物之外的這些化合物的立體異構(gòu)體，以及與酸或堿形成的鹽。作為堿的鹽，例如與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無機堿、低級烷基胺、低級醇胺等有機堿，賴氨酸、精氨酸、鳥氨酸等堿性氨基酸形成的鹽及銨鹽等。另外，也可以形成水合物、低級醇等的溶劑合物及多晶形物質(zhì)。
本發(fā)明衍生物，可以通過下列方法制備。例如，將上述苯并呋喃酮化合物(Ⅱ)與上述苯甲醛化合物(Ⅲ)溶解在甲醇、乙醇或丙醇等溶劑中，加入濃鹽酸，加熱回流1～24小時后冷卻，過濾析出的結(jié)晶，得到作為目的產(chǎn)物的本發(fā)明新型苯并呋喃酮衍生物(Ⅰ)。另外，在不析出結(jié)晶時，加入100～400ml水使結(jié)晶析出，過濾后干燥，得到本發(fā)明衍生物的目的產(chǎn)物?；蛘撸诩状?、乙醇、丙醇等溶劑中，加入氫氧化鈉或氫氧化鉀等，攪拌1～24小時后加入鹽酸成酸性，過濾析出的結(jié)晶，得到本發(fā)明衍生物的目的產(chǎn)物。再有，在甲醇、乙醇、丙醇或醚等有機溶劑的氯化氫飽和溶液中冷卻，放置至室溫，或加熱，攪拌1～24小時，加水使目的化合物結(jié)晶析出，過濾析出的結(jié)晶，得到本發(fā)明衍生物的目的產(chǎn)物。
本發(fā)明衍生物可以作為藥物，對人以及動物經(jīng)口以及非經(jīng)口安全給藥。非經(jīng)口給藥時，例如靜脈注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔內(nèi)注射、經(jīng)皮給藥、經(jīng)肺給藥、經(jīng)鼻給藥、經(jīng)腸給藥、口腔內(nèi)給藥、粘膜內(nèi)給藥等。例如制成注射劑、栓劑、氣霧劑、透皮吸收貼劑等。經(jīng)口給藥制劑例如片劑(包括糖衣片劑、包衣劑、口腔片等)、散劑、膠囊劑(含有軟膠囊劑)、顆粒劑(含有被包衣顆粒)、丸劑、糖片劑、液體劑以及其藥理學允許的緩釋制劑等。經(jīng)口給藥用液體制劑例如混懸劑、乳劑、糖漿劑(含有干糖漿劑等)、酊劑等。這些制劑按照公知的制劑學的方法，與藥理學允許的作為制劑用的載體、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑等共同組成醫(yī)藥組合物。
作為這些制劑使用的載體與賦形劑，例如乳糖、葡萄糖、白糖、甘露糖醇、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉、碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、甘草末、龍膽末等，作為粘合劑，例如淀粉、黃耆膠、明膠、糖漿、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素等，作為崩解劑，例如淀粉、瓊脂、明膠末、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、甲酸鈉等，作為潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、氫化植物油、鯨蠟醇等，作為著色劑為所允許的醫(yī)藥品添加劑。
片劑、顆粒劑必要時可以用白糖、明膠、羥丙基纖維素、純化紫膠、明膠、甘油、山梨醇、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、苯二甲酸纖維素乙酸酯、羥丙甲基纖維素、苯二甲酸酯、異丁烯酸甲酯、甲基丙烯酸聚合物等包衣，或被上述2種以上的物質(zhì)包衣。再有，可以用乙基纖維素及明膠等物質(zhì)制成膠囊劑也可。再有，調(diào)制注射劑時，可以根據(jù)需要在主藥中添加PH調(diào)整劑、緩沖劑、穩(wěn)定化劑、可溶化劑等，按常法制備。
將本發(fā)明衍生物給患者投藥時，根據(jù)病狀程度、患者年齡、健康狀況、體重等條件而不同，沒有特別的限定，成人每日約1mg-1000mg，優(yōu)選50-200mg，一日一次或多次經(jīng)口或非經(jīng)口給藥。
附圖的簡單說明圖1所示為實施例的結(jié)果圖2所示為實施例的結(jié)果圖3所示為實施例的結(jié)果圖4所示為實施例的結(jié)果圖5所示為實施例的結(jié)果圖6所示為實施例的結(jié)果圖7所示為實施例的結(jié)果圖8所示為實施例的結(jié)果通過以下實施例詳細說明本發(fā)明，這只是簡單的示例，本發(fā)明并不局限于此。
實施例12-[(3-羥苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、0.813g的3-羥基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫，加水400ml放置1小時。過濾析出的結(jié)晶，將結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到1.20g標題化合物。FAB MASS；255(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；6.67(1H,s),6.71(1H,dd,J-8.5,1.8Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),6.83(1H,ddd,J=8.0,2.5,0.9Hz),7.27(1H,t,J=8.0Hz),7.26(1H,d,J=9.4Hz),7.38(1H,t,J=2.1,2.1Hz),7.62(1H,d,J=9.6Hz),9.64(1H,s),11.20(1H,s)實施例22-[(3-氯-6-氨基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.24g的3-氯-6-氨基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到1.42g標題化合物。1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；7.05(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.80(1H,d,J=8.8,2.4Hz),8.21(1H,d,J=2.5Hz),8.26(1H,d,J=9.6Hz),8.31(1H,d,J=8.8Hz),8.63(1H,s)
實施例32-[(3-氯-4-氨基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.24g的3-氯-4-氨基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到1.75g標題化合物。1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.64(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),8.16(1H,d,J=8.5Hz),8.26(1H,s),8.29(1H,d,J=8.8Hz),8.70(1H,s)實施例42-[(4,6-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.23g的4,6-二甲氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，加水400ml，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.95g標題化合物。FAB MASS；299(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.83(3H,s),3.89(3H,s),6.33(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),6.21(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),6.77(1H,d,J=1.8Hz),7.01(1H,s)7.57(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,d,J=8.8Hz)實施例52-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.23g的3,5-二甲氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.42g標題化合物。FAB MASS；299(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.77(6H,s),6.55(1H,m),6.67(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.79(1H,d,J=2.1Hz),7097(2H,d,J=2.1Hz),7.59(1H,d,J=8.2Hz)實施例62-[(2,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.23g的2,5-二甲氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后加水400ml，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.21g標題化合物。FAB MASS；299(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.76(3H,s),3.82(3H,s),6.71(1H,dd,J=8.5,1.8Hz)),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.99(3H,m),7.59(1H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,d,J=2.7Hz),11.16(1H,s)實施例72-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備制備例1將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.21g的1,4-苯并二噁烷-6-甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.17g標題化合物。FAB MASS；297(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；4.28(4H,m),6.67(1H,s),6.70(1H,dd,J=8.2,1.8Hz).6.77(1H,d,J=2.1Hz),6.64(1H,d,J=8.2),7.41(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.47(1H,d,J=2.1Hz),7.58(1H,d,8.2Hz),11.96(1H,s)制備例2將50g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、60g的1,4-苯并二噁烷-6-甲醛加入1000ml乙酸中，加入55ml濃鹽酸攪拌2小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下干燥18小時，得到97.69標題化合物。
MASS、NMR結(jié)果與上述相同。
實施例82-[(吲哚)-3-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.15g的吲哚-3-甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.495g標題化合物。
FAB MASS；278(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；6.72(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.87(1H,d,J=2.1Hz),7.16(1H,s),7.19(2 H,m),7.49(1H,d,J=7.9Hz),7.58(1H,d,J=8.5Hz),7.99(1H,d,J=7.9Hz),8.17(1H,d,J=2.7Hz),12.08(1H,s)實施例92-[(4-異丙基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.09g的肉桂醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.66g標題化合物。
FAB MASS；281(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；1.20(6H,d,J=8.7Hz)2.91(1H,m),6.71(1H,dd,J=9.1,1.8Hz),6.74(1H,s),6.78(1H,d,J=2.1Hz),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.60(2H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),11.12(1H,s)實施例102-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.125g的3-甲氧苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.22g標題化合物。
FAB MASS；269(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.78(3H,s),6.70(1H,d d,J=8.8,2.1Hz),6.72(1H,s),6.78(1H,d,J=2.2Hz),6.97(1H,dd,J=8.2,2.4Hz),7.36(1H,t,J=7.9Hz),7.46(1H,m),7.51(1H,d,J=7.6Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz)11.18(1H,s)實施例112-[(3,4-二乙氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.58ml的3,4-二乙氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.27g標題化合物。
FAB MASS；326(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；1.33(3H,t),1.35(3H,t),4.06(4H,m),6.69(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),6.72(1H,s),6.77(1H,d,J=1.8Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,m),7.57(1H,d,J=8.2Hz),11.08(1H,s)實施例122-[(3-甲氧基-4-乙氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.33g的3-甲氧基-4-乙氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.55g標題化合物。
FAB MASS；313(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；1.33(3H,t),3.82(3H,s),4.05(2H,q),6.70(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),6.73(1H,s),6.78(1H,d,J=1.8Hz),7.01(1H,d,J=8.2Hz),7.50(2H,m),7.58(1H,d,J=8.5Hz),11.09(1H,s)實施例132-[(3-甲氧基-4-芐氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.79g的3-甲氧基-4-芐氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.63g標題化合物。
FAB MASS；375(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.84(3H,s),5.14(2H,s),6.70(1H,d d,J=8.2,1.8Hz),6.75(1H,s),6.79(1H,d,J=1.8Hz),7.13(1H,d,J=8.3Hz),7.33～7.60(8H,m),11.11(1H,s)實施例142-[(4-甲氧基-3-芐氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.79g的4-甲氧基-3-芐氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.69g標題化合物。
FAB MASS；375(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.83(3H,s),5.18(2H,s),6.70(1H,ddd,J=8.2,1.8,0.6Hz),6.71(1H,s),6.80(1H,d,J=1.5Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz),7.33～7.64(8H,m),11.12(1H,s)實施例152-[(3,4-二芐氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、2.35g的3,4-二芐氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.82g標題化合物。
FAB MASS；451(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；5.20(2H,s),5.22(2H,s),6.70(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.5,1.8,0.6Hz),6.81(1H,d,J=1.8Hz)),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.31～7.51(11H,m),7.59(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,d,J=1.8Hz)11.15(1H,s)實施例162-[(3-乙氧基-4-羥苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.22g的3-乙氧基-4-羥基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.19g標題化合物。
FAB MASS；299(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；1.35(3H,t),3.82(3H,s),4.07(2H,q),6.70(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.82(1H,d,J=2.1Hz),6.91(1H,d,J=8.2Hz),7.44(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.49(1H,d,J=1.9Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz)實施例172-[(3-乙氧基-4-苯甲酰氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.80g的3-乙氧基-4-苯甲酰氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.33g標題化合物。
FAB MASS；389(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；1.34(3H,t),4.08(3H,s),5.14(2H,s),6.70～6.73(3H,m),6.79(1H,s),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.39～7.60(8H,m),11.11(1H,s)實施例182-[(3-苯氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.27ml的3-苯氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.10g標題化合物。
FAB MASS；331(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；6.67(1H,d,J=1.8Hz),6.70(1H,dd,J=8.5,2.2Hz),6.76(1H,s),7.02～7.21(3H,m),7.41～7.67(6H,m),11.23(1H,s)實施例192-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.11g的3-甲基-4-甲氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.75g標題化合物。
FAB MASS；283(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；2.18(3H,s),3.83(3H,s),6.68(1H,s),6.70(1H,dd,J=8.5,2.6Hz),7.03(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,d,J=8.2),),7.71(1H,d,J=2.1Hz),7.78(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),11.11(1H,s)實施例20
(E)-2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.23g的3,4-二甲氧基苯甲醛溶解在20ml乙酸中，加入1.1ml濃鹽酸攪拌18小時后加入15ml甲醇，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.82g標題化合物。
FAB MASS；299(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.81(3H,s),3.82(3H,s),6.70(1H,dd,J=8.8,1.8Hz)6.74(1H,s),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=8.5),11.09(1H,s)實施例212-[(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.33g的3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后加水150ml，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.99g標題化合物。
FAB MASS；313(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；1.35(3H,t,J=6.7Hz),3.80(3H,s),4.06(2H,q,J=6.7Hz),6.71(1H,d,J=2.1Hz),7.03(1H,d,J=8.2Hz),7.51(2H,m),7.58(1H,d,J=8.2Hz)實施例222-[(3,4-二甲基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.07g的3,4-二甲基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后加水200ml，將析出的結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.21g標題化合物。
FAB MASS；267(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；2.24(3H,s),2.25(3H,s),6.67(1H,s),6.71(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.78(1H,d,J=1.8Hz),7.22(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,d,J=8.5),7.66(2H,m),11.16(1H,s)實施例232-[(3-甲基-4-羥苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.00g的3-甲基-4-羥基苯甲醛溶解在70ml甲醇中，加入60ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后加水250ml，將析出的結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.22g標題化合物。
FAB MASS；268(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；2.18(3H,s),6.65(1H,s),6.76(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),6.76(1H,d,J=1.8Hz),7.90(1H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,d,J=8.5),7.66(2H,m)實施例242-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.2ml乙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml2N的鹽酸，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液與50ml的飽和碳酸氫鈉溶液混合振蕩后，用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的目的化合物的粗粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑400ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化，加入2ml乙酸乙酯、10ml己烷，析出結(jié)晶。將過濾的結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到355.2g標題化合物。
FAB MASS；339(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.32(3H,s),4.27(4H,m),6.76(1H,s),6.88(1H,d,J=8.2Hz),6.90(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.11(1H,d,J=1.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.47(1H,d,J=2.1),7.56(1H,d,J=8.2Hz)實施例256-乙酸基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.2ml乙酰氯加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的目的化合物的粗粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化，結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到539.5mg標題化合物。
FAB MASS；383(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.33(3H,s),6.02(2H,s),6.80(1H,s),6.85(1H,d,J=8.2Hz),6.92(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.13(1H,d,J=1.8Hz),7.28(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.78(1H,d,J=8.2Hz)實施例262-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.172ml乙酰氯加熱回流2.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到371.6mg標題化合物。
FAB MASS；311(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.33(3H,s),3.85(3H,s),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.45(2H,m),7.78(1H,d,J=8.2Hz)實施例272-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.2ml乙酰氯加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到341.3mg標題化合物。
FAB MASS；341(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.32(3H,s),3.91(3H,s),3.93(3H,s),6.83(1H,s),6.90(1H,d,J=8.5Hz),6.91(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.12(1H,dd,J=1.8,0.6Hz),7.42(1H,dd,.J=8.5,2.1Hz),7.48(1H,d,J=1.8Hz),7.77(1H,d,J=8.2Hz)
實施例282-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.2ml乙酰氯加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到249.1mg標題化合物。
FAB MASS；341(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.32(3H,s),3.82(6H,s),6.50(1H,m),6.77(1H,s),6.92(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.02(2H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,d,J=1.8Hz),7.77(1H,d,J=8.5Hz)實施例292-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-乙酸基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.2ml乙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到436.6mg標題化合物。
FAB MASS；325(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.24(3H,s),2.32(3H,s),3.86(3H,s),6.82(1H,s),6.86(1H,d,J=8.5Hz),6.90(1H,d,J=1.8Hz),7.68(1H,s),7.71(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz)實施例302-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.282ml苯甲酰氯加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次，飽和碳酸氫鈉溶液50ml洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到294.6mg標題化合物。
FAB MASS；403(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；3.91(3H,s),3.92(3H,s),6.87(1H,s),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.28(1H,d,J=1.5Hz),7.45(1H,m),7.52(2H,m),7.66(1H,m),7.85(1H,d,J=8.2Hz),8.19(2H,m)實施例312-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.282ml苯甲酰氯加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次，飽和碳酸氫鈉溶液50ml洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到388.5mg標題化合物。
FAB MASS；403(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；3.83(6H,s),6.52(1H,bs),6.81(1H,s),7.06(1H,d,J=2.1Hz),7.08(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.29(1H,d,J=2.1Hz),7.53(1H,t,J=7.9Hz),7.6 6(1H.t,J=7.3Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz)8.19(2H,d J=7.3Hz)實施例326-苯甲酰氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.282ml苯甲酰氯加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物溶解在10ml乙酸乙酯和20ml己烷中析出結(jié)晶，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥6小時，得到182.3mg標題化合物。
FAB MASS；387(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；6.02(2H,s),6.82(1H,s),6.86(1H,d,J=8.2Hz),7.06(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.27(1H,d,J=2.4Hz),7.29(1H,m),7.52(2H,m),7.65(1H,m),7.83(1H,d,J=7.9Hz)8.19(2H,d,J=7.9Hz)
實施例332-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.282ml苯甲酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌1次，飽和碳酸氫鈉溶液50ml洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥2小時，得到411.2mg標題化合物。
FAB MASS；401(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；4.30(4H,s),6.87(1H,s),6.97(1H,d,J=8.2Hz),7.48(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz),7.62(2H,m),7.76(1H,m),7.86(1H,d,J=8.2Hz),7.83(2H,dd,J=8.2,1.2Hz)實施例342-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.282ml苯甲酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌1次，飽和碳酸氫鈉溶液50ml洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的粉末溶解在己烷10ml和乙酸乙酯5ml中，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到321.6mg標題化合物。
FAB MASS；387(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.25(3H,s),3.87(3H,s),6.85(1H,s),6.97(1H,d,J=8.5Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.29(1H,d,J=1.8Hz),7.62(2H,m),7.76～7.84(2H,m),7.82(1H,d,J=8.2Hz),7.83(2H,dd,J=7.9,1.2Hz)實施例352-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.282ml苯甲酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌1次，飽和碳酸氫鈉溶液50ml洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的粉末溶解在己烷10ml和乙酸乙酯5ml中，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到221.5mg標題化合物。
FAB MASS；373(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；3.85(3H,s),6.85(1H,s),6.94(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.28～7.67(7H,m),7.84(1H,d,J=8.2Hz),7.99(2H,dd,J=7.9,1.2Hz)實施例362-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-苯甲酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.282ml苯甲酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌1次，飽和碳酸氫鈉溶液50ml洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到200.5mg標題化合物。
FAB MASS；373(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；3.84(3H,s),6.87(1H,s),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.27(1H,d,J=1.5Hz),5.50～7.87(6H,m),7.99(2H,m)實施例372-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.218ml丙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌1次，然后用飽和碳酸氫鈉溶液50ml、飽和食鹽水50ml依次洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶用乙酸乙酯4ml/己烷10ml重結(jié)晶后，過濾結(jié)晶，結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到251.6mg標題化合物。
FAB MASS；325(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.61(2H,q,J=7.6Hz),3.85(3H,s),6.83(1H,s),6.92(2H,m),7.14(1H,dd,J=2.1,0.6Hz),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.43(2H,m),7.79(2H,d,J=8.8Hz)實施例382-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.218ml丙酰氯加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml洗滌1次，然后用飽和碳酸氫鈉溶液50ml、飽和食鹽水50ml依次洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑400ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶用乙酸乙酯5ml/己烷5ml重結(jié)晶后，過濾結(jié)晶，結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到277.8mg標題化合物。
FAB MASS；325(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.61(2H,q,J=7.6Hz),3.85(3H,s),6.83(1H,s),6.92(2H,m),7.14(1H,d,J=1.5Hz),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.45(2H,m),7.79(2H,d,J=8.8Hz)實施例392-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.525g的2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.218ml丙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml、飽和碳酸氫鈉溶液50ml、飽和食鹽水50ml依次洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑350ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶用乙酸乙酯2ml/己烷5ml重結(jié)晶后，過濾結(jié)晶，結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到322.9mg標題化合物。
FAB MASS；339(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.24(3H,s),2.61(2H,q,J=7.6Hz),3.86(3 H,dd,J=8.2,2.4Hz),7.15(1H,d,J=1.8Hz),7.69(2H,m),7.67(1H,d,J=8.2Hz)
實施例402-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.525g的2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.218ml丙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml、飽和碳酸氫鈉溶液50ml、飽和食鹽水50ml依次洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶用乙酸乙酯5ml/己烷10ml重結(jié)晶后，過濾結(jié)晶，結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到275.1mg標題化合物。
FAB MASS；355(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.61(2H,q,J=7.6Hz),3.82(6H,s),6.50(1H,t,J=2.4Hz),6.76(1H,s,),6.92(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.03(2H,d,J=2.1Hz),7.13(1H,d,J=1.5Hz),7.77(1H,d,J=8.8Hz)實施例412-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.525g的2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.218ml丙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml、飽和碳酸氫鈉溶液50ml、飽和食鹽水50ml依次洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥5小時，得到311.6mg標題化合物。
FAB MASS；355(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.62(2H,q,J=7.6Hz),3.92(3H,s),3.92(3H,s),6.84(1H,s,),6.92(2H,m),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.43(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.50(1H,d,J=2.2Hz),7.79(1H,d,J=8.2Hz)實施例426-丙酰氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.218ml丙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入50ml乙酸乙酯，用2N的鹽酸50ml、飽和碳酸氫鈉溶液50ml、飽和食鹽水50ml依次洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶用乙酸乙酯1ml/己烷10ml重結(jié)晶，過濾得到的結(jié)晶，結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到300.6mg標題化合物。
FAB MASS；339(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.25(3H,t,J=7.6Hz),2.59(2H,q,J=7.6Hz),5.98(2H,s),6.75(1H,s,),6.81(1H,d,J=7.9Hz),6.89(1H,dd,J=8.2,2.4Hz),7.10(1H,d,J=2.4Hz),7.24(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.50(1H,d,J=1.2Hz),7.74(1H,d,J=8.2Hz)
實施例432-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-丙酰氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將0.5g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮溶解在5ml吡啶中，加入0.218ml丙酰氯加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入2N的鹽酸50ml，用50ml乙酸乙酯萃取后用飽和碳酸氫鈉溶液50ml洗滌。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的結(jié)晶通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶在五氧化磷上在60℃下減壓干燥2小時，得到272.9mg標題化合物。
FAB MASS；353(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.60(2H,q,J=7.6Hz),4.26(2H,m),6.75(1H,s,),6.87(1H,d,J=8.2Hz),6.90(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.11(1H,d,J=1.8Hz),7.32(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.47(1H,d,J=2.1Hz),7.74(1H,d,J=8.2Hz)實施例442-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.5g的2-[(4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.58g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.306g的2-溴丙烷，加熱回流2.5小時后，加水50ml，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液用飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑 500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在1ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置4小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到462.9mg標題化合物。
FAB MASS；311(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.38(6H,d,J=7.6Hz),3.83(3H,s),4.64(1H,q,J=7.6Hz),6.67(2H,m,),6.76(1H,s),6.93(2H,d,J=7.0Hz),7.64(1H,d,J=8.2Hz),7.81(2H,d,J=7.0Hz)實施例452-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.5g的2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.58g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.306g的2-溴丙烷，加熱回流2.5小時后，加水50ml，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液用飽和食鹽水20ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在2ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置4小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到187.2mg標題化合物。
1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.38(6H,d,J=7.6Hz),3.84(3H,s),4.65(1H,q,J=7.6Hz),6.67(2H,m,),6.74(1H,s),6.91(1H,d,J=8.2),7.32(1H,t,J=7.9Hz),7.44(2H,m),7.65(1H,d,J=8.5Hz)實施例462-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.5g的2-[(3,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.58g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.306g的2-溴丙烷，加熱回流2.5小時后，加水50ml，用30ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液用飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在2ml的乙酸乙酯、5ml的己烷中，室溫下放置4小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到622.7mg標題化合物。
FAB MASS:341(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.36(6H,d,J=7.6Hz),3.88(3H,s),3.92(3H,s),4.64(1H,q,J=7.6Hz),6.65(2H,m,),6.71(1H,s),6.87(1H,d,J=8.2Hz),7.41(1H,t,J=8.2、1.8Hz),7.43(1H,d,J=1.8Hz),7.63(1H,d,J=9.5Hz)實施例472-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.5g的2-[(3,5-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.58g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.306g的2-溴丙烷，加熱回流2.5小時后，加水50ml，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在2ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置4小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到316.1mg標題化合物。
FAB MASS:341(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.38(6H,d,J=7.6Hz),3.83(3H,s),4.65(1H,q,J=7.6Hz),6.48(1H,m,),6.67(3H,m),7.03(2H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz)實施例482-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.5g的2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.61g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.306g的2-溴丙烷，加熱回流2.5小時后，加水50ml，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在2ml的乙酸乙酯、5ml的己烷中，室溫下放置4小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到275.1mg標題化合物。
FAB MASS:325(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.40(6H,d,J=7.6Hz),2.25(3H,s),3.86(3H,s),4.66(1H,q,J=7.6Hz),6.48(1H,d,J=8.5,2.1Hz),6.71(1H,d,J=2.1Hz),6.75(1H,s),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.69(3H,m)實施例492-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-異丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備制備例1在0.5g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.58g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.306g的2-溴丙烷，加熱回流2.5小時后，加水50ml，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液用飽和食鹽水50ml洗滌2次，硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在4ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置2小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到422.7mg標題化合物。
FAB MASS:339(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.39(6H,d,J=7.6Hz),4.28(4H,m),4.62(1H,q,J=7.6Hz),6.48(3H,m),6.87(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.50(1H,d,J=1.8Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz)制備例2將10g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、27.6g的碳酸鉀溶解在100ml二甲基甲酰胺中，加入11.8ml的2-溴丙烷，60℃下攪拌1小時。將本反應液冷卻后，加入200ml乙酸乙酯，用水100ml洗滌2次，飽和食鹽水100ml洗滌后硫酸鎂脫水，40℃下減壓濃縮，得到油狀物。該油狀物通過硅膠柱色譜法(250g硅膠，洗脫溶劑用己烷∶乙酸乙酯=2∶1)分離目的化合物，在目的級分中加入50ml的己烷，室溫下放置2小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥7小時，得到6-異丙氧基-2H-苯并呋喃-3-酮6.37g。
FAB MASS:193(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.29(6H,d),4.73-4.79(3H,m),6.63(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.77(1H,d,J=1.5Hz),7.48(1H,d,J=8.5Hz)將得到的0.5g的6-異丙氧基-2H-苯并呋喃-3-酮、0.6g的1,4-苯并二噁烷-6-甲醛，溶解在10ml乙酸中，加入0.5ml的濃鹽酸，攪拌18小時。過濾析出的結(jié)晶，結(jié)晶溶解在50ml甲醇中。在甲醇溶液中加入100ml水，用100ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液用100ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌2次，水100ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水。將該溶液在40℃下濃縮得到油狀物。在該油狀物中加入20ml甲醇，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.75g標題化合物。
制備例3將6-異丙氧基-2H-苯并呋喃-3-酮0.5g、1,4-苯并二噁烷-6-甲醛0.6g溶解在10ml的乙醇中，滴加2滴哌啶，攪拌4小時。過濾析出的結(jié)晶，結(jié)晶用10ml乙醇洗滌2次，在五氧化磷上干燥4小時，得到0.37g標題化合物。
實施例506-異丙氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.5g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.58g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.306g的2-溴丙烷，加熱回流2.5小時后，加水50ml，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。將乙酸乙酯溶液用飽和食鹽水50ml洗滌2次，硫酸鎂脫水，減壓濃縮。得到的油狀物通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在5ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置2小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到519.6mg標題化合物。
FAB MASS:325(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；1.39(6H,d,J=7.6Hz),6.00(2H,s),6.48(3H,m),6.87(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.64(1H,d,J=8.8Hz)
實施例512-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.477g的2-[(3-甲基-4-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.583g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.314g的對甲苯磺酸甲酯，在60℃下攪拌2小時后，加水100ml，用50ml乙酸乙酯萃取2次后，用飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，過濾，40℃下減壓濃縮得到目的化合物的粗粉末，將得到的粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在2ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置2小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到371.6mg標題化合物。
FAB MASS:297(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDC13)；2.23(3H,s),3.84(3H,s),3.87(3H,s),6.69(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.71(1H,d,J=1.8Hz),6.73(1H,s),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.64(3H,m)實施例522-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.5g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.58g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.314g的對甲苯磺酸甲酯，在60℃下攪拌2小時后，加水100ml，用50ml乙酸乙酯萃取目的化合物2次。乙酸乙酯溶液用飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮，將得到的粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在2ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置2小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到226.2mg標題化合物。
FAB MASS:311(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；3.89(3H,s),4.28(4H,m),4.72(3H,m),6.88(1H,d,J=8.2Hz),7.31(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.49(1H,d,J=2.1Hz),7.66(1H,d,J=8.2Hz)實施例532-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-甲氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備在0.452g的2-[(3-甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮以及0.583g碳酸鉀中加入5ml二甲基甲酰胺，在該溶液中加入0.314g的對甲苯磺酸甲酯，在60℃下攪拌2小時后，加水100ml，用50ml乙酸乙酯萃取2次。用飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，過濾，40℃下減壓濃縮得到目的化合物的粗粉末，將得到的粉末通過硅膠柱色譜法(50g硅膠，用己烷∶乙酸乙酯=1∶1的洗脫溶劑500ml洗脫)分離后，40℃下減壓濃縮固化得到結(jié)晶，將該結(jié)晶溶解在2ml的乙酸乙酯、10ml的己烷中，室溫下放置2小時。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到377.2mg標題化合物。
FAB MASS:283(M+1)1H-NMR(ppm,Hz,in CDCl3)；3.84(3H,s),3.89(3H,s),6.72(3H,m),6.91(1H,m),7.33(1H,m),7.42(2H,m),7.66(1H,d,J=8.5Hz)實施例542-[(2,4-二甲氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.23g的二甲氧基苯甲醛溶解在75ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流1.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，加水400ml，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.95g標題化合物。
FAB MASS；299(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.83(3H,s),3.89(3H,s),6.63(1H,d,J=2.4Hz),6.67(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),6.67(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),6.78(1 H,d,J=1.8Hz),7.01(1H,s),7.57(1H,d,J=8.5Hz),8.09(1H,d,J=8.8Hz)實施例552-[(3-甲氧基-4-丙氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.55g的3-甲氧基-4-丙氧基苯甲醛溶解在70ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流2小時。將該溶液冷卻至室溫后，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.74g標題化合物。
FAB MASS；327(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；0.97(3H,t),1.37(2H,m),3.83(3H,s),3.97(2H,m),6.70(2H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.75(1H,s),6.79(1H,d,J=1.8Hz),7.04(1H,d,J=7.9Hz),7.53～7.55(2H,m),7.59(1H,d,J=8.2Hz)實施例562-[(3-甲氧基-4-丁氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.66g的3-甲氧基-4-丁氧基苯甲醛溶解在60ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流2.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.97g標題化合物。
FAB MASS；341(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；0.90(3H,t),1.40(2H,m),1.68(2H,s),3.82(3H,s),3.98(2H,m),6.70(2H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.73(1H,s),6.78(1H,d,J=2.1Hz),7.01(1H,d,J=8.2Hz),7.50～7.53(2H,m),7.58(1H,d,J=8.5Hz)實施例572-[(3-甲氧基-4-戊氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.77g的3-甲氧基-4-戊氧基苯甲醛溶解在60ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流2.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.25g標題化合物。
FAB MASS；355(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；0.85(3H,t),1.33(4H,m),1.70(2H,m),3.82(3H,s),3.97(2H,m),6.70(2H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.73(1H,s),6.78(1H,d,J=2.1Hz),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.50～7.53(2H,m),7.59(1H,d,J=8.2Hz)實施例582-[(3-甲氧基-4-己氧基苯基)亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2H-苯并呋喃-3-酮、1.88g的3-甲氧基-4-己氧基苯甲醛溶解在60ml甲醇中，加入50ml濃鹽酸加熱回流2.5小時。將該溶液冷卻至室溫后，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到1.34g標題化合物。
FAB MASS；369(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；0.83(3H,t),1.26(4H,m),1.37(4H,m),1.67(2H,m),3.82(3H,s),3.96(2H,m),6.70(2H,dd,J=8.5,1.8Hz),6.73(1H,s),6.78(1H,d,J=2.1Hz),7.01(1H,d,J=8.2Hz),7.50～7.53(2H,m),7.59(1H,d,J=8.5Hz)實施例592-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-乙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.48ml的碘乙烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入100ml乙酸乙酯，用50ml水洗滌3次，50ml飽和食鹽水洗滌2次。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，40℃下減壓濃縮至40ml。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.74g標題化合物。
FAB MASS；325(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.44(3H,t),4.10(2H,q),4.28(4H,m),6.68(3H,m),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.49(1H,d,J=1.8Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz實施例602-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-丙氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.59ml的碘丙烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入100ml水，用乙酸乙酯50ml萃取2次。該乙酸乙酯溶液用100ml水洗滌2次，飽和食鹽水50ml洗滌2次。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，40℃下減壓濃縮。得到的結(jié)晶加入15ml乙酸乙酯，60℃下溶解后，在5℃下放置2小時后，過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.68g標題化合物。
FAB MASS；338(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；0.97(3H,t),1.77(2H,m),3.93(2H,q),4.22(4H,m),6.63(3H,m),6.81(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.42(1H,d,J=2.1Hz),7.57(1H,d,J=8.5Hz)實施例612-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-丁氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.70ml的1-碘丁烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，用水50ml洗滌2次，飽和食鹽水50ml洗滌2次。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，40℃下減壓濃縮至40ml。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.74g標題化合物。
FAB MASS；352(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；0.97(3H,t),1.48(2H,m),1.77(2H,m),4.03(2H,q),4.28(4H,m),6.68-6.71(3H,m),6.87(1H,d,J=8.2Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.48(1H,d,J=1.8Hz),7.63(1H,d,J=8.2Hz)
實施例622-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-戊氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.79ml的1-碘戊烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，用水100ml洗滌3次，飽和食鹽水50ml洗滌2次。乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，40℃下減壓濃縮至20ml。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.95g標題化合物。
FAB MASS；366(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；0.92(3H,t),1.40(4H,m),1.80(2H,m),4.03(2H,q),4.28(4H,m),6.68-6.71(3H,m),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.49(1H,d,J=2.1Hz),7.63(1H,d,J=8.2Hz)實施例636-乙氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.48ml的碘乙烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水100ml洗滌2次，飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮至40ml。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.65g標題化合物。
FAB MASS；311(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.45(3H,t),4.10(2H,q),6.00(2H,s),6.68-6.70(3H,m),6.82(1H,d,J=7.9Hz),7.24(1H,d,J=8.2Hz),7.49(1H,d,J=1.5Hz),7.63(1H,d,J=8.2Hz)實施例646-丙氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.59ml的1-碘丙烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，用水100ml洗滌2次，飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮至40ml。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.61g標題化合物。
FAB MASS；325(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.04(3H,t),1.82(2H,m),3.99(2H,q),6.00(2H,s),6.70(3H,m),6.83(1H,d,J=7.9Hz),7.24(1H,d,J=7.6Hz),7.51(1H,s),7.64(1H,d,J=9.1Hz)實施例656-丁氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.70ml的1-碘丁烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水100ml洗滌2次，飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮至10ml。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.84g標題化合物。
FAB MASS；339(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；0.97(3H,t),1.48(2H,m),1.78(2H,m),4.03(2H,q),5.99(2H,s),6.68-6.70(3H,m),6.82(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,dd,J=7.9,1.5Hz),7.51(1H,d,J=1.5Hz),7.63(1H,d,J=8.8Hz)實施例666-戊氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.79ml的1-碘戊烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水100ml洗滌2次，飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮至15ml。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.97g標題化合物。
FAB MASS；353(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；0.93(3H,t),1.43(4H,m),1.82(2H,m),4.03(2H,q),6.00(2H,s),6.69-6.71(3H,m),6.83(1H,d,J=8.2Hz),7.25(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),7.51(1H,d,J=1.8Hz),7.63(1H,d,J=8.8Hz)實施例672-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-己氧基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的2-[(1,4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.89ml的1-碘己烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，用水100ml洗滌3次，飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，40℃下減壓濃縮至20ml后，加入100ml己烷。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.83g標題化合物。
FAB MASS；381(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；0.89(3H,t),1.33(4H,m),1.44(2H,m),1.78(2H,m),4.01(2H,q),4.27(4H,m),6.68-6.70(3H,m),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.48(1H,d,J=1.8Hz),7.63(1H,d,J=8.8Hz)實施例686-己氧基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮的制備將1g的6-羥基-2-亞胡椒基-3(2H)-苯并呋喃酮、1.95g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.89ml的1-碘己烷，在100℃下加熱2小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入200ml乙酸乙酯，乙酸乙酯溶液用水100ml洗滌2次，飽和食鹽水50ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，減壓濃縮至40ml后，加入100ml己烷。過濾析出的結(jié)晶，在五氧化磷上在60℃下減壓干燥4小時，得到0.82g標題化合物。
FAB MASS；367(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；0.89(3H,t),1.33(4H,m),1.44(2H,m),1.80(2H,m),4.04(2H,q),6.01(2H,s),6.69-6.71(3H,m),6.84(1H,d,J=7.9Hz),7.26(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.52(1H,d,J=1.5Hz),7.63(1H,d,J=7.6實施例692-({2-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)次甲基]-3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-6-基}氧基)丙酸甲酯的制備將1g的2-[(1，4-苯并二噁烷)-6-亞甲基]-6-羥基-3(2H)-苯并呋喃、1.16g的碳酸鉀溶解在10ml二甲基甲酰胺中，加入0.67g的2-溴丙酸甲酯，110℃下加熱16小時。將該溶液冷卻至室溫后，加入150ml乙酸乙酯，用水150ml洗滌2次，飽和食鹽水100ml洗滌，將該乙酸乙酯溶液用硫酸鎂脫水，40℃減壓濃縮得到油狀物質(zhì)。將該油狀物通過硅膠柱色譜法(100g硅膠、洗脫溶劑己烷∶乙酸乙酯=1∶1)分離，得到標題化合物的油狀物。將該油狀物溶解在20ml乙酸乙酯中，過濾析出的結(jié)晶得到0.421g標題化合物。
FAB MASS；383(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；1.65(3H,d),3.78(3H,s),4.28(4H,m),4.84(1H,m),6.64(1H,d,J=1.8Hz),6.70(1H,s),6.72(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.30(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.48(1H,d,J=1.8Hz),7.66(1H,d,J=8.5Hz)實施例702-({2-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)次甲基]-3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-6-基}氧基)丙酸的制備將100mg的2-({2-[1-(2,3-二氫-1,4-苯并二噁英-6-基)次甲基]-3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-6-基}氧基)丙酸甲酯溶解在10ml的甲醇與15ml的1,4-二噁烷的混合溶液中，加入10ml的4N-氫氧化鈉，室溫下攪拌1小時。用2N的鹽酸將本反應液調(diào)成PH4后，用150ml乙酸乙酯萃取目的化合物。將乙酸乙酯溶液用水100ml洗滌2次、飽和食鹽水10ml洗滌2次后，硫酸鎂脫水，在40℃下減壓濃縮至20ml，過濾析出的結(jié)晶，在60℃下減壓干燥，得到47.7mg的標題化合物。
FAB MASS；369(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；1.55(3H,d),4.28(4H,m),5.13(1H,m),6.75(1H,s),6.80(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.95(1H,d,J=8.5Hz),7.04(1H,d,J=1.8Hz),7.44(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),7.51(1H,d,J=2.1Hz),7.65(1H,d,J=8.8Hz)實施例712-甲氧基-4-[(3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-2-亞基)甲基]苯甲酸甲酯的制備將1g的2H-苯并呋喃-3-酮、2.17g的茴香醛乙酸酯溶解在25ml的二氯甲烷中，加入24.3g的氧化鋁(默克公司制，cat.no.1076)，攪拌1.5小時后，將氧化鋁用二氯甲烷100ml洗滌3次，將該二氯甲烷溶液與反應液一起，在40℃下減壓濃縮。濃縮物溶解在40ml甲醇中，室溫下放置2小時后，過濾析出的晶體。將得到的結(jié)晶在60℃下減壓干燥2小時，得到1.44g的標題化合物。
FAB MASS；311(M+1)1H-NMR(ppm,in CDCl3)；2.28(3H,s),3.87(3H,s),6.94(1H,s),7.22(1H,d,J=8.2Hz),7.32(1H,t,J=7.6Hz),7.54(1H,m),7.64(1H,dd,J=8.2,1.5Hz),7.21(1H,d,J=1.8Hz),7.78～7.81(3H,m)實施例722-甲氧基-4-[(3-氧代-2,3-二氫苯并[b]呋喃-2-亞基)甲基]苯甲酸酯的制備將0.6g的2-甲氧基-4-[(3-氧-2,3-二氫苯并[b]呋喃-2-亞基)甲基]苯甲酸甲酯溶解在5ml的甲醇與10ml的1,4-二噁烷的混合溶液中，加入2ml的4N-氫氧化鈉攪拌5小時。用2N的鹽酸將本反應液調(diào)成PH2后，過濾析出的結(jié)晶，在60℃下減壓干燥4小時，得到0.45g的標題化合物。
FAB MASS；297(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；3.87(3H,s),6.87(1H,s),6.92(1H,d,J=8.2Hz),7.29(1H,t,J=7.3Hz),7.51(2H,m),7.58(1H,d,J=1.8Hz),7.74-7.77(2H,m)實施例732-[1-(1H-5-吲哚基)次甲基]-2,3-二氫苯并[b]呋喃-3-酮的制備將1g的2H-苯并呋喃-3-酮、1.29g的4-甲酰基吲哚溶解在25ml的二氯甲烷中，加入24.0g的氧化鋁(默克公司制，cat.no.1076)，攪拌2小時后，將氧化鋁用二氯甲烷150ml洗滌2次，將該二氯甲烷溶液與反應液一起，在40℃下減壓濃縮。濃縮物溶解在20ml甲醇中，室溫下放置2小時后，過濾析出的晶體。將得到的結(jié)晶在60℃下減壓干燥2小時，得到1.22g的標題化合物。
FAB MASS；262(M+1)1H-NMR(ppm,in DMSO-d6)；6.56(1H,d,J=3.0Hz),7.08(1H,s),7.30(1H,t,J=7.3Hz),7.44(1H,d,J=3.0Hz),7.52(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,m),7.76～7.83(3H,m),8.25(1H試驗例1阻礙17β-HSD活性的體外試驗用實施例1-73得到的化合物(以下稱為被檢物質(zhì))進行阻礙17β-HSD活性的試驗。即，將被檢物質(zhì)分別溶解在乙醇中，置于試管中使最終濃度為260nM，用氮氣干燥固化。加入100mM氯化鉀、1mM乙二胺四乙酸、0.5mM還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(均由和光純藥公司生產(chǎn))、含有1μM[4-14C]雌酮(NEN Research Products)的10mM磷酸緩沖液(pH7.5)590μl、以及按照E.A.Thompson等的方法(J.Biol.Chem.、249卷、5364～5372頁、1974年)從人的胎盤中得到的微粒體級分10μl，在37℃下振蕩反應30分鐘。反應結(jié)束后，立即加入2ml二氯甲烷充分攪拌，用3000rpm進行離心處理5分鐘，將得到的下層溶液(二氯甲烷層)移置另外的試管中，用氮氣干燥固化。在其中添加含有20μg的雌酮以及20μg的雌二醇的乙醇100μl，然后將其中的20μl在TLC板上(硅膠60F254、默克公司)點樣。將該TLC板用苯∶丙酮(4∶1)展開后，紫外線下分離相當于雌酮、雌二醇的點，加入液體閃爍劑(Filter count(注冊商標)、Hewlett Packard公司生產(chǎn))，通過閃爍計數(shù)器求出殘存的[4-14C]雌酮的量以及、通過17β-HSD的酶活性生成的[4-14C]雌二醇的量。另外，將不加入被檢物質(zhì)而進行同樣操作的樣品作為對照組。將對照組的17β-HSD酶活性的阻礙率作為0％，求出被檢物質(zhì)的17β-HSD的酶阻礙率的百分率。結(jié)果如圖1-8所示。
試驗例2體內(nèi)血清雌二醇量的測定試驗使用由性腺刺激激素處置過的雌性幼大鼠，進行血清雌二醇的測定。即，用14天齡的SD系雌性大鼠與哺乳鼠一同飼養(yǎng)，20天時斷乳，第21天按每1kg體重皮下注射600單位溶解在生理食鹽水中的妊娠馬血清性腺刺激激素。24小時后按每1kg體重經(jīng)口給予100mg在溶解了0.5％的羧甲基纖維素的生理食鹽水中混懸的被檢物質(zhì)。在給予被檢物質(zhì)4以及24小時后用乙醚麻醉，通過主靜脈進行全采血，3000rpm進行30分鐘離心處理分離血清。測定給予被檢物質(zhì)的大鼠的血清中含有的雌二醇的量，使用E2試劑盒“第一”Ⅱ(第一Radioisotope研究所)。將給予被檢物質(zhì)的大鼠血清或標準曲線用的已知濃度的雌二醇(和光純藥公司制)各100μl分別添加至試管中，加入3ml的二乙醚，充分攪拌后暫時靜置。乙醚層與水層明顯分離后，將試管底部用于冰-甲醇浸泡僅使水層凍結(jié)，將乙醚層轉(zhuǎn)移至其他試管，37℃下用氮氣干燥固化。在其中加入試劑盒中含有的100μl125I-雌二醇與抗雌二醇抗體，室溫下反應90分鐘。反應結(jié)束后加入1ml二次抗體，再在室溫下反應15分鐘后，用3000rpm離心分離15分鐘，用真空泵完全除去上清液，用γ計數(shù)器測定殘渣中存在的125I-雌二醇。通過由已知濃度的雌二醇得到125I-雌二醇的量描繪標準曲線，從而定量給予了被檢物質(zhì)的大鼠血清中含有的雌二醇的量。結(jié)果如圖1-8所示。
通過以上結(jié)果，可以確認本發(fā)明衍生物(被檢物質(zhì))具有優(yōu)良的17β-HSD阻礙活性。通過本發(fā)明可以提供一種新型苯并呋喃酮衍生物以及其制備方法。本發(fā)明衍生物具有17β-HSD阻礙活性，利用該活性可作為有效的預防及/或治療雄性及雌性激素依賴性疾病，具體如前列腺癌、前列腺肥大、男性化病、乳癌、乳腺炎、子宮癌、子宮內(nèi)膜炎、卵巢癌等的藥物。
權(quán)利要求
1.由下列通式(Ⅰ)表示的新型苯并呋喃酮衍生物，
其中，R1～R5分別表示氫原子，羥基，碳原子數(shù)1～7的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、芳烷氧基，鹵原子，或氨基，或者R1與R2、R2與R3、R3與R4、及R4與R5分別結(jié)合形成亞烷基二氧基，R6表示羥基，碳原子數(shù)為1～7的直鏈或支鏈烷氧基或芳烷氧基，或碳原子數(shù)1～7的羧酸酯。
2.權(quán)利要求1記載的新型苯并呋喃酮衍生物的制備方法，其特征是將下面通式(Ⅱ)表示的苯并呋喃酮化合物與下面通式(Ⅲ)表示的苯甲醛化合物溶解在有機溶劑中，在酸性或堿性條件下加熱回流或在室溫下反應后，從反應液中純化得到目的產(chǎn)物，
其中，R6表示羥基、碳原子數(shù)1～7的直鏈或支鏈的烷氧基或芳烷氧基、或碳原子數(shù)1～7的羧酸酯，
其中，R1～R5分別表示氫原子，羥基，碳原子數(shù)1～7的直鏈或支鏈烷基、烷氧基、芳烷氧基，鹵原子，或氨基。
3.含有權(quán)利要求1記載的新型苯并呋喃酮衍生物作為有效成分的藥物。
4.含有權(quán)利要求1記載的新型苯并呋喃酮衍生物作為有效成分的治療激素依賴性疾病的治療劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了作為治療或預防激素依賴性疾病有效的新型苯并呋喃酮衍生物及其制備方法。本發(fā)明為特定的通式(Ⅰ)表示的新型苯并呋喃酮衍生物。其制備通過特定的苯并呋喃酮化合物與特定的苯甲醛化合物反應進行。
文檔編號A61K31/34GK1217719SQ9880013
公開日1999年5月26日 申請日期1998年1月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月14日
發(fā)明者吉浜誠, 中越雅道, 中村純二, 中山正次 申請人:雪印乳業(yè)株式會社